吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提出了吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物(式I所示化合物)、及其制备方法和应用，该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。利用该化合物作为AKT/PI3K抑制剂，能够用于药物靶向治疗癌症的相关疾病。在式I所示化合物中，R1、R2、R3、R4如说明书所定义。
【专利说明】吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用，更具体的，涉及式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物、及其制备方法和在制备治疗癌症的药物中的用途，以及药物组合物。
【背景技术】
[0002]世卫组织最新数据预测，到2020年前，全球癌症发病率将增加50%，即每年将新增1500万癌症患者。不仅如此，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，2007年全球共有760万人死于癌症，2030年这个数字可能会增至1320万。根据中国卫生部肿瘤防治办公室提供的相关数据，恶性肿瘤(癌症)已成为我国第二大致死疾病(城镇居民第一大致死疾病)。数据称，我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3~305.4/10万人和39.5~248.7/10万人，发病率逐年上升。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。目前全国约有425.6万左右的恶性肿瘤现有患者。另外，国内环境污染和食品安全也直接导致恶性肿瘤病例剧增。
[0003]恶性肿瘤的治疗是医学界长期以来一直致力于攻克的难题。常规的癌症药物治疗是化疗。化疗药物也被称作细胞毒性药物，它们进入癌症患者体内发挥作用时不分良莠，在攻击癌症细胞的同时，也会大量杀死机体的正常细胞，化疗药物的副作用虽然显而易见。近年来，有多种分子靶向抗癌药物在经过了大量的实验室研究、动物实验和临床实验后，已陆续得以批准使用。各种靶向抗癌药物各有优势，给癌症的治疗带来希望，但在实际应用中，科学家也发现它们各有缺陷。例如，抗体药物治疗实体瘤仍存在着一些难题，由于药物难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积的实体肿瘤疗效不佳。另外，多数靶向药物单独应用效果不佳，需要与传统化疗药物联合使用，还有，已投放市场的靶向药物价格都十分昂贵，这是普通患者难以负担得起的。
[0004]在中国医院用药市场，临床用抗肿瘤药物和免疫调节剂的销售规模近几年来一直稳步增长。2008-2012年销售规模继续稳定增长，2012年销售总额达到了 178.87亿元，相比2011年增长了 19%。同时，由于目前已上市的抗肿瘤药物均存在一定程度的缺点，而疗效好、安全性高且价格经济的分子靶向治疗药物非常少。
[0005]PI3K-AKT_mT0R信息传导途径对细胞生长，分裂，生存，繁殖等至关重要。其活跃失控则导致细胞无规则繁殖而引发或增进癌变，例如血癌、大肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌等，因此是小分子抑制剂的较好作用靶位，可为癌症的靶向治疗提供机会。
[0006]磷脂酰肌醇3激酶(PI3K, Phosphoinositide-3kinase)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰肌醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞的代谢和生长，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即ρΙΙΟα，β，δ , Υ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。由调节亚基ρ85和催化亚基PllO构成。ΡΙ3Κ活性的增加常与多种癌症相关。
[0007]AKT,亦称为蛋白激酶B (PKB)，是ΡΙ3Κ下游主要的效应物，其通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。AKT可分为3种亚型(ΑΚΤ1、ΑΚΤ2、ΑΚΤ3或PKB a、PKB β、PKB Y)，3种亚型的功能各异，但也有重叠。ΡΙ3Κ激活的结果是在质膜上产生第二信使ΡΙΡ3，ΡΙΡ3与细胞内含有Pleckstrin Homology(PH)结构域的信号蛋白AKT和PDKl (phosphoinositide dependent kinase-1)结合,使Akt从细胞质转移到细胞膜上.并在 3—憐酸肌醇依赖性蛋白激酶 I (PDK1, phosphoinositide dependent kinase-1)的辅助下，通过使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473)磷酸化而使其激活。激活后的Akt通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白(mTOR):直接磷酸化mTOR，或者通过失活结节性硬化复合物2 (TSC2)从而维持Rheb的GTP结合态，然后增强mTOR的激活。肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tensin homologydeleted on chromosome 10,第10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源丢失性基因)编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现P13K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。
[0008]目前仍未有AKT/PI3K抑制剂成功上市，因此开发出更安全、高效的AKT/PI3K抑制剂的靶向抗肿瘤新药具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前国内外各大药企的研究热点。
【发明内容】
[0009]本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明提出了一种能够有效用于作治疗或预防各种癌症或肿瘤疾病的靶向治疗药物。
[0010]本发明的一个目的在于提出一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为通式I所示(通式I所示化合物，也称为式I所示化合物)吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、或式I所示化合物药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。
[0011]
【权利要求】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1 为选自 CH3、C2H5, CF3, CN、NO2, OCH3 和 COCH3 的任意一种； R2为选自取代或未取代的苯环，取代或未取代的含有O~4个杂原子的C2-C12的环状基团的任意一种；
R3 为选自 H、CH3> Cl, CF3> CH2COOH, OCH3> OC2H5, CH2CONH2,⑶CH3 和苯基的任意一种；R4为选自取代或未取代的苯环，其中，苯环上的取代基为选自H、F、C1、CH3、CF3、0CH3和OH的至少一种； 任选的，所述杂原子独立地为选自O、S和N的至少一种， 任选的，所述环状基团为单环， 任选的，所述环状基团的环由3-12个环原子构成，并且所述3~12个环原子中杂原子为选自N、O、及S(O)n的任意一种，其中η为O、I或2，其余环原子为C， 任选的，所述环也可具有一个或多个双键， 任选的，R2选自下列之一:
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
R1 为 CH3 或 CN ； R2选自下列之一:
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为选自下列的一种或其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物:
5.一种制备权利要求1-4中任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括:(1)使式Ia所示化合物与式2a所示化合物进行接触，以便获得式3a所示化合物；(2)使所述式3a所示化合物与铁粉进行接触，以便获得式4a所示化合物；(3)使所述式4a所示化合物与式5a所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
6.一种药物组合物，其特征在于，包括: 权利要求1-4中任一项所述的化合物； 任选的，进一步包括:药学上可以接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液、气雾剂、注射液、注射用粉针的药物制剂形式。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物为靶向抗肿瘤的AKT/PI3K抑制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗癌症， 任选的，所述癌症为选自晚期实体瘤、肺癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、头和颈部癌、表皮或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、肛区癌、胃癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱肿瘤、神经母细胞瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤的至少一种， 任选的，所述癌症为选自肺癌、肝癌、急性髓细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、前列腺癌和结肠癌的至少一种。
【文档编号】C07D487/04GK103910735SQ201410147082
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年4月14日 优先权日:2014年4月14日
【发明者】乐洋, 许勇, 黄璐, 郭涤亮, 冯权武, 肖强, 田华, 王家兵 申请人:人福医药集团股份公司