专利名称：作为cb1拮抗剂的取代哌嗪的制作方法
作为CB1拮抗剂的取代脈嗪本申请是国际申请日为2005年12月1日、国际申请号为PCT/US2005/043^1、进入国家阶段的申请号为200580047747. 1、发明名称为“作为CBl拮抗剂的取代哌嗪”的PCT申请的分案申请。
背景技术：
CB1受体为脑中最丰富的神经调节受体之一，而且在海马体、皮质、小脑及基底核中以高含量表达(例如，Wilson等人，Science，2002，第296卷，678-682)。选择性CB1受体拮抗剂，例如吡唑衍生物，如利莫那班(例如U. S. 6，432，984)可用于治疗各种病症，如肥胖症与代谢综合症(例如，Bensaid等人，Molecular Wiarmacology，2003，第63卷，第4 期，第 908-914 页；Trillou 等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002，第 284 卷，R345-R353 ；Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002,第284 卷，R343-R344)、神经发炎疾病(例如，Adam 等人，Expert Opin. Ther. Patents, 2002,第12卷，第10期，1475-1489 ；U. S. 6，642，258)、认知疾病与精神病(例如，Adam等人，Expert Opin. Ther. Pat.，2002，第12卷，第1475-1489页)、成瘾(例如，戒烟；美国专利公开 2003/0087933)、肠胃疾病(例如，Lange 等人，J. Med. Chem. 2004，第 47 卷，627-643)及心血管病症(例如，Porter 等人，Pharmacology and Therapeutics，2001，第 90 卷，45-60 ；Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York,2004年 9 月 14 天，第 19-24 页)。然而，对于具较少副作用及改良效率的改良大麻素剂，特别是选择性CB1受体拮抗剂，仍存在需求。因此本发明的目的为提供可用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症的取代哌嗪。WO 95/25443、U. S. 5，464，788 及 U. S. 5，756，504 描述可用于治疗不足月分娩、停
止分娩及痛经的N-芳基哌嗪化合物。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。WO 01/02372和美国公开申请2003/0186960描述用于治疗或预防伴随神经疾病的神经损坏的环化氨基酸衍生物。然而，其中例示的3-芳基哌嗪2-酮在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。WO 96/01656描述可用于药理筛选步骤的经放射线标记的取代哌嗪，包括经标记的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。U. S. 5，780，480描述可作为用于抑制纤维蛋白原结合血小板，及用于抑制血小板凝集的纤维蛋白原受体拮抗剂的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。WO 03/008559描述可用于治疗病症或疾病的胆碱同系物。然而，唯一例示的取代哌嗪衍生物为N-(2-羟基乙基)-N' -(2-吡啶基甲基)哌嗪。JP 3-200758、JP 4-26683及JP 4-364175描述通过使双(2-羟基乙基)芳基胺与胺如苯胺反应制备的N，N' -二芳基哌嗪(即1，4-二芳基哌嗪)。然而，其并未例示1，2-二取代哌嗪。WO 97/22597描述各种作为用于治疗速激肽所介导的疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗剂的1，2，4_三取代哌嗪衍生物。然而，其中例示的1，2，4_三取代哌嗪衍生物在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。EP 0268222、WO 88/01131、U. S. 4，917，896 及 U. S. 5，073，544 描述用于增强活性剂通过皮肤渗透的含氮杂环己烷的组合物，其包括N-酰基与N，N' - 二酰基哌嗪。然而，其中例示的N-酰基或N，N' - 二酰基哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。U. S. 6，528，529描述包括N，N' - 二取代哌嗪的化合物，其对毒蕈碱性乙酰胆碱受体是选择性的，而且可用于治疗诸如阿尔茨海默病的疾病。然而，其中例示的N，N' -二取代哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。NL 6603256描述各种生物活性哌嗪衍生物。然而，其中例示的哌嗪衍生物在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。Wikstrom 等人，J. Med. Chem. 2002，45，3280-3285 描述 1，2，3，4，10，14b-六氢-6-甲氧基-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪[l，2-a]氮杂革。然而，其中所述的哌嗪中间体
在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。发明概述在其许多具体实施方案中，本发明提供一种新颖种类的取代哌嗪化合物作为治疗各种病症的选择性CB1受体拮抗剂，所述病症包括但不限于代谢综合症(例如，肥胖症、腰围(waist circumference)、脂质(lipid profile)与胰岛素敏感性)、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病症。本发明的选择性CB1受体拮抗剂为具有式(I)结构的哌嗪衍生物
权利要求
1. ー种式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar1和Ar2独立地为(C6-Cltl)芳基或(C2-Cltl)杂芳基， 其中所述(C6-Cltl)芳基和(C2-Cltl)杂芳基被一个或多个基团Y1取代； η和m独立地为0或1 ；A 选自-C (0) _、-S (0) 2_、-C ( = N-OR2)-和-(C (R2)山-，其中 q 为 1、2 或 3 ； B 选自-N(R2) -、-C (0)-和-(C (R3) 2)厂，其中 r 为 1 或 2， 其条件为在B为-C (0)-时，则A为-C (0)-或-(C (R2) 2) q-；X 选自 H、(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、苯稠合(C3-C10)环烷基、苯稠合(C2-C10)杂环烷基、苯稠合(C2-C10)杂环烯基、(C2-C10)杂环烷基、-C(R2)= C(R2)-(C6-C10)芳基、_C(R2) = C(R2)-(C2-C10)杂芳基、-OR2、-0-(C「C6)亚烷基-0_(C「C6) 烷基、-S-(C6-C10)芳基、-N(R4)2,-(C(R2)2)s-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-Cltl)芳基、-C(O)-(C2-Cltl)杂芳基、-N = 0、-C (S-(C1-C6)烷基)= N-S(O)2-(C6-C10)芳基、-C(N(R2)2) = N-S(O)2-(C6-C10)芳基和-(C(R2)2)s-(C6-C10)芳基，其中s为0、1或2，其中X的所述-(C(R2)2)s-(C2-Cltl)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分、所述-C (R2)=C(R2)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述_C(R2) =C(R2)-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分、所述-S-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述-S (O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl) 