专利名称：N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，其中间体、其合成方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，制备方法，以及作为药物，特别是作为钙拮抗剂，治疗脑功能障碍药物，治疗早老性痴呆病药物，增强学习记忆药物的应用，以及用于制备这些化合物的中间体。
本发明涉及由通式(I)所示的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，通式(I)如下 式中R1代表氢，取代苯甲酰基，1-5个碳原子的链状酰基，R2代表氢，1-10个碳原子的正，异构烷基，X代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子或甲氧基，乙氧基；吡咯烷酮-2环上的4，5-二或三取代包括顺式(RS及SR)，反式(SS及RR)全部立体异构体。
吡咯烷酮类是七十年代以来发展的增进记忆功能的药物，其代表化合物比如张均田在药学学报，21(8)636(1986)中曾提到的piracetam(脑康复或吡乙酰胺)及aniracetam(阿尼西坦或茴拉西坦)；又如刘兆平在国外医药-合成药、生化药、制剂分册，10(5)279(1989)中曾提到该类化合物临床主要用于改善脑功能，特别是用于治疗老年性痴呆、脑血管病后遗症患者的行为和精神障碍。但徐玉贞在中国医药工业杂志，21(8)379(1990)中曾指出刘兆平的上述结论尚无明确定论。此外，该类化合物的钙拮抗活性尚未见报道。
本发明基于目前该类药物的化学结构皆局限于无取代的吡咯环这一背景，设计并合成N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2类化合物，以期提供活性优于aniracetam的化合物。
本发明的目的在于提供由通式(I)所示的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2[通式(I)如前所示]，该类化合物用作为钙拮抗剂，用于治疗脑功能障碍病，治疗早老性痴呆病，增强学习记忆；本发明同时还在于提供合成通式(I)化合物的中间体3-取代苯基-4-烷基-4-硝基-5-取代苯基戊酸酯[如通式(II)所示]。 式中R代表甲基或乙基，R2代表氢，1-10个碳原子的正、异构链状烷基，X代表氢，邻、间、对位取代氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基；3，4-二或三取代包括顺式(RS及SR)，反式(SS及RR)全部异构体。
本发明的目的还在于提供一种由低价钛还原硝基，由γ-硝基羧酸酯[如通式(II)所示]合成吡咯烷酮-2的方法，用此法可很容易地合成本发明通式(I)以及其它吡咯烷酮-2类衍生物。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方法由γ-硝基羧酸酯合成吡咯烷酮-2的方法，其特征是在氮气保护下，四氯化钛经四氢呋喃中悬浮的锌粉还原为低价钛，滴加如下所示的通式(III)的γ-硝基羧酸酯的二氯甲烷溶液到该低价钛反应液中，直接得到如下所示的通式(IV)的吡咯烷酮-2类化合物。 式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表不同或相同的氢，烷基，取代苯基，取代苄基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基时，包括形成的各种构型异构体。
在氮气保护下，四氯化钛经四氢呋喃中悬浮的锌粉还原为低价钛，滴加通式(II)(如下所示)化合物的二氯甲烷溶液，得到通式(I)(如前所示)化合物。 式中R代表甲基或乙基，R2代表氢，1-10个碳原子的正异构链状烷基，X代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基；3，4-二或三取代的化合物包括RS，SR，SS，RR构型的全部异构体。
低价钛是还原硝基的有效方法，对于γ-硝基羧酸酯类化合物，用本发明的低价钛方法可以一步形成吡咯烷酮-2。用该法可以由中间体通式(II)来合成通式(I)化合物。 为了达到更好的效果，本发明优选如下技术方案以四氢呋喃作溶剂，四氯化钛在锌粉的作用下可被还原为低价钛，在氮气保护、0-5℃的温度下将四氯化钛滴加到锌粉的四氢呋喃悬浮液中，滴加完毕后在室温下继续搅拌3-4小时，或回流0.5-1小时，将混合液温度降至0-5℃，滴加通式(II)化合物的二氯甲烷溶液，反应液升温至室温，继续反应3-4小时，即生成通式(I)的化合物。
反应用试剂锌粉，四氯化钛均为化学纯，不须作处理可直接使用。四氢呋喃、二氯甲烷经氢化钙干燥后蒸出即可使用，该方法的特点是由γ-硝基羧酸酯可一步生成吡咯烷酮-2，反应迅速，方法简单易行，适于扩大规模，可用于工业化生产。
