专利名称：4-氨基苯甲酰基胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的邻位取代4-氨基苯甲酰基胍衍生物及其生理无害盐 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2或C2F5，R2和R3彼此独立地为H，A，具有3至7个碳原子的环烷基，Ph或Het，R2和R3也可一起为具有4或5个碳原子的亚烷基，Het为通过N或C连接的具有1至4个氮、氧和/或硫原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，可为未取代的或被Hal，CF3，A，OH，OA，SH，SA，NH2，NHA，NA2，CN，NO2和/或羰基氧单、双或三取代的，A是具有1至6个碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，以及Ph是未取代的苯基或被A，OA，NH2，NHA，NA2，F，Cl，Br和/或CF3单、双或三取代的苯基。
本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。已经发现式1化合物及其生理无害盐具有有价值的药学性质，而且具有极好的耐受性。
该新化合物是细胞Na+/H+逆向转运的抑制剂，即抑制细胞Na+/H+交换机制(Dusing等人，Med.Klin，87，378-384(1992))的活性化合物，因此代表了良好的抗心率失常药，它们特别适用于治疗因缺氧所致的心率失常。
最为公众所熟知的酰基胍类活性化合物是氨氯吡咪。然而该物质主要是具有降低血压和利尿作用，这是治疗心率紊乱时所不希望的，特别是其抗心率失常的性质表现得非常弱。
此外，例如EP 0416499公开了结构相似的化合物。
本申请涉及式I化合物及其生理无害盐。
本申请的新物质具有良好的心保护作用，因此特别适用于治疗梗塞、适用于梗塞的预防和治疗，以及治疗心绞痛。此外该物质对抗各种类型的病理性缺氧和局部缺血损伤，因而可以治疗由这种损伤原发和继发引起的疾病。该活性化合物还适合预防性使用。
由于这些物质对病理性和局部缺血状况的保护作用，可以将这些化合物进一步用于外科手术以保护有时不能得到良好供给的器官，用于器官移植以保护被移植的器官，用于血管成形术或心外科，用于神经系统局部缺血，用于治疗休克症状，以及预防原发性高血压。
此外，该化合物还可用作由细胞增殖引起的疾病的治疗剂，如动脉硬化，糖尿病晚期并发症，肿瘤疾病，纤维变性疾病，特别是肺，肝和肾的纤维变性，以及器官肥大和增生。另外，该物质还适用于诊断例如红细胞、血小板和白细胞中Na+/H+逆向转运活性增加的并发症。
该化合物的作用可采用本身已知的方法，例如按照N.Escobales和J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)中所述的方法，或按照L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur在Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)中所述的方法得到确定。
合适的试验动物为小鼠，大鼠，豚鼠，狗，猫，猴或猪。
因此该化合物可用作人用或兽用药物的活性化合物。它们也可用作制备药物活性化合物的中间体。
在所给出的结构式中，A是具有1-6个碳原子(优选1-4个碳原子，特别是1，2或3个碳原子)的支链或非支链烷基，特别优选甲基，还优选乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基，此外优选仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，己基和异己基(4-甲基戊基)。
R1优选A，特别是甲基或乙基。
R2和R3可相同或不同，其优选各自独立地为H，A，苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氟苯基或Het。特别优选两个基团之一为氢，而另一个的优选含义如前所述。
此外，R2和R3也可一起为具有4或5个碳原子的亚烷基。
若R2和R3一起为亚烷基，则该亚烷基基团优选非支链的，并且特别优选-(CH2)K-，其中k为4或5。
Ph优选未取代的苯基或被F，Cl，Br，A，OA，NH2，NHA，NA2或CF3单取代的苯基。
Hal优选F，Cl或Br。
Het优选2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，并且也优选1，2，3-三唑-1-，-4-，或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4或-5-基，2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基，2-，3-或4-4H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，1-，2-，3-，4-或9-咔唑基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。这些杂环基团可部分地或全部地氢化。因此Het也可为，例如，2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊烷-4-基，四氢-2-或-3-噻吩，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-，-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基。
