专利名称：二聚化iap抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为细胞凋亡蛋白(IAP)抑制剂的抑制剂起作用的二聚化化合物及其药物组合物、其使用方法及其制备方法。背景程序性细胞死亡在调节细胞数量和消除来自正常组织的应激或受损细胞中起关键作用。实际上，大部分细胞类型中固有的细胞凋亡信号传导机制的网状结构提供了对人癌发生和发展的主要屏障。由于最常用的放疗和化疗依赖于激活细胞凋亡途径以杀伤癌细胞，所以能够避免程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常对治疗具有抗性。 当死亡受体-配体相互作用介导时，细胞凋亡信号传导网状结构被分类为外在的；或当细胞应激和线粒体透化介导时被分类为内在的。两种途径最终集中于个体半胱天蛋白酶，即半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。一旦被激活，则胱天蛋白酶裂解大量与细胞死亡相关的底物，结果是破坏细胞。肿瘤细胞设计有许多防止细胞凋亡的策略。一种目前报道的分子机制涉及IAP (细胞凋亡蛋白抑制剂)家族成员的超表达。IAP通过直接与和中和胱天蛋白酶发生相互作用破坏细胞凋亡。原型IAP、XIAP和cIAP具有三个功能性结构域，称作BIR 1、2&3结构域。BIR3结构域直接与胱天蛋白酶9发生相互作用并且抑制起结合和裂解其天然底物半胱氨酸天门冬酶前体3的能力。凋亡前线粒体蛋白Smac (也称作DIABLO)可以通过结合BIR3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)中和XIAP和/或cIAP，由此防止与胱天蛋白酶9的相互作用。还报道结合来源于Smac的肽类引起自动催化的聚遍在蛋白化和随后的蛋白体-介导的cIAPl降解。本发明涉及结合Smac结合袋的治疗分子，由此促进快速分裂的细胞中的细胞凋亡。这种治疗分子用于治疗增殖性疾病，包括癌症。概述本发明提供了式M-L-M’的化合物，已经发现它们有效地促进快速分裂的细胞中的细胞凋亡。有利地，本发明的化合物对异常细胞例如比正常细胞更为快速增殖的细胞、特别是在人肿瘤或癌细胞中更具有选择性毒性。因此，本发明的化合物用于治疗特征在于细胞增殖的疾病和病症。在如下各实施方案中，M和M’优选相同。在本发明的一个实施方案中，提供了式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分
权利要求
1.式M-L-M’的化合物，其中M和Μ’各自独立地是式⑴的单体部分
2.权利要求I的化合物，其中M和M’相同；或其药学可接受的盐。
3.权利要求I 或 2 的化合物，其中 L 是-C (O) -NR5-X1-NR5-C (O)-或-S (O) ^NR5-X1-NR5-S(O)2-，其中R5是氢或(C1-C4)烷基；或其药学可接受的盐。
4.权利要求I 或 2 的化合物，其中 L 是-NR5-C (O) -X2-C (O) -NR5-或-NR5-S (O) 2_X2_S (O) 2-NR5-，其中R5是氢或(C1-C4)烷基；或其药学可接受的盐。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中R1是氢，R2和R3都是甲基，且D是键、-C(0)-、-CH2->-CH (OH) -、-CH (NH2) -、-O-、-S-、-S (O) -、-S (O) 2-、-NH-、-N ((C「C4)烧基)_、_N ((C「C4)烷基-0H)-或-N(环丙基)-;或其药学可接受的盐。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，中W是(C1-Cltl)亚烷基、5_6元环亚烷基或((C1-C4)亚烷基)亚苯基；或其药学可接受的盐。
7.式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(II)的单体部分
8.权利要求7的化合物，其中A是吡啶基或嘧啶基；或其药学可接受的盐。
9.权利要求7或8的化合物，其中R1是氢，且R2和R3都是甲基；或其药学可接受的盐。
10.权利要求7、8 或 9 的化合物，其中 D 是-C(O)-、-CH2-, _0_、-NH-, -N((C1-C4)烷基)-或-N(环丙基)-;或其药学可接受的盐。
11.权利要求7、8、9或10的化合物，其中M和M，是相同的单体部分；或其药学可接受 的盐。
12.式M-L-M’的化合物，其中M和M’相同且各自是式(III)的单体部分
13.权利要求12的化合物，其中R1是氢；R2是甲基；且R3是甲基；或其药学可接受的盐。
14.权利要求12的化合物，其中R1是氢；且R2与R3—起形成氮杂环丁烷基；或其药学可接受的盐。
15.权利要求12、13或14的化合物，其中W是正-亚丁基或-CH2-(亚苯基)-;或其药学可接受的盐。
16.权利要求15的化合物，其中W是正-亚丁基；或其药学可接受的盐。
17.权利要求15的化合物，其中W是-CH2-(亚苯基)-;或其药学可接受的盐。
18.权利要求12、13、14、15、16 或 17 的化合物，其中 L 是-NR5-C (O) -X2-C (O) -NR5-，其中X2是正-亚丙基、正-亚丁基、正-亚戊基、正-亚己基、正-亚庚基、正-亚辛基、1，3-亚苯基、I，4-亚苯基或4，4’ -联苯；或其药学可接受的盐。
19.权利要求12、13、14、15、16 或 17 的化合物，其中 L 是-NR5-S (O) 2_X2_S (O) 2-NR5-，其中X2是1，3-亚苯基、4，4’ -联苯、2，7-亚萘基或2，6-亚萘基；或其药学可接受的盐。
20.化合物，其选自 庚二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； (S) -N-(⑶-I-(⑶-2- (5- (4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-6- (3- (N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-5-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)-6_氧代己基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)-1_氧代己-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺； N，N '-双-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_ 吡啶 _3_ 基]-吡咯烷-I-基} -5- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-对苯二甲酰胺； (S)-N-((S)-I-((S)-2-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷 _1_ 基)_6_(4' -(N-(⑶-6-(⑶-2- (5- (4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-5-(⑶-2-(甲氨基)丙酰氨基)-6_氧代己基)氨磺酰基)联苯-4-基磺酰氨基)-1-氧代己-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺； N，N '-双-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_ 吡啶 _3_ 基]-吡咯烷-I-基} -5- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-异邻苯二甲酰胺； 壬二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 癸二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； (S) -N-(⑶-I-(⑶-2- (5- (4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-6- (7- (N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-5-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)-6_氧代己基)氨磺酰基)萘-2-磺酰氨基)-1-氧代己-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺； (S) -N-(⑶-I-(⑶-2- (5- (4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-6- (6- (N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-I-基)-5-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)-6_氧代己基)氨磺酰基)萘-2-磺酰氨基)-1_氧代己-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺； 联苯_4，4' -二甲酸双-{[ (S) -6- {⑶-2- [5- (4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 联苯_4，4，-二甲酸双_[((S)-5-[((S)-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-6- {⑶-2- [5- (4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -6-氧代-己基)-酰胺];庚二酸双_({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； 癸二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基}-2-((S)-2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； 己二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； N，N '-双-{4-[ (S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_ 吡啶 _3_ 基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-异邻苯二甲酰胺；壬二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)；和 戊二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯 烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； 或其药学可接受的盐。