通式(II)的中间体可根据参考文献[a.G.bryant bachan etal，J.Org.Chem.37(18)2810(1972)；b.Ono N.et al，Synthesis，696(1986)]按下列合成路线制备 式中R代表甲基或乙基。R2代表氢，1-10个碳原子的正、异构链状烷基。X代表氢，邻、间、对位氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基。(V)包括R或S构型的异构体。
上述合成路线的特点是可以根据需要选择不同原料，很方便地在吡咯环上引入相应的取代基；但脂肪族硝基的还原需要较强烈的反应条件，以往的还原方法常出现副反应而使产率较低。本发明提供的合成方法克服了上述技术问题，使硝基在温和条件下得以还原，同时实现了由γ-硝基羧酸酯一步生成吡咯烷酮-2，以及实现了由中间体3-取代苯基-4-烷基-4-硝基-5-取代苯基-戊酸酯合成本发明通式(I)化合物的目的，本发明的合成方法反应迅速，简单易行，适于扩大规模，易于实现工业化生产目的。
与应用上述合成方法合成的本发明通式(I)化合物相近的已知化合物有黄皮酰胺[clausenamide，(±)3(S*)，4(R*)，5(R*)，7(S*)-3-羟基-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯-2-酮]以及在发明专利申请公开说明书(CN 86 1 07090A)中阐述的用于全合成黄皮酰胺的新化合物[(±)4(R*)，5(R*)，7(S*)-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮；(±)4(R*)，5(R*)-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮]。但本发明通式(I)化合物的三位碳原子及苄基碳原子上均无含氧取代基，并且通式(I)涉及的化合物尚无文献报导。通式(I)化合物可以实施例17至25为代表，其中间体化合物可以实施例1至16为代表。
通过本发明的技术方法合成的通式(I)的化合物具有钙拮抗活性，如dl-trans-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2低剂量时可明显改善小鼠东茛菪碱造成的学习记忆障碍，并证实对老年猴的短时空间记忆有明显的改善作用，初步实验结果，其急性毒性(小鼠口服)的LD50＞4g/Kg。
本发明同时提出了含有本发明通式(I)化合物的药物，将所述化合物转化为适宜的给药剂型，在必要时使用惰性辅助剂和赋形剂即可制成药物。同时提出了应用通式(I)化合物作为钙拮抗剂，在制备治疗脑功能障碍药物，以及在制备治疗早老性痴呆病药物中的应用。
本发明的药物组合物可以是油膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂、洗剂、悬浮剂、活性成分在水或非水稀释剂中的溶液或乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。
应用本发明通式(I)化合物作为药物，可以采用的剂型是惯用的盖伦给药剂型，例如药膏，片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂乳剂，输入液和注射液，这些制剂按众所周知的方法，使用传统的添加剂和赋形剂制得。由此制得的药物根据需要可以按局部，非肠道，口服等途径给药。
用于药用组合物的稀释剂(如颗粒)，适用于形成片剂、糖衣丸、胶囊和丸剂的包括(a)填充剂，如淀粉、糖和硅酸；(b)粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(c)湿润剂，如甘油(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠(e)吸收促进剂，如季铵化合物(f)表面活性剂，如十六烷醇(g)吸附载体，如高岭土和皂粘土(h)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁和固体聚乙二醇。
由本发明药用组合物形成的药片、糖衣丸、胶囊和药丸，能持有通常的包衣、包膜和保护性基质，它可含有遮光剂。它们可以配成这样的组成，使它们在一定时期内将活性成分仅在或优先在体内特殊部分释放。包衣、包裹和保护性基质可用如多聚物质或蜡之类制成。
活性成分亦可用一种或多种上述稀释剂一起制成微胶囊包形式。
上述药用组合物或药物的生产可用在该技术中的任何已知方法进行，例如将一种或几种活性成分与一种或几种稀释剂混合形成药用组合物，再将组合物制成药物。
按照本发明，通式(I)的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2作为临床药品的剂量，最好是在以0.0001至5毫克/公斤体重的范围之内，优选在0.01-5毫克/公斤体重范围内。
通过本发明所作的实验发现，通式(I)化合物为钙拮抗剂并具有提高学习记忆等脑高级功能的作用，此作用适用于临床预防和治疗老年性记忆障碍，老年性痴呆症，早老性痴呆症以及其它原因造成的成人或儿童的学习记忆能力低下症。