所有普遍适用的基团例如同时存在有两次或两次以上的Het或Ph的基团可为相同或不同，即彼此独立。
本发明涉及，特别是式I的化合物中至少所述的基团之一具有上述的优选含义。化合物的某些优选基团与式I相对应，可由下列Ia至Ii式表示，式I中给出含义的基团不再作确切描述，但其中Ia中R1为甲基或乙基；Ib中R1为甲基或乙基且R3为H；Ic中R1为甲基或乙基，R3为H且R2为2-噻唑基Id中R1为甲基或乙基，R3为H且R2为咪唑基或N-甲基咪唑基；Ie中R1为甲基或乙基，R3为H且R2为吡啶基或嘧啶基；If中R1为甲基或乙基，R3为H且R2为苯基，氟苯基或氯苯基；Ig中R1为甲基或乙基，R3为H且R2为具有1至6个碳原子的烷基；Ih中R1为甲基或乙基，R3为H且R2为哌啶基或吡咯烷基；Ii中R1为甲基，R2和R3彼此独立地为具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基。
另外，特别优选在Ia至Ih中引用所给出的具有优选含义的化合物，但其中-SO2A为甲磺酰基且R2由甲基或乙基代替H。
本发明也涉及权利要求1中式I的化合物及其盐类的制备方法，其特征在于将式II的化合物与胍反应 其中R1，R2，R3或A的含义同上并且Q 为Cl，Br，OA，O-CO-A，OCO-Ph，OH或其它酯化的OH基团或易于被亲核取代的离去基团，或将式III的苯甲酰基胍与式IV的胺或苯胺的衍生物反应 其中R1和A含义同上并且R4为F，Cl，Br，I或其它适用的离去基团，R3-R2-N-D IV其中R2和R3含义同上，或用还原剂处理这样的化合物，该化合物含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加C-C和/或C-N键以替代一个或多个氢原子，但其他与式I一致，或者用溶剂分解剂处理这样的化合物，该化合物含有一个或多个替代一个或多个氢原子的可溶剂分解基团，但其他与式I一致，和/或通过酸处理，使所得到的式I的碱转化为其盐。
另外，可通过本身已知的方法，按下列文献所述制备式I化合物(例如采用标准方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart Organic Re-actions，John Wiley&Sona，Inc.，New York；以及上述专利申请)，特别是在下述已知并且适宜的反应条件下进行。在本文中，还可以采用一些本身已知，但在本文中未详细描述的方法。
若需要，还可以就地制备原料，即不将其从反应混合物中分离，而是立即进行下一步反应，生成式I化合物。
优选的是，通过式II的活性羧酸衍生物(其中Q特别优选Cl或-O-CH3)与胍反应制备式I化合物。反应替换方法也是特别适用的，其中按本身已知的方法将游离酸II(Q＝OH)转化为特定活性衍生物，然后不经中间体分离即直接与胍反应。进行中间体分离的方法的实例是用羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺或Mukayama变体(Angew.Chem.91，788-812(1979))活化。
通过与相应的胺反应，由合适的苯甲酸衍生物经亲核芳香族取代制备式II的羧酸。采用式III和IV的化合物以类似的方法进行该反应。该反应在下文中有所描述。
按照本身已知的方法，优选在质子或非质子，极性或非极性惰性有机溶剂中，将式II的活性羧酸衍生物与胍反应。
化合物III和IV反应适用的溶剂如下所述。但特别优选的溶剂为甲醇，THF，二甲氧基乙烷，二噁烷，水或其混合物。适宜的反应温度为20℃至溶剂的沸点。反应时间为5分钟至12小时。在该反应中应用酸俘获试剂是有利的。任何类型不干扰该反应的碱都适用于此目的。但使用无机碱例如碳酸钾，或有机碱如三乙胺或吡啶，或者使用过量胍是特别适合的。
还可以通过式III的苯甲酰基胍与式IV的化合物反应制备权利要求1的式I的化合物。可以采用简单的方法，通过适当取代的苯甲酸或由其产生的活性酸衍生物(例如酰卤，酯或酸酐)与胍在本身已知的用于制备酰胺的反应条件下进行反应，可以制备式III的原料化合物，所述反应条件一般是常规的。反过来说尤其适当的反应变体是上述适于化合物II与胍反应的反应。
式IV的化合物及其制备方法均为已知。如果它们是未知的，则其可按本身已知的方法进行制备。
按本身已知的方法，优选在质子或非质子，极性，惰性有机溶剂中进行化合物II的制备以及化合物III与式IV的化合物进行反应。
优选反应方式为反应物彼此直接反应而不加入溶剂。
在制备II或在III与IV的反应中，在碱或过量碱成分存在下进行该反应是有利的。优选的适合的碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐或醇盐，或者有机碱如三乙胺或吡啶，它们也可过量使用，并且可以同时用作溶剂。
适用的惰性溶剂尤其是醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，异丙醚，THF或二噁烷；甘醇醚如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯；酰胺如六甲基磷酰胺；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；氯化烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃如苯、甲苯或二甲苯。此外，这些溶剂的相互混合物也适用。
