活化ampk 的吲哚类和吲唑类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及活化5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)的式(I)所示的吲哚和吲唑类化合物：本发明亦包括含有这些化合物的药物组合物以及通过活化AMPK来治疗或预防而改善的疾病、病况、或障碍的方法。
【专利说明】活化AMPK的吲哚类和吲唑类化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及活化5' -腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（AMPK)的吲哚类和吲唑类化合 物、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物用于治疗或预防通过活化AMPK而得到 改善的疾病、病况或障碍的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病由于日渐普遍及相关的健康风险因素而成为重要的大众健康议题。此种 疾病的特征是由于胰岛素产生的缺陷、胰岛素作用的缺陷或该二者而导致高浓度的血葡萄 糖。糖尿病已被确认有二种主要形式：1型和II型。当身体的免疫系统破坏胰脏β细胞 (身体内唯一制造用于调节血中葡萄糖的激素胰岛素的细胞）时，导致I型糖尿病。为了存 活，患有I型糖尿病的人类必须通过注射或泵而输送胰岛素。Π 型糖尿病占所有糖尿病诊 断病例的约90至95%。II型糖尿病通常开始于胰岛素抵抗，为一种细胞不正常使用胰岛素 的疾病。主要的靶标组织，包括肝脏、肌肉和脂肪组织，对胰岛素的刺激葡萄糖和脂肪代谢 的作用产生抵抗。当对胰岛素的需求上升时，胰腺逐渐丧失其制造胰岛素的能力。利用药 物控制II型糖尿病是必要的；否则其可能发展成必须完全依赖胰岛素的胰β -细胞失能。
[0003] 肥胖增加 II型糖尿病的风险以及许多其他的健康病况，包括冠状动脉心脏疾病、 中风和高血压。多于1/3的美国成人（超过7千2百万人）和17%的美国儿童是过胖的。 在1980至2008期间，成人的肥胖率翻倍，儿童的肥胖率则增为3倍。在过去的数十年间， 大部分人群的肥胖率已明显提升，与年龄、性别、人种、种族文化特征、社会经济状态、教育 程度或地理区域等因素无关。
[0004] 研究已经证实酶5' -腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（AMPK)为细胞和全身能量的体 内平衡的调节剂。导致下游的用于保存或产生ATP的事件的细胞应激使AMPK活化。AMPK 由3个不同的亚基所组成，各个亚基分别具有数个同功型：α亚基（α?或2) ;β亚基（β? 或2);及γ亚基（γ 1、2或3);总共有12种可能的杂三聚体的同功型。
[0005] 肝脏中，经活化的AMPK磷酸化许多种底物，包括3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶（Clarke, P.R.&Hardie，D.G.，EMB0 J 9,2439-2446(1990))和乙酰辅 酶 Α 羧化酶（Carling，D.et al.FEBS Letters 223,217-222(1987))，其分别抑制胆固醇 生物合成及降低脂肪酸合成。因此，AMPK的活化应导致甘油三酯和胆固醇浓度的降低。 AMPK亦被认为可通过在磷酸化CRTC2后下调主要的基因产物而降低肝的糖异生作用以 调节血浆中葡萄糖浓度（Koo S.H.et.Al.，Nature 437,1109-1111(2005))。在肌肉和心 肌组织中，AMPK活化用于增加葡萄糖摄取至细胞内的葡萄糖转与蛋白4(GLUT4)的传送 活性，如此产生额外的降低血楽中葡萄糖的途径（Kurth-Kraczek, E. J. et. al.，Diabetes 48, 1667-1671(1999))。AMPK活化亦已经显示可增进线粒体的生物合成，改良脂肪酸氧 化和减少循环的脂类（Merrill, G. M. et. al.，Am. J. Physiol. 273, E1107-E1112 (1997))。 使用AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷）以直接活化AMPK已经显示可在数个代谢终 点产生有利效果，包括改良的葡萄糖处置、降低的肝脏葡萄糖输出及降低血浆中三酰甘 油和游离脂肪酸含量（Song, X. M. et. al.，Diabetologia 45, 56-65 (2002) ;Bergeron, R. et. al. , Diabetes 50,1076-1082(2001) ；Buhl, E. S. et. al. , Diabetes 50,12-17(2001)； Iglesias, M. A. et. al. , Diabetes 51, 2886-2894 (2002), Fogarty, S. &Hardie, D. G.,Biochim et Biophys Acta 1804,581-591(2010))。因为 AMPK 对碳水化合物、脂肪和胆 固醇代谢及生物合成具有多功能性的作用，所以可活化AMPK的物质是治疗代谢综合征疾 病（例如糖尿病、肥胖和血脂异常）的吸引人的治疗性靶标。
[0006] 肾AMPK活化的减少涉及肾脏疾病的病因学，包括糖尿病肾病变、急性肾损伤 (AKI)和多囊性肾病（PKD);经由激素机制（脂连蛋白）或药理机制（AICAR)的AMPK活化 已于这些疾病的啮齿动物模型中显示是保护性的。糖尿病肾病变中，足细胞的AMPK活化的 减少发生于该疾病的早期，且与NADPH-氧化酶蛋白质Nox4的表达增加及蛋白尿的增加有 关。这些作用在施用AMPK活化剂AICAR、二甲双胍和脂连蛋白后被降低（Lee，MJ. et.al. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 292. F617-F627(2007) ；Sharma, K. et.al. Journal of Clinical Investigation. 118. 1645-1656. (2008))。在 AKI 的缺血/再 灌注模型中，AMPK活化剂二甲双胍和AICAR显示剂量依赖性地降低后续的蛋白尿、氧化性 组织损伤和肾脏巨噬细胞浸润（Lempiainen，J. et.al. British Journal of Pharmacology 166. 1905-1915(2012) ；Se〇-Mayer, P. ff. et. al. American Journal of Physiology-Renal P hysiology, 301，F1346-F1357(2011))。在PKD的二个啮齿动物模型中，显示AMPK活化剂二 甲双胍降低肾囊扩张（Takiar, V. et. al. PNAS 108, 2462-2467(2011))。这些研究暗示AMPK 活化剂在多种肾病中具有广泛益处。
[0007] 本发明的化合物活化AMPK，因而可用于治疗代谢疾病，例如糖尿病、肥胖和血脂异 常，以及肾病，例如慢性肾病、糖尿病肾病变、急性肾损伤和多囊性肾病。
【发明内容】
[0008] 本发明提供式（I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其可使5'-腺苷一磷酸 活化的蛋白激酶活化，且可用于治疗或预防哺乳动物（特别是人类）的通过活化AMPK而获 得改善的疾病，
[0009]
【权利要求】
1. 6-氯-5-[6-(二甲基氨基）-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸或其药学上 可接受的盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：
〇
3. 药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
4. 权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防人的 慢性肾病、糖尿病肾病变、急性肾损伤或多囊性肾病。
5. 权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防人的 II型糖尿病、血脂异常或肥胖。
【文档编号】C07D403/10GK104045625SQ201310465649
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年3月15日
【发明者】S·K·巴塔查尔雅, K·O·卡梅隆, M·S·道灵, D·C·艾伯纳, D·J·埃德蒙斯, D·P·费尔南多, K·J·菲利普斯基, D·W-S·孔, E·C·Y·里, A·C·史密斯, M·M·图 申请人:辉瑞大药厂