下面用本发明合成的dl-trans-4-苯基-5-邻氯苄基-吡咯烷酮-2(实施例17化合物)的实验结果来证实本发明的药用效果1.钙拮抗活性实验方法生物检定法被用来测定化合物的钙拮抗活性，兔降主动脉环被置入通氧的Krebs液中培养，温度保持在37℃±0.5℃，降主动脉环的一端固定在通氧钩上，另一端悬挂在张力换能器上，电信号经放大后输入微型计算机，用绘图软件记录血管平滑肌的收缩或舒张变化。当化合物被定性为钙拮抗剂后，便进一步确定化合物的量效关系，助溶剂为二甲亚砜，助溶剂对照实验时加入培养液中的二甲亚砜量与药物实验组相同。
实施例17的化合物实验结果IC50＝0.00177mg/ml(
图1)。
2.急性毒性方法按照Gaddum和顾汉颐氏的简化机率通式计算LD50。
实施例17的化合物实验结果1月内的LD50＞4g/Kg。
3.对记忆获得障碍小鼠有明显治疗作用方法ONE TREAL STEP THROUGH TEST(步入法或避暗法)被用于研究化合物的治疗记忆损伤小鼠的效应，腹腔注射东茛菪碱制造小鼠记忆获得障碍模型(2-5mg/Kg)，化合物被混悬在1％的羧甲基纤维素钠里灌胃，化合物和东茛菪碱分别在学习训练前1小时口服和15分钟腹腔注射。每次实验包括溶剂对照组，东茛菪碱损伤对照组和药物组，阳性对照药为尼莫地平，每组10只小鼠，雌雄兼用，部分剂量效应重复两次以上。实验数据进行t检验，以确定药物是否具有显著疗效。
实施例17的化合物实验结果对记忆损伤小鼠的记忆能力有显著改善效应，且有效剂量范围较宽，3mg/Kg至0.0001mg/Kg均有明显改善记忆的作用(图2)。
4.实施例17的化合物对于提高老年恒河猴的短时空间记忆能力作用的实验方法采用直接延缓反应作业测试老年恒河猴的短时空间记忆能力。此为国际公认的方法。5只老年猴的年龄范围在18-20岁。据报道，动物园饲养的恒河猴的寿命约为20-25岁，个别的高于此。实施例17的化合物包在香蕉内让猴主动服用，服后1小时测试，无药香蕉则为对照实验，当对照实验值稳定后给猴服药，比较服药前后的正确反应率。
结果该化合物可明显提高老年猴的短时记忆能力，其有效剂量范围在0.01-5mg/kg，且能持续数天(图3)。
附图简要说明图1、为本发明实施例17的化合物和尼莫地平对抗高钾(40mM)引起的家兔主动脉血管条收缩的效应。
图2a、为尼莫地平改善东莨宕碱(5mg/kg)损伤小鼠获得性记忆障碍的剂量效应曲线。注*P＜0.05；**P＜0.01，和对照组比较有显著性差异。
图2b、为本发明实施例17的化合物改善东莨宕碱(5mg/kg)损伤小鼠获得性记忆障碍的剂量效应曲线。注*P＜0.05；**P＜0.01，和对照组比较有显著性差异。
图3、为5只老年恒河猴在口服本发明实施例17的化合物(1mg/kg)后，延缓反应操作能力提高的长时效应。图中每只恒河猴的第一点为口服实施例17的化合物后1小时。
图4、为本发明实施例17的化合物X-衍射结果图。
下面所给出的优选实施例，旨在进一步阐明本发明的化合物及其合成方法，而并非限定所举例的化合物的范围，也并非限定本发明权利要求中提出的技术方法，即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得通式(I)化合物。对本发明方法的互换或改动，以及使用类似的中间体和相同类型的溶剂，对于本专业的普通技术人员是不需要创造性劳动的。实施例1 dl-2-羟基-2-(邻氯苯基)-硝基乙烷在园底瓶中加入0.2摩尔的邻氯苯甲醛、0.25摩尔的硝基甲烷及15ml甲醇，搅拌使其互溶，在冰浴冷却下，滴加1％的KOH水溶液使其pH保持在8-9左右，在此条件下搅拌2-3小时后(可用TLC检测反应是否完全)，加入等体积的冰水，用乙醚萃取3次，合并乙醚层，用饱和食盐水洗至中性，以无水硫酸钠干燥过滤，减压回收乙醚，得所需产物(为无色油状物)。收率近似定量。按同样的方法合成了以下化合物实施例2 dl-2-羟基-2-苯基硝基乙烷收率近似定量。为无色油状物。实施例3 dl-1-羟基-1-(邻氯苯基)-2-硝基丙烷将0.2摩尔的邻氯苯甲醛同0.25摩尔的硝基乙烷加入反应瓶内，其余操作方法和步骤与实例1相同。收率近似定量。为无色油状物，顺式反式异构体为1∶1。按同样的方法合成了下列的化合物实施例4 dl-1-羟基-1-苯基-2-硝基丙烷收率近似定量。为无色油状物。顺式反式异构体为1∶1。实施例5 dl-1-羟基-1-(对甲氧基苯基)-2-硝基丙烷收率近似定量。为无色油状物。顺式反式异构体为1∶1。实施例6 2-邻氯苯基硝基乙烷将0.15摩尔的2-羟基-2-邻氯苯基硝基乙烷(实例1)与0.15摩尔的醋酐混合加入反应瓶中，在冰浴冷却条件下搅拌、滴加5-10滴浓硫酸后，升温至室温，再加热到30-40℃，反应半小时后，在室温下再反应3-5小时(或室温下搅拌过夜)，在冰浴冷却下搅拌滴加含0.075摩尔NaBH4的DMSO溶液25ml后，室温下继续反应0.5-1小时(TLC检测反应是否完全)，加入等体积的0.1N盐酸冰水溶液，搅拌半小时，用氯仿或乙酸乙酯萃取3-5次，合并萃取液，以饱和食盐水洗到中性，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得棕色油状物。