喹唑啉类化合物及其用途
【专利摘要】本发明提供了一种喹唑啉类化合物的制备方法和抗肿瘤用途，为具有通式I的化合物。本发明通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞和人结肠癌细胞有抑制作用，可用于制备治疗人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人结肠癌的药物。
【专利说明】喹唑啉类化合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及喹唑啉类化合物及其用途，属于医药制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002]全世界每年有上千万人死于肿瘤，抗癌药物的研发深受科学家们的关注了，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
[0003]喹唑啉类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的药理活性(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2001,334:357 ；CN102838600)。表皮生长因子是一种酪氨酸激酶，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR)是 erbB家族的成员，这些EGFR族成员的胞外域在与配基结合后便会触发受体的同二聚化或异二聚化，并激活酪氨酸激酶，进而引起受体的自磷酸化且致细胞的增殖及其存活相关各种信号传导级联的激活。因此，表皮生长因子受体成为肿瘤治疗的一个新靶点(化学通报2010，4:314;合成化学2013，1:92)。
[0004]喹唑啉类化合物是一类有效的EGFR抑制剂(TKI)，受到了普遍的重视。喹唑啉是一类较早的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂(EGFR-TKI)，对此类化合物研究很多，一系列的报道证明了喹唑啉化合物通过与ATP的结合位点结合，高度选择性地抑制EGFR的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长，喹唑啉类化合物被证明有良好的抑制性。现已上市的药物(B1science B1technology B1chemistry, 2005,69:2349 ；W02009016072)有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib),还有坦度替尼(Tandutinib)和塞卡替尼(Saracatinib)都是喹唑啉类化合物。
[0005]本发明通过在喹唑啉的6位上引入胺基苯并噁唑基团，合成了一类新型的抗肿瘤活性化合物，该类化合物能明显抑制肿瘤细胞的生长，有望成为高效和低毒的抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0006]本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的喹唑啉类化合物。
[0007]本发明的喹唑啉类化合物，为具有通式I的化合物:
[0008]
【权利要求】
1.喹唑啉类化合物，其特征在于，为具有通式I的化合物:
其中，R代表如下基团:
2.如权利要求1所述通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人结肠癌药物的用途。
3.具有通式I的喹唑啉类化合物的合成路线:
(a)化合物2合成用的试剂是2-胺基-5-溴苯甲酸和甲酰胺，反应温度在1600C _200°C，反应时间为6-12小时。 (b)化合物3合成用的试剂是6-溴-4-羟基喹唑啉和氧氯化磷，反应温度在800C _120°C，反应时间为2-8小时。 (c)化合物4合成用的溶剂包含但不限于异丙醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、DMF和甲苯等，反应温度在50-120°C，反应时间为1-24小时。 (d)化合物5a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在80-120°C。
4.具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
5.具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
【文档编号】C07D413/14GK104177346SQ201310189863
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月21日 优先权日:2013年5月21日
【发明者】邵东, 黄传满, 解美娜 申请人:苏州科捷生物医药有限公司