芳基部分、所述-S(O)2-(C2-Cltl)杂芳基的(C2-Cltl)杂芳基部分、所述-C(O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-C(O)-(C2-Cltl)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分、所述-(C(R3)2) S-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-c(s-(crc6)烷基)=N-S(O)2-(C6-C10)芳基的 (C6-C10)芳基部分、所述-C(N(R2)2) =N-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述苯稠合(C3-Cltl)环烷基的苯部分、所述苯稠合(C2-Cltl)杂环烷基的苯部分及所述苯稠合(C2-Cltl) 杂环烯基的苯部分未被取代或被一个或多个基团Y1取代，及X的所述-S(O)2-(C3-Cltl)环烷基的(C3-Cltl)环烷基部分、所述(C2-Cltl)杂环烷基、所述苯稠合(C3-Cltl)环烷基的(C3-Cltl)环烷基部分、所述苯稠合(C2-Cltl)杂环烷基的(C2-Cltl)杂环烷基部分及所述苯稠合(C2-Cltl)杂环烯基的(C2-Cltl)杂环烯基部分未被取代或被ー个或多个基团Y2取代；各R1独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)亚烷基-N(R5)2、-(C1-C6)亚烷基-OR2、(C1-C6)亚烷基-N3、-(C1-C6)亚烷基-C N 和-(C1-C6)亚烷基-O-S (O)2-(C1-C6)烷基；或两个连接至相同环碳原子R1基团形成羰基； P 为 0、1、2、3 或 4 ；各R2独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-Cltl)芳基， 其中R2的所述(C6-Cltl)芳基未被取代或被一个或多个基团Y1取代； 各R3独立地选自H、(C1-C6)烷基、未取代(C6-Cltl)芳基、被ー个或多个Y1基团取代的 (C6-C10)芳基、-OR2,-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-0H;各 R4 独立地选自 H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-C (0)-0-(C1-C6)烷基、-C (O)-(C1-C6) 烷基、-C (O)-(C6-C1Q)芳基和-S(O)2-(C1-C6)芳基，其中R4的所述(C6-Cltl)芳基、所述-C(O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分及所述-S (O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー个或多个Y1基团取代；各 R5 独立地选自 H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-O^3-C10) 环烷基、-S (O)2-芳基、-C (O)-N (R2)2、-C (O)-(CfC6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH ；其中R5的所述(C6-Cltl)芳基及所述-S (O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー个或多个Z基团取代；各Y1独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C2-C10)杂环烯基、卤素、(C1-C6)卤烷基、苄基、(C6-Cltl)芳基、(C2-Cltl)杂芳基、-O-(C6-Cltl)芳基、-S-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-Cltl)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-CN、-C (0) - (C1-C6)烷基、-C (0) - (C6-C10)芳基、-C (0) - (C1-C6)卤烷基、-C (0) 0- (C1-C6)烷基、-N(R2) C (0) - (C1-C6)烷基、-N(R2) C (0) -N(R2)2, -OH、-0- (C1-C6) 烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-C(0)0H、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH^(C1-C6)亚烷基-C(0)-0-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10) 芳基和-N(R5)2;其中Y1的所述(C6-Cltl)芳基、所述(C2-Cltl)杂芳基、所述-O-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl) 芳基部分、所述-S-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述-S(O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述苄基、所述-C(O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分及所述-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー个或多个Z基团取代； 两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；各Y2独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-N(R2)2, -C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(R4)2, -C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基和-C (O)-(C1-C6)卤烷基；其中Y2的所述(C6-Cltl)芳基及所述-C (O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー个或多个Z基团取代；或两个基团Y2形成-O-CH2CH2-O-基团；或两个所述连接至(C3-Cltl)环烷基、苯稠合(C3-Cltl)环烷基、苯稠合(C2-Cltl)杂环烷基、苯稠合(C2-Cltl)环烯基或(C2-Cltl)杂环烷基环的相同环碳原子的Y2取代基，与两者均连接的环碳原子一起形成羰基；及各Z独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤烷基、-Ol-O-(C1-C6)烷基和-CN。
3.权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar1和Ar2独立地为被ー个或多个基团Y1取代的芳基。
4.权利要求3的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar2为独立地被2个Y1基团取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar2为独立地在2-及4-位被2个Y1基团取代的苯基。
6.权利要求3的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar1为在4-位被1个Y1基团取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar2为独立地在2-及4-位被2个Y1基团取代的苯基。
8.权利要求3的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar2为吡啶基。
9.权利要求3的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar2为独立地被2个Y1基团取代的吡啶基。
10.权利要求3的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 Ar2 为