粗产物经硅胶柱层析，用石油醚乙酸乙酯(35∶1)洗脱，得所需产物(或进行真空蒸馏)。收率85％。为无色油状物。按同样的方法合成下列化合物实施例7 2-苯基硝基乙烷收率83％。为无色油状物。实施例8 dl-1-邻氯苯基-2-硝基丙烷收率65％。为无色油状物。实施例9 dl-1-苯基-2-硝基丙烷收率70％。为无色油状物。实施例10 dl-1-(对甲氧苯基)-2-硝基丙烷收率75％。为无色油状物。实施例11 dl-3，5-二苯基-4-硝基戊酸甲酯将0.1摩尔2-苯基硝基乙烷(实例7)及0.1摩尔的肉桂酸甲酯，加入50ml乙腈中，将反应液冷却至0℃，在搅拌下，滴加0.1摩尔的DBU，室温下反应36小时(TLC检测反应是否完全)。反应完毕后，加入800-1000ml氯仿，用0.4N盐酸冰水(100ml左右)洗去DBU，以饱和食盐水洗到中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得棕色油状物，经硅胶柱层析法，以石油醚乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，分别将顺反异构体1∶1进行分离。收率85％。反式异构体无色针晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点48.5-50℃。C18H19NO4，MS313，314，266，282，91，59。
cm-11735，1535，1365，1595，1490。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.30-6.95(m，10H)，4.91(m，1H)，3.72(m，1H)，3.50(s，3H)，3.05(dd，J＝8，16Hz，1H)，2.65(dd，J＝4，16Hz，1H)，2.77(m，2H)，13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ170.7，137.8，135.5，129.6-126.7，94.1，51.7，45.9，38.2，37.6。顺式异构体无色针晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点96-97℃。C18H19NO4，MS313，314，266，91，59，74，104。
cm-11734，1531，1360，1595，1490。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.15(m，10H)，5.11(m，1H)，3.75(m，1H)，3.12(m，2H)，2.98(dd，J＝7，16Hz，1H)，2.82(dd，J＝8，16Hz，1H)，3.59(s，3H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ171.4，137.4，155.4，129.2-127.4，92.7，51.9，45.1，37.1，36.5。按同样的方法合成以下化合物实施例12 dl-3-苯基-4-硝基-5-(邻氯苯基)-戊酸甲酯收率83％。顺反异构体的比例为1∶1。
反式异构体无色柱晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点122-123℃。
cm-11730，1545，1370，1595，1490。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.50-6.90(m，9H)，5.08(m，1H)，3.77(m，1H)，3.50(s，3H)，3.00(m，2H)，2.81(dd，J＝10，16Hz，1H)，2.66(dd，J＝4，16Hz，1H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ170.6，137.3，133.7，133.1，131.1，129.6，129.0×3，128.3×3，127.2，91.7，51.7，46.0，37.6，36.3。
顺式异构体无色针晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点106-107℃。
