2,3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及可用作抗小RNA病毒感染药物的式I的2，3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法八、糊途。丫八丫'丫、°°^R3I
【专利说明】2, 3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及可用作抗小RNA病毒感染药物的2, 3-环氧丁 二酰胺类化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法、使用该化合物治疗细菌感染的方法 及该化合物在制备用于预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 肠道病毒71 (EV71)属于小核糖体病毒科肠道病毒属。自从病毒在1969年在加 利福尼亚被首次分离得到以来，从北美、欧洲、澳大利亚到亚洲，全球各地相继报道了多起 EV71的大爆发。在过去的20年里，EV71使亚太地区受到了严重影响，并成为了该地区一些 国家广泛关注的健康问题。感染EV71通常引发婴幼儿症状轻微的手足口病（HFMD)，但一些 被病毒感染的婴幼儿会并发严重的神经系统疾病，如无菌性脑膜炎、脑炎及急性弛缓性麻 痹，甚至死亡。例如，1998年台湾大爆发共导致患有神经系统并发症、肺水肿、肺出血及心 肌炎的患儿405例，其中78例死亡。2008年安徽阜阳的手足口病疫情病例累计超过6000 例，其中24名患儿死亡，同年5月2日卫生部将手足口病纳入国家丙类法定传染病报告和 管理。
[0003] 在过去的几十年中，为了根除脊髓灰质炎，已经通过有效的疫苗和公共卫生事业 的进步很大程度上削减了流行病的爆发。但是，EV71的出现对儿童构成了新的威胁，尤其 是还没有专门的治疗药物和疫苗来对抗这种疾病。对EV71感染引发的严重病例，采取支持 疗法仍是主要的治疗手段。所以，研发对抗EV71的特效抗病毒药物，保护儿童免受EV71病 毒感染的危害是极为紧迫的课题。
[0004] EV71属于微小核糖核酸病毒科，是无包膜结构的包含有约7400个核苷酸的正链 单股RNA分子。在感染初期，病毒颗粒与宿主细胞受体结合，向细胞质中释放病毒RNA。一 旦基因组进入宿主细胞，拥有自身的核糖体进入位点（IRES)和多聚腺苷酸尾的病毒RNA作 为信使RNA，通过帽独立机制进行翻译，编码一条多聚蛋白，然后由病毒2A蛋白酶和3C蛋白 酶介导，将多聚蛋白成熟切割成病毒功能蛋白。病毒RNA不仅是用于翻译蛋白的信使RNA， 也是病毒编码的RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP，称为3D)在复制过程中所需的模板。在被感 染的细胞中，病毒RNA的复制发生在细胞质中的液胞膜结构中。不同于3D蛋白，病毒的2C 蛋白，在人类肠道病毒中有高度的保守性，被认为是液胞膜中病毒复制复合物的一部分。其 后，后代正链病毒RNA被病毒外壳蛋白包裹组装成新的具有感染性的病毒粒子。感染最终 通过2A蛋白酶与3C蛋白酶触发细胞凋亡通路，溶解宿主细胞，释放新病毒粒子。
[0005] 成熟切割是EV71蛋白合成的关键步骤。对于其他人类肠道病毒来说，2A蛋白酶和 3C蛋白酶是病毒加工前体多聚蛋白的重要蛋白酶。
[0006] 本发明的目的在于合成新型3C蛋白酶抑制剂，以用于制备预防和/或治疗小RNA 病毒引起的病毒性疾病的药物。
【发明内容】
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合 物，
[0009]
[0010]其中，
【权利要求】
1. 式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物， 其中，
Y独立地为-0-、-S-、-C (R4) 2_、-N(R4)-或羟基，其中当Y为羟基时，Ar-不存在； R4独立地为氢或CV6烧基； Ar独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2、3、4或5个R1单 或多取代； R1独立地为氧、齒素、烧基、稀基、块基、烧氧基、轻基、氛基、氣基、烧氣基、_烧氣基、氛 基烧基、轻基烧基、齒代烧基、齒代烧氧基、烧硫基、环烧基、杂环烧基、烧氧撰基或硝基； R2独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选且独立地被1、2、3、 4、5个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氧、齒素、烧基、稀基、块基、烧氧基、轻基、氛 基、氣基、烧氣基、-烧氣基、氛基烧基、轻基烧基、齒代烧基、齒代烧氧基、烧硫基、环烧基、 杂环烧基、烧氧撰基或硝基； R3独立地为氧、齒素、烧基、稀基、块基、烧氧基、轻基、氛基、氣基、烧氣基、-烧氣基、氛 基烧基、轻基烧基、齒代烧基、齒代烧氧基、烧硫基、环烧基、杂环烧基、烧氧撰基、硝基或式
的基团； R5独立地为氢或CV6烧基； W 独立地为-C (R6) 2_、-N (R6) -、-O-或-S-，并且 R6独立地为氢或CV6烧基。
2. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中Y为-N(R4)-或羟基，其中R 4独立地为氢或CV6烷基，优选氢。
3. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中Ar为芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2或3个R 1单或多取代。
4. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中R1独立地为氢！、齒素、烧基、烧氧基、轻基、氛基、氣基、烧氣基、-烧氣基、轻 基烧基、齒代烧基、齒代烧氧基、烧硫基、烧氧撰基或硝基。
5. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中R2为芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2或3个取代基单或多取代，所述 取代基独立地为氢！、齒素、烧基、烧氧基、轻基、氣基、烧氣基、-烧氣基、齒代烧基、齒代烧氧 基或烧硫基，优选为氢！、齒素、烧基、烧氧基、轻基或氣基，更优选氢!或齒素。
6. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中R3独立地为氢*、齒素、烧基、烧氧基、轻基、氛基、氣基、烧氣基、一烧氣基、烧 硫基或
的基团。
7. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中R3独立地为氢或式
的基团。
8. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，其中W为-N(R6)-,其中R 6独立地为氢或Cp6烧基,优选为氢。
9. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物 或水合物，选自： (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (3, 4-二甲氧基苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物 1)； (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (2-噻唑基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物2); (2S, 3S) -N2-节基-N2-苯基-N3- (3, 4-二氯苯基）-2, 3-环氧丁二醜胺（化合物3); (2S, 3S) -N2-节基-N2-苯基-N3- (3-氟苯基）-2, 3-环氧丁二醜胺（化合物4); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (4-氟苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物5); (2S, 3S) -N2-节基-N2-苯基-N3- (2-氟苯基）-2, 3-环氧丁二醜胺（化合物6); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (3-甲氧基苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物7); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (3-氯苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物8); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (4-硝基苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物9); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物10); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (2-氯苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物11); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (4-氯苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物12); (2S，3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-甲基-3-氯苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物 