11.根据权利要求3的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为1 ；及A 为-C (0)-o
12.根据权利要求11的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为O。
13.根据权利要求11的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为1 ；及B 为-NH-。
14.根据权利要求11的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为1 ；及B为-(C(R2)2)厂，其中r为1或2。
15.根据权利要求11的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为1 ；及B 为-N(R2)-。
16.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为1 ；及A 为-S (0)2-o
17.根据权利要求16的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为O。
18.根据权利要求16的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为1 ；及B 为-N(R2)-。
19.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为1 ；A 为-C ( = N-OR2)-;及 η为O。
20.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为1 ；A为_(C(R2)山-，其中q为I、2或3;及 η为O。
21.根据权利要求20的化合物，其中X为芳基或杂芳基，及X的所述芳基或杂芳基未被取代或被ー个或多个Y1基团取代。
22.根据权利要求21的化合物，其中q为1或2。
23.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为0 ；8为_((0 3)2)ハ其中1~为1、2或3。
24.权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m和η均为1 ；及B为-(C(R3)2)ハ其中r为1、2或3。
25.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m禾ロ η均为0。
26.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 X为-(C(R2)2)s-芳基，其中s为0、1或2。
27.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中X为杂芳基。
28.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 X为环烷基。
29.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 X为杂环烷基。
30.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中A为)iTU基。
31.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 X 为-N(R4)2。
32.根据权利要求M的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 A 为-C (0)-o
33.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 A 为-C(O)-;及B 为-NH-。
34.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其具有下式(IA)
35.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其具有下式(IB)
36.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其具有下式(IC)
37.根据权利要求36的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为1 ；及A 为-C (0)-o
38.根据权利要求37的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中η为O。
39.根据权利要求37的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为1 ；及B 为-NOT)-。
40.根据权利要求36的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 m为1 ；A 为-S (0)2-o
41.根据权利要求40的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中η为O。
42.根据权利要求40的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其中 η为1 ；及B 为-N(R2)-。
43.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酷，其选自以下
44.权利要求1的化合物，其选自以下
45. 一种下式的化合物
46. 一种下式的化合物
47.权利要求1的化合物，其选自以下
48. 一种下式的化合物
49. 一种下式的化合物
50. 一种下式的化合物
51.权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，其为纯的形式。
52.一种组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯；及可药用载体。
53.一种在需要其的病患中治疗、降低或改善选自以下的病症或疾病的方法，所述病症或其可药用盐、溶剂合物或酯。或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、脂质、胰岛素敏感性、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病症，该方法包括对所述病患给予有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
54.权利要求53的方法，其中所述病症或疾病为肥胖症。
55.一种在需要其的病患中治疗、降低或改善选自以下的病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、脂质、胰岛素敏感性、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病症，该方法包括对所述病患给予有效量的权利要求52的化合物。
56.权利要求55的方法，其中所述病症或疾病为肥胖症。
57.一种组合物，其包含至少一种权利要求1的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯；及至少一种胆固醇降低化合物。
58.权利要求57的组合物，其中所述至少一种胆固醇降低化合物为至少一种留醇吸收抑制剂或至少一种5 α -留醇吸收抑制剂。
59.权利要求57的组合物，其中所述至少一种胆固醇降低化合物为至少一种取代的β-丙内酰胺化合物或取代的β-内酰胺化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯。
60.权利要求59的组合物，其中所述至少一种胆固醇降低化合物为依泽替米贝。
全文摘要
作为CB1拮抗剂的取代哌嗪，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，可用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症，如代谢综合症和肥胖症、神经发炎疾病、认知疾病和精神病、成瘾(例如戒烟)、肠胃疾病及心血管病症。
文档编号C07D407/06GK102558075SQ20111037501
公开日2012年7月11日 申请日期2005年12月1日 优先权日2004年12月3日
发明者A·W·斯坦福特, E·J·吉伯特, J·D·斯考特, J·文斯坦, M·W·米乐, W·J·葛林李 申请人:先灵公司