cm-11740，1547，1370，1590，1490。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.50-7.05(m，9H)，5.15(m，1H)，4.58(m，1H)，3.58(s，3H)，3.38(dd，J＝2，9Hz，1H)，3.18(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.03(dd，J＝4，10Hz，1H)，2.87(dd，J＝5，10Hz，1H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ171.1，137.3，133.8，133.0，131.3，129.7，129.1，128.7，128.7，128.1，128.0，128.0，127.3，91.1，51.9，45.3，36.5，35.3。实施例13 dl-3-苯基-4-甲基-4-硝基-5-(对甲氧基苯基)-戊酸甲酯收率60％，顺反异构体的比例为1∶1。
反式异构体无色针晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点99.5-100.5℃。C20H23NO5，MS 357，310，121。
cm-11725，1530，1350，1605，1505。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.26-7.18(m，5H)，7.19(d，J＝9Hz，2H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，4.00(dd，J＝5，10，1H)，3.74(s，3H)，3.52(s，3H)，2.90(m，4H，1.36(s，3H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ171.3，159.1，137.0，137.6，131.4，131.1，129.6，129.2，128.5，128.0，126.2，114.3，114.0，95.2，55.2，51.9，50.4，42.7，35.2，18.5。
顺式异构体无色针晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点138-139℃。C20H23NO5，MS357，310，121。
cm-11730，1520，1385，1605，1505。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.30(m，5H).6.85(d，J＝9Hz，2H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，4.05(dd，J＝4，12Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.48(s，3H)，3.47(d，J＝14Hz，1H)，2.48(d，J＝14Hz，1H)，2.95(dd，J＝12，16Hz，1H)，2.57(dd，J＝4，16Hz，1H)，1.34(s，3H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ159.1，137.3-114.0，95.4，55.2，51.7，50.7，44.4，25.4，17.4。实施例14 dl-3-苯基-4-甲基-4-硝基-5-苯基戊酸甲酯实验方法与实施例11相同，但反应产物不经分离，直接用于下一步还原。收率70％。按实施例14同样的方法合成了下列化合物实施例15 dl-3-苯基-4-甲基-4-硝基-5-(邻氯苯基)-戊酸甲酯收率65％。实施例16 dl-3-邻氟苯基-4-硝基-5-(邻氯苯基)-戊酸甲酯实验操作方法与实施例14相同，不同的是将肉桂酸甲酯用3-邻氟苯基丙烯酸甲酯代替。收率90％。实施例17 dl-反式-4-苯基-5-(邻氯苄基)-吡咯烷酮-2称取0.16摩尔的锌粉于三口瓶中，加入无水THF60ml。在搅拌、氮气保护、冰浴冷却下滴加四氯化钛0.04摩尔。滴加完后，升温回流0.5-1小时，再放置到室温；在搅拌、冰浴冷却下滴加0.01摩尔3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯(实施例12，反式异构体，m.p.122-123℃)的无水二氯甲烷溶液(15-20ml)。在0-5℃下反应1-2小时，在室温下反应2-3小时或加热回流1小时(TLC检测反应是否进行完全)后，加入0.5N盐酸冰水50ml，用乙酸乙酯萃取5-7次，合并乙酸乙酯，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得棕色反应物。用柱层析(也可用石油醚-乙酸乙酯，甲醇或乙醚重结晶)分得所需物。收率58％。无色针晶(乙酸乙酯)，熔点138-139.5℃；C17H16NOCl，MS285，286，160，125，117，104。
