Ivacaftor的制备方法及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及Ivacaftor的制备方法及其中间体，通过式III化合物在碱性条件下缩合或通过式VI化合物在还原条件下进行还原环合反应形成喹啉环，避免了喹啉环形成的高温条件，该路线具有收率高、成本低、反应条件温和的特点。
【专利说明】Ivacaftor的制备方法及其中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及Ivacaftor的制备方法以及其中间体。
【背景技术】
[0002]Ivacaftor是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物，于2012年I月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化(CF)，适合年龄在6岁以及以上患者使用。Ivacaftor的化学名为:N_(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4- 二氢异喹啉-3-甲酰胺；英文化学名:N-(2，4-d1-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-l，4-dihydroquinoline-3_carboxamide,化学结构如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式I来实施:
2.根据权利要求1所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， X为C1~C3的直链或支链烷氧基；更优选甲氧基、乙氧基或苯氧基； Y为C1~C5直链或支链烷氧羰基或苄基；更优选甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄基。
3.根据权利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，式III表示的化合物在碱性体系中进行环合反应，所述碱性体系通过在反应中加入碱或碱金属实现，所述的碱选自有机碱和无机碱，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0] -|碳-7-烯、碱金属氢化物、NaOH, K0H、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡唆，但不局限于上述碱，其中所述的碱金属氢化物包括NaH、KH和CaH2 ;且更优选醇钠、醇钾、NaOH、KOH、NaH、碳酸钾；所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾；其中所述醇钠优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠，醇钾优选甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾。
4.根据权利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，式III表示的化合物由以下反应式2所示方法制备: 使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物，
5.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，所述反应式2中，R 为-OR1 或-NR2R3 ； 其中，R1为C1~C5的烷基，优选甲基或乙基； R2和R3各自独立地为优选甲基、乙基或者R2和R3与相连的N原子组成吗啉基。
6.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， 所述反应式2中的反应条件为酸性或中性条件，其中酸性条件优选为在乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸存在下，溶剂优选乙酸、乙醇、甲醇、水、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈或其混合溶剂。
7.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，所述反应式2中式I表示的化合物由以下反应式3所示方法制备: 使式A表示的化合物与取代的丙烯酰氯化合物反应制得式I表示的化合物，
8.一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式4所示方法来制备:
9.根据权利要求8所述式IV表示的化合物的制备方法，其中， Y如权利要求1或2所述； Z 为-OR4 或-NR5R6，其中， R4为C1~C5的低链烷基，更优选-CH3或-C2H5, R5和R6各自独立地为C1~C5的低链烷基，更优选-CH3。
10.根据权利要求8所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，反应式4中式VI表示的化合物在酸性或者中性条件下还原硝基，然后关环得到式IV表示的化合物，反应式4所示反应在还原剂存在的条件下进行，其中，还原条件为:在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为钯碳、活性镍或Pto2 ;或者还原条件为:加入还原剂，所述还原剂是铁粉、锌粉或氯化亚锡，进一步加入氯化钙或冰乙酸，所用溶剂为醇或醇-水混合溶剂。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， 所述反应式4中式VI表示的化合物通过以下反应式5来制备:
12.根据权利要求11所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， 所述缩醛或者原甲酸酯类化合物为N，N-二甲酰胺二甲缩醛、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
13.根据权利要求11所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中， 所述反应式5中由式V表示的化合物通过反应式6所示的方法制备: 使式B表示的化合物与式A表示的化合物发生氨解反应，以制得式V表示的化合物，
14.一种制备Ivacaftor的方法,该方法通过如下的式IV化合物脱保护基来实施:
15.根据权利要求14所述制备Ivacaftor的方法，其中，保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除。
16.—种制备Ivacaftor的方法,该方法通过如下路线一或路线二来实现:
17.根据权利要求16所述的制备Ivacaftor的方法,其中， 步骤a:反应条件同权利要求4所述的反应式2的条件； 步骤b:反应条件同权利要求3所述的反应式I的条件； 步骤c:反应条件同权利要求11所述的反应式5的条件； 步骤d:反应条件同权利要求8所述的反应式4的条件； 步骤e:保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除。
18.根据权利要求16或17所述的制备Ivacaftor的方法,其中，该方法通过如下路线来实现:
19.一种由式III表示的化合物，
20.一种由式IV表示的化合物，
21.一种由式VI表示的化合物，
【文档编号】C07C235/80GK104030981SQ201310072220
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2013年3月6日 优先权日:2013年3月6日
【发明者】李剑峰, 马文鹏, 蒋翔锐, 张容霞, 朱富强, 陈伟铭, 赵显国, 沈敬山 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所, 山东特珐曼药业有限公司