1-r1-3-r2-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种式（I）所示一种1-R1-3-R2-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法，其中R1是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R4CO或R5OCO；R2是含C1-C9烷基，CH2NHR6，CH2X，CO2H，CO2R7，R4C(O)O；X=OH,CH2OAC,CH2N3；R3是氢、C1-C9烷基、芳基或苄基；R4是C1-C9烷基、芳基或苄基；R5是C1-C9烷基、芳基或苄基；R6是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R4CO或R5OCO；R7是C1-C9烷基、芳基或苄基；上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；该方法包括以下反应式所示的步骤：
【专利说明】1-R1-3-R2-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种l-R1-3-1^-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002]由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(Klaus Muller, ChristophFaeh, Francois Diederich, Sceience, 2007, 317, 1881, 0，Hagan, D., Chem.Soc.Rev.，2008，37，308;Purser，S.;Moore,P.R.;Swallow, S.; Gouverneurj V,.Chem.Soc.Rev.，2008，37，320; Kirk, K.L，Org.Process Res.Dev.，2008，12，305; Isanborj C.; 0’ Hagan，D.，J.Fluorine Chem.，2006，127，992;Krikj K.Lj J.Fluorine Chem.，2006，127，992)。
[0003]哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(A)类化合物与没有氟代的母体相比 ，跟5_HT1D和5_HT1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多(Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999，42，2087-2104)。结构式(B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病(BairowJ.C., Lindsley C.ff., Shipe ff.D., Yang Z.;W02007002361)o 结构式(C)和(D)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(E)类化合物据报道有抗癌作用(Fatheree，P.等，US2006135764; John, V.等，TO2003043987; Stanton, M.G.等，W02008030391; Burger, Μ.等，W02008106692)。
[0004]
H
A
[0005]
X & fCx2
BeDE
[0006]在哌啶环上的4-位含有单氟取代的情况下，在3-位引入氨甲基，目前文献还未有见报道，本发明是第一例合成上述化合物的报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种1-R1-S-R2-A-氟哌啶及其衍生物的制备方法，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，且适于工业化生产。尤其是中间体(X)可以通过化学方法转化为含各类官能团(如醛基，羧基，酯基等)，工业上很有用途的中间体。
[0008]为实现本发明的目的，本发明的技术方案是:
[0009]一种式(I)所示氟哌啶衍生物的制备方法，
[0010]
【权利要求】
1.一种式(I)所示l-R1-3-1^-4-氟哌啶衍生物的制备方法，
2.如权利要求1所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，当R1是苄基或叔丁氧羰基，R2是氨甲基，R3是氢，该方法包括以下步骤: (1)式(V)所示化合物在乙酸酐存在下和碱性条件下，在-20°C至50° C反应生成式(VI)所示化合物； (2)式(VI)所示化合物在氟试剂存在下，在-50°C至50° C反应生成式(VII)所示化合物； (3)式(VII)所示化合物在碱性条件下，在-10°C至50° C反应生成式(VIII)所示化合物； (4)式(VIII)所示化合物在催化剂及还原剂存在下，在0°C至80° C反应生成式(IX)所示化合物； (5)式(IX)所示化合物在二碳酸二叔丁酯和碱性试剂存在下，在-10°C至50° C反应生成式(X)所示化合物；(6)式(X)所示化合物在甲磺酸酐和碱性试剂存在下，在0°C至50° C反应生成式(XI)所示化合物；(7)式(XI)所示化合物在叠氮化钠和碱性试剂存在下，在0°C至120° C反应生成式(XII)所示化合物； (8)式(XII)所示化合物在还原剂存在下，在0°C至80° C反应还原生成式(XIII)所示化合物；该方法具体反应式如下:
3.如权利要求2所述的l-R1-3-1^-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)在第一溶剂中进行；所述碱性条件是由添加的碱性试剂得到的。
4.如权利要求3所述的1-1^-3-1?2-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中，所述的第一溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。
5.如权利要求4所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。
6.如权利要求5所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述带取代基吡啶选自2，4，6-三甲基吡啶或4-(N，N- 二甲基氨基吡啶。
7.如权利要求5所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N, N- 二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1，8- 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2] -1, 4- 二氮杂羊烧。
8.如权利要求4所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾。
9.如权利要求2所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在第二溶剂中进行。
10.如权利要求9所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的第二溶剂选自醚类、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述氟试剂选自DAST、BAST、SF4, PhSF3> FLUOLEAD、XtalFluor-E 或 XtalFluor-M。
11.如权利要求2所述的l-R1-3-1^-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)在第三溶剂中进行；所述碱性条件是由添加的碱性试剂得到的。
12.如权利要求11所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的第三溶剂选自四氢呋喃、醇类、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；所述的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂或氢氧化钡。
13.如权利要求2所述的1-1^-3-1?2-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)在第四溶剂中进行。
14.如权利要求13所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述的第四溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂；所述还原剂选自氢气；所述的催化剂选自Pd/C。
15.如权利要求2所述的1-1^-3-1?2-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述的碱性试剂选自有机碱或无机碱。
16.如权利要求15所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。
17.如权利要求16所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述带取代基吡啶选自2，4，6-三甲基吡啶或4-N，N- 二甲基-氨基吡啶。
18.如权利要求16所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N，N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2] -1, 4- 二氮杂羊烧。
19.如权利要求15所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
20.如权利要求2所述的1-1^-3-1?2-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)在第五溶剂中进行。
21.如权利要求12所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述的第五溶剂选自醚类、二氯甲烷、甲苯或酯类溶剂；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。
22.如权利要求21所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。
23.如权利要求22所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述带取代基吡啶选自2，4，6-三甲基吡啶或4-N，N- 二甲基-氨基吡啶。
24.如权利要求22所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N，N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2] -1, 4- 二氮杂羊烧。
25.如权利要求21所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
26.如权利要求2所述的1-1^-3-1?2-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)在第六溶剂中进行。
27.如权利要求26所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，所述的第六溶剂选自醚类、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、二甲亚砜或酯类溶剂。
28.如权利要求2所述的1-1^-3-1?2-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)在第七溶剂中进行。
29.如权利要求28所述的氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中，所述的第 七溶剂选自四氢呋喃、醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂，所述还原剂选自氢气或三苯基膦；当所述还原剂选自氢气时，采用的催化剂为Pd/C或Pt/C。
【文档编号】C07D211/38GK103965095SQ201310043941
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月4日 优先权日:2013年2月4日
【发明者】张会利, 何运强, 施成进, 卢寿福 申请人:艾琪康医药科技（上海）有限公司