cm-13190，1700，1590，1490，760，700。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.20(m，9H)，6.08(w，1H)，4.01(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.83(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.76(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H)13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ176.0，141.4，135.1，134.1，131.1-127.1，61.2，46.8，39.2，38.9。其X-衍射结果见图4。按同样的方法合成了下列化合物实施例18 dl-顺式-4-苯基-5-(邻氯苄基)-吡咯烷酮-2收率26％。无色柱晶(乙酸乙酯)，熔点111-112.5℃。C17H16NOCl，MS285，286，160。
cm-13180，3080，1690，1595，1490，760，700。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.36，7.29，7.13，7.00(m，9H)5.60(w，1H)，4.21(m，1H)，3.88(m，1H)，2.80(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.66(dd，J＝8，17Hz，1H)，2.56(dd，J＝3，14Hz，1H)，2.20(dd，J＝11，14Hz，1H).13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ176.6，138.5，135.8，134.0，131.2，129.9，128.7，128.7，128.3，127.9，127.9，127.4，127.0，57.2，43.9，36.2，35.0。实施例19 dl-反式-4-苯基-5-甲基-5-(对甲氧基苄基)-吡咯烷酮-2收率57％。
无色稠状物。C19H21NO2，MS295，296，174，121，104，91，42。
IRνmaxcm-13230，1670，1600，1500，740，700。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.33(m，5H)，6.88(dd，J＝9，12Hz，4H)，5.52(w，1H)，3.74(s，3H)，3.56(dd，J＝8，11Hz，1H)，2.94(dd，J＝11，17Hz，1H)，2.65(dd，J＝8，17Hz，1H)，2.53(d，J＝13Hz，1H)，1.87(d，J＝13Hz，1H)，1.25(s，3H).13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ175.2，158.5，137.2，131.3-113.8，61.7，55.2，52.3，42.1，35.4，25.6。实施例20 dl-顺式-4-苯基-5-甲基-5-(对甲氧基苄基)-吡咯烷酮-2收率21％。
无色稠状物。C19H21NO2，MS 295，296，174，131，121，104，91，42。
IRνmaxcm-13200，1680，1600，1500，760，700，490.1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.31(m，5H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，5.94(w，1H)，3.82(s，3H)，3.43(m，1H)，2.83(s，2H)，2.70(dd，J＝8，17Hz，1H)，2.57(dd，J＝9，17Hz，1H)，0.79(s，3H).13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ175.9，158.8，139.0，131.3-114.0，62.7，55.2，49.9，47.1，36.6，23.1。实施例21 dl-反式-4-苯基-5-苄基吡咯烷酮-2收率55％。
无色针晶(乙酸乙酯)，熔点58.5-60℃.C17H17NO，MS 251，252，160，117，104，91。
cm-13501，1680，1595，1490，750，695。1H-NMR(400MHz，CHCL-1)δ7.26(m，10H)，6.06(w，1H)，3.86(m，1H)3.24(m，1H)，2.96(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.65(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.74(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ176.0，141.6，137.3，129.0-126.9，63.2，46.7，41.6，38.9。实施例22 dl-顺式-4-苯基-5-苄基吡咯烷酮-2收率34％。无色针晶(乙酸乙酯)，熔点85.5-87℃，C17H17NO，MS251，252，160，117，104，91。
