一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备维兰特罗中间体式Ⅴ及其盐式Ⅶ的方法，属于药物化学合成领域。该方法利用环氧化合物2,2-二甲基-6-环氧乙烷-4H-苯并[d][1,3]二氧六环与胺类手性助剂发生开环反应制备手性化合物Ⅴ，然后化合物Ⅴ采用与酸形成结晶盐的方式从混合物中分离出来。本发明的方法所用试剂价廉易得，避免使用有剧毒的手性噁唑硼烷作催化剂，降低了成本，减少了环境污染。
【专利说明】—种合成维兰特罗中间体及其盐的方法
[0001]【技术领域】:
本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种维兰特罗中间体及其盐的制备方法。
[0002]【背景技术】:
β 2-肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。目前市场上可得到的β2_肾上腺素受体激动剂最长作用持续时间为12小时，这就导致了每天需给药两次。近十几年来，开发具有高效力、高选择性、起效快、作用时间长、每天给药一次的β2-肾上腺素受体激动剂引起了医药行业的高度关注。三氟甲磺酸维兰特罗是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β 2-肾上腺素受体激动剂，于2013年12月18日获美国FDA批准上市，其药品名称为Anoro Ellipta0
[0003]维兰特罗的化学名称是4-{(lR)-2-[(6-{2_[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2_(羟甲基)苯酚，其结构式如下:
【权利要求】
1.一种合成维兰特罗关键性中间体的方法，其特征在于，包括以下主要合成步骤:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，基团R1为甲基、甲氧基或酯基；R2为苯基或萘基；R3为氢或氨基保护基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，氨基保护基优选苄基、叔丁氧羰基或苄氧擬基。
4.应用权利要求1所述式V中间体制备该中间体相关盐类化合物的方法，其特征在于，包括以下主要步骤: ⑴在溶剂存在条件下，用酸处理式V化合物，得到相应的盐，结构式如式νπ所示；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤⑴所用的酸为盐酸、羧酸或磺酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的羧酸为酒石酸、富马酸、苹果酸、草酸、马来酸、柠檬酸或苯甲酸；所述的磺酸为樟脑磺酸、萘磺酸或甲磺酸。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤⑴所述的溶剂为醇和水，比例范围在(Ti οο%。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，结晶温度为(T80°C。
【文档编号】C07D319/08GK103923058SQ201410186405
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年5月6日 优先权日:2014年5月6日
【发明者】阮诗文, 严海艳, 严恭超, 徐丽萍, 阮晓娜 申请人:上海鼎雅药物化学科技有限公司