专利名称：突变雄激素受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，特别是涉及对伴随雄激素受体突变(AR突变)的前列腺癌的治疗有用的抗癌剂。
背景技术：
前列腺是男性特有的器官，在前列腺疾病中前列腺癌已经成为社会性的重大问题。前列腺癌在欧美等国的男性恶性肿瘤中是发病频率最高的恶性肿瘤之一，约占男性癌症死亡原因的20%。另外，年龄越大前列腺癌的发病频率越高，因此年龄的增加是重要的发病因素。据认为对于今后进一步老龄化的社会来说，前列腺癌研究的意义重大。由于大多数前列腺癌(约80%以上)显示出雄激素依赖性增殖，因此在进展性前列腺癌患者中，可以使用GnRH (Gonadotropin releasing hormone,促性腺激素释放激素)类似物或雄激素受体(Androgen receptor,以下简称为“AR”)拮抗剂对其进行治疗。给药初期强烈地抑制了前列腺癌的增殖，然而，在几年中该治疗复发成为此疾病的重大问题。作为复发的表现之一，可以确认到被称为AWS(Anti_androgen withdrawal syndrome,抗雄激素撤除综合征)的现象(AR拮抗剂起到激动剂作用的现象)(J.Cell.Biochem2007, 91，3_12)。即，在共同使用GnRH类似物和AR拮抗剂的前列腺患者中，从给药开始的一定时期内，作为前列腺癌的指标的血中PSA (Prostate Specific Antigen,前列腺特异性抗原)值降低,但是持续给药时PSA值可能增加。此时，由于中止AR拮抗剂的给药而使PSA值降低的现象即为狐。在大约30%的AR拮抗剂给药患者中确认到AWS，据认为AR突变为其主要原因。目前，几乎垄断使用的AR拮抗剂为Bicalutamide (以下称为比卡鲁胺)。已经报道了:在比卡鲁胺变得无效的前列腺癌患者中，检测出W741C突变AR，另外，在没有AR的前列腺癌细胞PC-3中，通过导入W741C突变AR，比卡鲁胺起到激动剂作用。这些事实暗示了比卡鲁胺的AWS与W741C突变AR有关。另外，作为比卡鲁胺之外的AR拮抗剂，有Flutamide (以下称为氟他胺)，然而由于 肝脏和消化道障碍、以及I天3次给药的依从性差，目前几乎不再使用。已知这种氟他胺的活性代谢产物Hydroxyflutamide (羟基氟他胺)在T877A突变AR中起到激动剂作用。由以上可知，强烈需求不仅对野生型AR (正常AR)、还对突变AR (特别是W741C突变AR，即比卡鲁胺抗性突变AR ；以及T877A突变AR，即氟他胺抗性突变AR)也强力拮抗的新型AR拮抗剂。顺带提及，根据病况的发展以及对应的治疗方法，可以将前列腺癌区分为以下阶段(I) (5)。( I)进展性前列腺癌与诊断(2)开始激素疗法:可以使用GnRH类似物和AR拮抗剂(通常为比卡鲁胺)。(3)对AR拮抗剂(通常为比卡鲁胺)表现出抗性，该AR拮抗剂变无效。(4)开始使用化学治疗剂多西他赛。(5)对多西他赛也表现出抗性，变无效。
在以上阶段中，(I)中的前列腺癌被称为“激素治疗剂未处理前列腺癌(Hormone-naive prostate cancer)”，(2)中的前列腺癌被称为“激素治疗敏感性前列腺癌(Hormone sensitive prostate cancer (HSPC))，，。此外，(3) (5)各阶段中的前列腺癌被称为“去势抵抗性前列腺癌(Castrationresistant prostate cancer(CRPC))”。在去势抵抗性前列腺癌中，(3)对应于“化学治疗剂未处理 CRPC (chemo-naive CRPC)”，(5)对应于“化学治疗剂抵抗性 CRPC (chemo-failureCRPC)”。此外，根据编码AR受体蛋白的氨基酸序列的突变部位以及氨基酸的种类，突变AR区别为各个类型。对于这一点，例如，可以参照非专利文献I 4，至少报导了 44个种类的AR突变(非专利文献3)。其中，由于AR拮抗剂的第一选择药比卡鲁胺的给药而产生的AR突变为W741C突变AR。顺便提及，作为对突变AR有效的AR拮抗剂，报导了以下化合物(a)。(专利文献I)化学式I
权利要求
1.一种去势抵抗性前列腺癌的治疗用药物组合物，其以下述化合物或其可药用盐为有效成分，所述化合物或其可药用盐选自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-环丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它们的可药用盐所构成的组。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述去势抵抗性前列腺癌为比卡鲁胺抗性的去势抵抗性前列腺癌。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述去势抵抗性前列腺癌为氟他胺抗性的去势抵抗性前列腺癌。
4.一种化合物或其可药用盐，选自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-环丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺一水合物、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它们的可药用盐所构成的组。
5.权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其为(2R，5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺一水合物。
6.一种用于去势抵抗性前列腺癌的治疗的化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐选自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-环丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它们的可药用盐所构成的组。
7.一种化合物或其可药用盐在制备去势抵抗性前列腺癌的治疗用药物组合物中的用途，所述化合物或其可药用盐选自由(2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-环丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它们的可药用盐所构成的组。
8.一种化合物或其可药用盐在去势抵抗性前列腺癌的治疗中的用途，所述化合物或其可药用盐选自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-环丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它们的可药用盐所构成的组。
9.一种去势抵抗性前列腺癌的治疗方法，包括给对象施予有效量的下述化合物或其可药用盐给药，所述化合物或其可药用盐选自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4- 氰基苯基)-N- (2-环丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它们的可药用盐所构成的组。
全文摘要
本发明的课题是提供一种对于伴随雄激素受体突变的前列腺癌的治疗有用的新型抗癌药。本申请发明人对于传统的抗雄激素药无效的与突变雄激素相关的疾病进行了专心研究，结果发现，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物在人类突变雄激素受体(AR)中表现出转录激活抑制作用，另外在人类前列腺癌细胞荷瘤小鼠中具有优异的抗肿瘤作用，从而完成本发明。因此，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物对以前列腺癌为代表的一系列与雄激素受体相关的疾病是有用的。
文档编号C07D401/12GK103180309SQ20118005054
公开日2013年6月26日 申请日期2011年10月21日 优先权日2010年10月22日
发明者出山行孝, 黑光贞夫, 古谷崇, 武田正敬, 小长井智史, 山田知广, 谷口伸明, 近藤裕, 平野祐明, 渡边和志, 菅根隆史, 挂札昭夫 申请人:安斯泰来制药株式会社