cm-13200，1645，760，690，510。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.25(m，10H)，5.74(w，1H)，4.08(m，1H)，3.83(dd，J＝8，16Hz，1H)，2.70(m，2H)，2.35(dd，J＝4，14，1H)，2.15(dd，J＝11，14，1H).13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ176.6，138.8，137.9，128.8-126.7，59.5，46.6，38.3，35.6。实施例23 dl-4-苯基-5-甲基-5-苄基吡咯烷酮-2将实施例14得到的顺反异构体按实施例17的方法还原后得顺反混合物，顺反比例为3∶4。收率57％。无色稠状物，C18H19NO，MS 265，266，250，174，131，117，104，42。
IRνmaxcm-13380，3220，1695，1670，750，700。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.50-7，00(顺反芳基H)，6.54(w，顺式＞NH)，5.96(反式＞NH)，3.56(dd，J＝8，11Hz，反式4位H)，3.43(dd，J＝8，17Hz，顺式4位H)，2.95，2.48(均为dd，J＝9，17Hz，反式3位H)，2.60(m，顺式的3位及苄基各2个H)，2.87，1.93(均为d，J＝13Hz，反式苄基2个H)，1.27(s，反式的5位甲基H)，0.89(s，顺式的5位甲基H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ175.1，176.1(顺反酰胺基的C＝O)，139.0，137.0，136.3，130.3-126.6(顺反两个苯环的C)，62.5(反式5位C)，61.6(顺式5位C)，52.3(反式4位C)，49.3(顺式4位C)，47.7(反式苄基C)，42.9(顺式苄基C)，36.5(反式3位C)，35.3(顺式3位C)。实施例24 dl-4-苯基-5-甲基-5-(邻氯苄基)-吡咯烷酮-2将实施例15得到的两对异构体按实施例17的方法混合还原得到顺反混合内酰胺。用乙醚或石油醚-乙酸乙酯重结晶，分别得到顺式和反式构型，其顺反比例为1∶5。收率50％。
dl-顺式无色针晶(乙醚)，熔点124-125℃。C18H18NOCl，MS299，300，174，131，104，91，42。
cm-13170，1700，760，745。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.25(m，9H)，6.16(w，1H)，3.54(m，1H)，3.12(dd，J＝14，24Hz，2H)，2.63(m，2H)，0.87(s，3H)。13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ175.8，139.3，135.0，134.5，132.3-126.9，63.3，49.5，44.2，36.8，23.6。
dl-反式无色柱晶(石油醚-乙酸乙酯)，熔点142-143℃，C18H18NOCl，MS299，300，174，131，104，91，42。
cm-13170，1690，760，750，700。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.50-7.00(m，9H)，5.72(w，1H)，3.57(dd，J＝8，11Hz，1H)，3.00(dd，J＝11，17Hz，1H)，2.62(dd，J＝8，17Hz，1H)，2.80(d，J＝13Hz，1H)，2.66(d，J＝13，1H)，1.34(s，3H)13C-NMR(100.6MHz，CHCl3)δ175.1，137.0，135.2，134.6，132.3-126.6，62.4，52.7，39.3，35.2，25.8。实施例25 dl-4-(邻氟苯基)-5-(邻氯苄基)-吡咯酮-2将实施例16中得到的中间体按实施例17的方法还原。主要到反式产物。顺反比例为2∶7，用乙醚重结晶得到反式构型和顺、反混合物。收率68％。
dl-反式无色针晶(乙醚)。熔点105-106℃.C17H15NOFCl，MS303，304。
cm-13140，1701，750，675。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ7.15(m，8H)，5.93(w，1H)，4.10(m，1H)，3.85(m，1H)，3.13(dd，J＝5，14Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.51(dd，J＝9，17Hz，1H)。13C-MNR(100.6MHz，CHCl3)δ175.7，162.0，159.6，135.0，134.1，131.2-115.7，59.8，40.2，39.4，37.4。