13)； (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (3-溴苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物14); (2S，3S) -N2-苄基-N2-苯基-N3- (2-溴苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物15); (2S，3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）（4-氟苄基）氨基甲酰基） 环氧乙烷-2-羧酸（化合物16); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3,4-二甲氧基苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物17); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3-溴苯基）-N 2-(4-氟 苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物18); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3- (4-氯苯基）-N2- (4-氟 苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物19); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(4-甲氧基苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物20); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3-甲氧基苯 基）-N2-(4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物21); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3, 4-二氟苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物22); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3- (3-氯苯基）-N2- (4-氟 苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物23); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(4-硝基苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物24); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(2, 3-二氯苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物25); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(2, 4-二氯苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物26); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(2-溴苯基）-N 2-(4-氟 苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物27); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(2-甲基-3-氯苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物28); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3- (4-氟苯基）-N2- (4-氟 苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物29); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3- (3-氟苯基）-N2- (4-氟 苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物30); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3, 4-二氯苯 基）-N2-(4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物31); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2-(4-氟苄基）-N 3-(2-噻 唑基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物32); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2- (4-氟苄基）-N3- (4-乙 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物33); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2- (4-氟苄基）-N3- (4-甲 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物34); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2- (4-氟苄基）-N3- (5-乙 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物35); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2- (4-氟苄基）-N3- (5-甲 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物36); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(2-甲氧基苯 基）-N2- (4-氟苄基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物37); (2S，3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）（苄基）氨基甲酰基）环氧 乙烷-2-羧酸（化合物38); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2-苄基-N 3-(3, 4-二甲氧 基苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物39); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2-苄基-N 3-(3, 4-二氯苯 基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物40); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2-苄基-N 3-(4-甲氧羰基 噻唑-2-基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物41); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N2-苄基-N 3-(5-甲氧羰基 噻唑-2-基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物42)。 N2-苄基-N2-苯基-N3- (3-溴苯基）-2, 3-环氧丁二酰胺（化合物43)。
10. 药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的如权利要求1所述的式I化合物、其 旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载 体或赋形剂。
11. 如权利要求1所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合 物或者如权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗与病毒感染有关的疾病或病症。
12. 如权利要求1所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合 物或者如权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗/或预防与病毒感染有关的疾病 或病症的药物中的用途。
13. 治疗和/或预防受试者中与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给 有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的至少一种如权利要求1所述的式I化合物、 其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者如权利要求10所述的药物组合 物。
【文档编号】C07D417/12GK104211666SQ201310210954
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月31日 优先权日:2013年5月31日
【发明者】李松, 肖军海, 张献, 钟武, 郑志兵, 王莉莉, 谢云德, 李行舟, 周辛波, 王晓奎 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所