神经氨酸苷酶抑制剂的前药及其组合物和用途
【专利摘要】本发明提供了一种式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，。该化合物作为神经氨酸苷酶抑制剂的前药，可以改善神经氨酸苷酶抑制剂的体内半衰期。本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备神经氨酸苷酶抑制剂类药物和治疗相关疾病中的用途。
【专利说明】神经氨酸苷酶抑制剂的前药及其组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及作为神经氨酸苷酶抑制剂的前药的化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备药物和治疗相关疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]流行性感冒，简称流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。该疾病传染性强，传播面广，常为地方性流行。2009年全球流感病毒感染患者高达上亿人，死亡人数约为一万三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解决的重要公共健康问题之一。
[0003]已发现，流感病毒脂质包膜具有2个重要的糖蛋白，分别为血凝素和神经氨酸苷酶(neuraminidase)。其中神经氨酸苷酶是一种糖水解酶，其通过分裂唾液酸残基，使病毒从宿主细胞上释放后不能自行相互聚合，从而促进病毒在粘膜的分泌物中弥散、传播，并且通常还认为神经氨酸苷酶与流行性感冒病毒的致病性相关。
[0004]神经氨酸苷酶已经成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。奥塞米韦(Oseltamivir，即“达菲”，见下式A)即是一种作用于神经氨酸苷酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，因此可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而进一步抑制流感
病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。目前，达菲被广泛用于治疗流感。
[0005]
【权利要求】
1.一种式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于,A1独立地为键或0，X独立地为键或C(0)0，R1独立地为H、C (O)O、OC (O)、C1-C6烷基或被C1-C6烷基和/或C1-C6亚烷基取代的C (O) O、OC (O)、C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，-A1-X-R1为H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，-A2-Y-R2为-0H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R3是C1-C6的烷基，优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH3^-CH2CH (CH3) CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3,进一步优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3)2,更优选-CH2CH3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所示化合物如下式所示:
7.—种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料； 优选地，所述药物组合物经胃肠外输注、局部或口服施用； 进一步优选地，所述药物组合物经胃肠外输注施用，例如采用静脉点滴、静脉注射和肌肉注射施用。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由病毒引起的感染； 优选地，所述病毒为流行性感冒病毒。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据权利要求7所述的药物组合物在制备神经氨酸苷酶抑制剂类药物中的用途。
【文档编号】C07C277/08GK103848762SQ201210504780
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月30日 优先权日:2012年11月30日
【发明者】王志岩 申请人:北京普禄德医药科技有限公司