21.权利要求20的化合物，其选自 庚二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； N，N '-双-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_ 吡啶 _3_ 基]-吡咯烷-I-基} -5- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-对苯二甲酰胺； N，N '-双-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_ 吡啶 _3_ 基]-吡咯烷-I-基} -5- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-异邻苯二甲酰胺； 壬二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 癸二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 联苯_4，4' -二甲酸双-{[ (S) -6- {⑶-2- [5- (4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 联苯_4，4，-二甲酸双_[((S)-5-[((S)-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-6- {⑶-2- [5- (4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -6-氧代-己基)-酰胺]; 庚二酸双_({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； 癸二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)；和 壬二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基}-2-((S)-2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； 或其药学可接受的盐。
22.权利要求20的化合物，其选自 联苯_4，4' - 二甲酸双-{[ (S) -6- {⑶-2- [5- (4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}；癸二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 癸二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)； 壬二酸双-{[⑶-6-KS)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -5-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-6-氧代-己基]-酰胺}； 庚二酸双_({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2- ((S) -2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺)；和 壬二酸双-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-(⑶-2-甲氨基-丙酰氨基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺); 或其药学可接受的盐。
23.药物组合物，其包含上述权利要求任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
24.权利要求23的药物组合物，还包含至少另一种药物活性剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述的至少另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
26.权利要求24的药物组合物，其中所述的至少另一种药物活性剂是紫杉醇。
27.治疗个体中与IAP超表达相关的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤对有这种治疗需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-22任一项化合物或其药学可接受的盐。
28.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤对有这种治疗需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-22任一项所定义的化合物或其药学可接受的盐。
29.如权利要求1-22任一项所定义的化合物在诱导或促进肿瘤或癌细胞中的细胞凋亡中的用途。
30.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其用作药物。
31.根据权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
32.根据权利要求1-22中任一项的化合物在治疗与IAP超表达相关的疾病、障碍或病症中的用途。
33.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤对有这种治疗需要的个体施用 (i)根据权利要求1-22的化合物或其药学可接受的盐；和 (ii)至少另一种药物活性剂。
34.权利要求33的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
35.权利要求33的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇。
36.权利要求33、34或35的方法，其中同时施用所述的化合物或其药学可接受的盐和所述的另一种药物活性剂。
37.权利要求33、34或35的方法，其中依次施用所述的化合物或其药学可接受的盐和所述的另一种药物活性剂。
38.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤对有这种治疗需要的个体施用包含权利要求1-22的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的药物组合物。
39.权利要求38的方法，其中所述的组合物还包含至少另一种药物活性剂。
40.权利要求38或39的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
41.权利要求38或39的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇。
42.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤对有这种治疗需要的患者施用 (i)包含根据权利要求1-22的化合物或其药学可接受的盐和药学载体的第一种药物组合物；和 (ii)包含至少另一种药物活性剂和药学可接受的载体的第二种药物组合物。
43.权利要求42的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
44.权利要求42的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇。
45.权利要求42、43或44的方法，其中同时施用所述的第一种组合物和所述的第二种组合物。
46.权利要求42、43或44的方法，其中依次施用所述的第一种组合物和所述的第二种组合物。
全文摘要
本发明提供了式M-L-M’的化合物(其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分且L是连接基)。已经发现该二聚化合物有效地促进快速分裂细胞中的细胞凋亡。
文档编号C07K5/06GK102834389SQ201180017707
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月23日 优先权日2010年2月25日
发明者C·S·斯特劳布, 陈卓亮, M·G·巴勒莫 申请人:诺瓦提斯公司