顺、反混合物 cm-13180，3160(顺反异构体的＞NH)，1700，1670(顺反异构体的胺酰基的C＝O)，顺式异构体的13C-MNR(400MHz，CHCl3)δ56.3(5位C)，37.6(4位C)，35.9(苄基C)，33.7(3位C)。从实施例17到实施例25顺反异构体是由NOE来确定的，其中，实施例17由X-Ray确定为反式构型，其余的参照其确定。它们均对生物碱试剂(碘化铋钾)显色橙红色，但很快就消失。实施例26下面阐明的有代表性的药物剂型，适用于具有通式(I)化合物(以下记为″化合物X″)在治疗时服用。
(I)片剂1毫克/片″化合物X″ 100乳糖 182.75交联羧甲基纤维素钠 12.0淀粉 2.25
硬脂酸镁3.0(II)片剂2 毫克/片″化合物X″ 20微晶纤维素 420聚乙烯基吡咯烷酮14.0淀粉43.0硬脂酸镁3.0(III)胶囊 毫克/胶囊″化合物X″ 10乳糖488.5硬脂酸镁1.权利要求
1.通式(I)所示的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，通式(I)为 式中，R1代表氢，取代苯甲酰基，1-5个碳原子的链状酰基，R2代表氢，1-10个碳原子的正、异构烷基，X代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子以及甲氧基、乙氧基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征是包括4，5位的二或三取代顺式(RS及SR构型)及反式(RR，SS构型)的任何立体异构体。
3.合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体3-取代苯基-4-烷基-4-硝基-5取代苯基戊酸酯(II)，通式(II)为 式中R代表甲基或乙基，R2代表氢，1-10个碳原子的正异构链状烷基，X代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基；3，4-二或三取代的化合物包括RS，SR，SS，RR构型的全部异构体。
4.由γ-硝基羧酸酯合成吡咯烷酮-2的方法，其特征是在氮气保护下，四氯化钛经四氢呋喃中悬浮的锌粉还原为低价钛，滴加通式(IIII)的γ-硝基酸酯的二氯甲烷溶液到该低价钛反应液中，得到通式(IV)的吡咯烷酮-2类化合物。 式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表不同或相同的氢，烷基，取代苯基，取代苄基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基时，包括形成的各种构型异构体。
5.合成权利要求1所述的通式(I)的方法，其特征是采用任何γ-硝基羧酸酯为原料，根据权利要求4所述的方法合成所述化合物。
6.合成权利要求1所述的通式(I)的方法，其特征是在氮气保护下，四氯化钛经四氢呋喃中悬浮的锌粉还原为低价钛，滴加权利要求3所述的通式(II)化合物的二氯甲烷溶液，得到通式(I)化合物。
7.根据权利要求6所述的合成通式(I)的方法，其特征是在氮气保护下，0-5℃条件下将四氯化钛滴加在锌粉的四氢呋喃悬浮液中，在室温下搅拌3-4小时或回流0.5-1小时，然后将温度降至0-5℃，滴加权利要求3所述通式(II)化合物的二氯甲烷溶液，反应液升温至室温并搅拌3-4小时即得通式(I)化合物。
8.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征是应用所述化合物作为药物。
9.制备权利要求8所述药物的方法，其特征是将所述的通式(I)化合物转化成适宜的给药剂型，如有必要，使用惰性辅加剂和赋形剂。
10.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征是应用所述化合物作为钙拮抗剂。
11.根据权利要求1或8所述的通式(I)化合物，其特征是所述化合物在制备治疗脑功能障碍病药物中的应用，特别是在制备治疗早老性痴呆病药物中的应用。
12.根据权利要求1或8所述的通式(I)化合物，其特征是所述化合物在制备增强学习记忆药物中的应用。
全文摘要
由通式(I)所示的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2类化合物，具有钙拮抗活性，可应用于制备治疗脑功能障碍病药物，早老性痴呆病药物，增强学习记忆药物。其中R
文档编号C07D207/27GK1120036SQ94104879
公开日1996年4月10日 申请日期1994年5月7日 优先权日1994年5月7日
发明者郝小江, 杨小生, 周俊, 蔡景霞, 徐林, 胡新天 申请人:中国科学院昆明植物研究所, 中国科学院昆明动物研究所