专利名称：一种取代苯基-(二氮杂螺环-n)-甲酮类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，涉及一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物。本发明还涉及该衍生物的药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术：
心血管疾病是威胁人类健康的严重疾病，其中动脉粥样硬化性疾病在世界范围内的发病率逐年升高。动脉粥样硬化确切的病因和发病机制迄今尚未完全阐明，但是，血脂异常与动脉粥样硬化易感性及发生发展之间的因果关系已得到公认，血浆脂蛋白水平紊乱是导致动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的主要危险因素。因此积极有效地调节血脂已成为当前预防心脑血管疾病、降低死亡率的最重要的手段。在这种情况下，调血脂药物已经成为现代药物研究的重点。多项流行病学研究和大规模前瞻性临床研究证实血浆高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平与动脉粥样硬化疾病发生率呈负相关关系，HDL-C水平不足是导致心血管病的独立风险因素(A Franceschini G. Epidemiologicevidence for high—density lipoprotein cholesterol as a risk factor for coronaryartery disease[J]. Am J Cardiol,2001,88(12A) :9N_13N ;Singh IM, Shishehbor MH,AnselI BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target a systematicreview[J], JAMA,2007,298(7) :786-798.)。由于目前临床使用的调脂药对HDL-C的作用较弱，因而希望开发出能够显著调节HDL-C的药物。载脂蛋白A-I (apolipoprotein A~I,Apo A-I)是HDL的主要结构蛋白和重要功能单位，它在血浆中的浓度决定了 HDL-C的水平。Apo A-I在HDL的成熟代谢和RCT过程中起着重要作用，它不仅是HDL的主要载体和胆固醇重要接受体，同时也是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acy I transferase, LCAT)的激活剂，可使血衆 HDL 从外周组织接受游离胆固醇转变成胆固醇酯。Apo A-I还是HDL受体的配体，其磷脂复合体与外周组织的巨噬细胞表面HDL受体结合后，可触发游离胆固醇从细胞内池转移到细胞表面的复杂过程，而且结合细胞释放的胆固醇。 研究发现Apo A-I基因缺陷的人体内血浆HDL水平低下，并会导致早发性动脉粥样硬化(Schaefer EJ, Heaton WH, Wetzel MG, et al. Plasma apolipoprotein A-Iabsenceassociated with a marked reduction of high density lipoproteins and prematurecoronary artery disease[J]. Arteriosclerosis,1982,2(I) :16-26 ;Ng DS, Leiter LA,Vezina C, et al. Apolipoprotein A-I Q[-2]X causing isolated apolipoprotein A-Ideficiency in a family with analphalipoproteinemia [J]. J Clin Invest,1994,93(1) :223-229.)。与关于HDL流行病学研究的结果一致，很多关于Apo A-I的研究资料也证实了血浆Apo A-I的水平和动脉粥样硬化发生的负相关性。过表达人Apo A-I基因的高胆固醇小鼠体内的Apo A-I和HDL-C水平升高50% -70%，而动脉粥样硬化病变区域面积下降了 70%，同时，斑块中的脂质和巨噬细胞含量显著下降，延缓了动脉粥样硬化的进程(Huuskonen J, Vishnu M, Chau P, et al. Liver X receptor inhibits the synthesisand secretion of apolipoprotein Al by human liver-derived cells[J]. Biochem,2006,45 (50) :15068-15074 ；Hargrove GM, Junco A, Wong NC. Hormonal regulation ofapolipoprotein Al [J]. J Mol Endocrinol, 1999, 22 (2) :103-111.)。过表达 Apo A-I 基因还可以特异性提高巨噬细胞胆固醇外排程度，从而有可能减少动脉粥样硬化(Wan YJ,AnD, et al. Hepatocyte-specific mutation establishes retinoid X receptor alpha asa heterodimeric integrator of multiple physiological processes in the liver[J].Mol Cell Biol,2000,20(12) :4436-4444.)。种种研究表明，寻找调控Apo A-I表达的化合物，是开发调脂药物的一条有潜力的途径。
发明内容
本发明人经过广泛深入的研究，发现了一种取代苯基_( 二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物，并且惊奇地发现，其能够上调Apo A-I和HDL-C的水平，具有作为调血脂或防治动脉粥样硬化药物的潜力。由此提供了下述发明本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其可药用盐
权利要求
1.式I所示的化合物，或其可药用盐
2.根据权利要求I所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有下面的式Ia所示的结构
3.根据权利要求I或2所述的化合物或其可药用盐，其选自如下的化合物或其可药用盐 (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(8-甲基_3，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基_3)_甲酮； (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2，7- 二氮杂螺[4. 4]壬烷基_2)-甲酮； (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(8-乙酰基-2，8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷基_2)-甲酮；以及 (3-三氟甲基-苯基)-(3-甲基-2，8-二氮杂螺[4. 5]癸烷基-8)-甲酮。
4.一种药物组合物，其包含权利要求I至3中任一项所述的化合物或其可药用盐；可选地，还包含药学上可接受的辅料。
5.权利要求I至3中任一项所述的化合物的制备方法，包括下述步骤
6.根据权利要求5所述的制备方法，其包括下述步骤
7.权利要求I至3中任一项所述的化合物或其可药用盐、或者权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/预防心血管疾病的药物中的用途；具体地，所述心血管疾病选自高脂血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中、以及冠心病中的一种或多种。
8.权利要求I至3中任一项所述的化合物或其可药用盐、或者权利要求4所述的药物组合物在制备在体内或体外调节Apo A-I、HDL-C、或HDL水平或者调血脂的药物或试剂中的用途。
9.化合物2-(I，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺或其可药用盐在制备治疗和/预防心血管疾病的药物中的用途；具体地，所述心血管疾病选自高脂血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中、以及冠心病中的一种或多种。
10.化合物2-(I，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺或其可药用盐在制备在体内或体外调节Apo A-I、HDL-C、或HDL水平或者调血脂的药物或试剂中的用途。
全文摘要
本发明属于医药化工领域，涉及一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物。具体地，本发明涉及式I所示的化合物，或其可药用盐其中，R1为被一个或多个卤素取代的C1-C6的直链或支链烷基；R2选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、卤素、胺基、硝基、羟基、以及C1-C6的直链或支链烷氧基；R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、以及C1-C6的直链或支链烷基酰基；m为1或2；n为1或2。本发明还涉及所述衍生物的药物组合物、制备方法、以及用途。本发明的化合物或其可药用盐能够调节调Apo A-I和HDL-C的水平，具有作为调血脂或防治动脉粥样硬化药物的潜力。式I
文档编号C07D487/10GK102796100SQ20111013930
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者洪斌, 杜郁, 杨媛, 王丽, 司书毅, 姜威, 王丽非 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所