呫吨酮类化合物及其抗抑郁用途
【专利摘要】本发明公开了一种呫吨酮类化合物及其抗抑郁用途，化合物为具有式（I）结构或其药学上可接受的盐。该类化合物经实验表明，具有良好的抗抑郁活性，其中部分化合物的抗抑郁活性优于文拉法辛，因此本发明的化合物及其药用盐可以用于制备抗抑郁药物。
【专利说明】咕吨酮类化合物及其抗抑郁用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一类咕吨酮类化合物以及其在抗抑郁药物中的运用。
【背景技术】
[0002]抑郁症(depress1n)是一种常见的情感障碍性精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要特征。抑郁症严重影响患者的生活质量，给他们带来沉重的经济负担。2004年世界卫生组织公布的一项调查显示:抑郁症位列全球疾病负担第三位，占全球疾病总负担的
4.3%，预测其患病率至2020年将仅次于心脏病位居第二位。抑郁症的发病机制甚为复杂，诱因较多，这就给开发抗抑郁药物带来不少困难。
[0003]根据临床的研究结果，形成各种学说来解释抑郁症的发病机制，目前存在以下几种假说:单胺类神经假说、脑源性神经营养因子缺失假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调假说等，其中为大多数学者所接受和应用最为广泛的是单胺类神经假说。单胺类神经假说是最早提出的假说，该假说推断抑郁症病发是由于脑内单胺类物质的减少与缺失。早期的临床发现，抗结核药物异丙肼能够提高突触内单胺类神经递质的含量，此外，降压药利血平可以减少单胺类神经递质，从而使部分患者出现了抑郁症症状。随后大量的研究表明，大部分抗抑郁药物可以提高突触内单胺类神经递质的含量，现在上市的抗抑郁药物也大多基于这个的理论开发的，包括三环类抗抑郁药(TCAs)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、5-HT、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等。
[0004]至今用于临床治疗抑郁症的大多数药物伴随较大的毒副作用，寻求疗效好、副作用低的抗抑郁药一直是研究者所努力的方向。天然产物是新药研发的重要源头，目前临床上运用的药物中，约1/3来之于天然产物。咕吨酮又叫二苯并Y-吡喃酮，其衍生物广泛分布于高等植物或微生物中，是药用植物的一种有效成分。现代药理研究发现，母核上的取代基种类和位置的不同，使其具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗抑郁、抗病毒等药理活性。
[0005]本发明发现部分胺烷基类咕吨酮对比于对照品文拉法辛具有很好的抗抑郁活性，具有发展成为治疗抑郁症良好应用前景。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种具有很好的抗抑郁活性的胺烷基类咕吨酮衍生物。
[0007]本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。
[0008]本发明的第三个目的是提供一种上述化合物在抗抑郁方面的应用。
[0009]本发明的目的可以通过以下措施达到:
[0010] 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0011]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中， R1选自氢、卤素、取代或非取代的(:卜6烷基、取代或非取代的(:卜6烷氧基、硝基、氰基、-CH2R3中的一种或几种，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基中的一种或几种； R2为取代氨基或取代或非取代的含氮杂环，所述取代基选自卤素、(:卜6烷基、(:卜6卤代烷基、硝基、氰1基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1选自氢、氟、氯、溴、Ch 3烷基、C1~3卤代烷基、C1~3硝基烷基、C1~3氰基烷基、C1~3烷氧基、硝基、氰基、-CH2R3中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1选自氢*、氣、Cu烷基、C1~3卤代烷基、C1~3烷氧基中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2为(:卜6烷基单取代或双取代的氨基或者(:卜6烷基取代或非取代的含氮杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2为(:卜6烷基双取代的氨基，(:卜3烷基取代或非取代的吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吗啉基、巯基吗啉基或哌嗪基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
7.根据权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自: .1，3-二羟基-2-(N，N-二甲基)胺甲基-6-甲基-9H-咕吨酮； I, 3- 二羟基-2-(吡咯烷-1-基)甲基-6-甲基-9H-咕吨酮； I, 3- 二羟基-2-(吗啉-1-基)甲基-6-甲基-9H-咕吨酮； .1，3-二羟基-2-(N，N-二甲基)胺甲基-7-甲基-9H-咕吨酮； I, 3- 二羟基-2-(吡咯烷-1-基)甲基-7-甲基-9H-咕吨酮； I,3- 二羟基-2-(吗啉-1-基)甲基-7-甲基-9H-咕吨酮； I,3- 二羟基-2-(N，N- 二乙基)胺甲基-6-氯-9H-咕吨酮； I,3- 二羟基-2-(吗啉-1-基)-6-氯-9H-咕吨酮；I,3- 二羟基-2-(N，N- 二乙基)胺甲基-5-甲氧基-9H-咕吨酮； I,3- 二羟基-2-(吗啉-1-基)-5-甲氧基-9H-咕吨酮。
8.根据权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是无机酸盐或有机酸盐，其中无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸或二磷酸，有机酸选自乙酸、富马酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、乳酸、草酸或水杨酸。
9.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于以取代的邻羟基苯甲酸与间苯三酚为原料，经傅克、脱水醚化反应后构建咕吨酮母核化合物，再经曼尼希反应得到目标化合物，其反应路线如下:
10.权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物方面的应用。
【文档编号】C07D311/86GK104177324SQ201310189939
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月20日 优先权日:2013年5月20日
【发明者】石金城, 樊明, 夏超, 刘媛, 张桂森, 祁超, 陈国广 申请人:南京工业大学, 江苏省药物研究所有限公司, 江苏恩华药业股份有限公司