另外，可通过溶剂分解，特别是水解，或者氢解，使式I的化合物从其官能衍生物中释放出来，从而获得该化合物。
优选的溶剂分解或氢解的原料含有替代一个或多个游离氨基和/或羟基的相应的氨基保护基和/或羟基，优选带有替代连有氮原子的氢原子的氨基保护基的化合物，特别是那些带有替代NH基团的R’-N基团的化合物，其中R’是氨基保护基，和/或那些带有替代羟基中氢原子的羟基保护基的化合物，但其它方面与式I化合物一致，例如那些与式I一致，但带有替代OH基的OR”基(其中R”是羟基保护基)的化合物。
原料化合物分子中保护的氨基和/或羟基可出现两次或两次以上，可为相同或不同。若保护基彼此不同，许多情况下可有选择地删去。
术语“氨基保护基”是众所周知的，它涉及这样的基团，即它们适于保护(或阻断)氨基进行化学反应，但是一旦在该分子的其他位置进行的目的化学反应完成后则易于除去。未取代或取代的酰基，芳基(例如，2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如，苄氧甲基(BOM))或芳烷基(例如，苄基，4-硝基苄基，三苯基甲基)是特别典型的此类基团。因在目的反应(或接续反应)完成之后，氨基保护基可被除去，所以其类型和大小不是关键的，但优选其具有1-20个、特别是1-8个碳原子。与本方法有关的术语“酰基”解释为广义的含义。它包括由脂族，芳脂族，芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，以及特别是烷氧羰基，芳氧羰基和尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例是链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基或丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧烷酰基，例如苯氧乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如苄氧羰基(CBZ)、4-甲氧基苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC，DNP和BOM，也优选CBZ，苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也是众所周知的，它涉及这样的基团，即它们适于在化学反应中保护羟基，但是一旦在该分子的其他位置所进行的目的化学反应完成后则易于除去。上述的未取代的或取代的芳基，芳烷基或酰基以及烷基是典型的此类基团。由于羟基保护基在目的化学反应或接续反应后可被除去，则其性质和大小不是关键的。优选其具有1-20个、特别是1-10个碳原子。羟基保护基的实例包括叔丁基，苄基，对—硝基苯甲酰基，对—甲苯磺酰基和乙酰基，特别优选苄基和乙酰基。
制备用作原料化合物的式I化合物的官能衍生物，可采用常用的方法，例如在标准方法和上述专利申请中描述的方法，如采用与式II和III一致、但至少其一含有替代氢原子的保护基的化合物反应。
式I的化合物由其官能衍生物进行的释放根据所用的保护基，采用例如，强酸(三氟乙酸或高氯酸是有利的)，以及其它强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氟乙酸，或磺酸如苯—或P-甲苯磺酸。也可加入惰性溶剂，但并非必需。
适合的惰性溶剂优选有机溶剂，例如，羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃如二氯甲烷，以及醇如甲醇，乙醇或异丙醇，并加入水。上述溶剂的混合物也适用。优选采用三氟乙酸过量，且不再加入别的溶剂，优选采用乙酸与70％高氯酸之比为9∶1的混合物。利于解离反应的温度为约0℃至约50℃之间；优选在15和30℃之间(室温)下进行反应。
例如，优选采用15-60°的40％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液或3至5N的HCl的二噁烷溶液，除去BOC基团，也可采用15-50°的约5-20％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，除去FMOC基团，例如，也可采用15-30℃的3-10％的2-巯基乙醇的DMF/水溶液除去DNP基团。
可通过氢解除去的保护基(例如，BOM，CBZ或苄基)的去除，可通过例如催化氢化处理(催化剂如新的金属催化剂如钯，采用碳载体对反应有利)。适用的溶剂为上文所述的溶剂，特别是醇的实例，如甲醇或乙醇，或者酰胺如DMF。氢解的温度通常为约0-100°之间，压力为约1-200bar之间，优选在20-30°，1-10bar下进行。例如，CBZ基团的氢解，适于在20-30°下在甲醇中采用5-10％Pd/C上进行。
另外，可通过加入酸使式I的碱转化为相应酸的盐。适用的酸为能生成生理无害盐的酸。可采用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，以及磺酸，也采用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、P-甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸，以及月桂基硫酸。
式I化合物及其生理无害盐可用于制备药物剂剂，特别是通过非化学途径。当用于该目的时，可将其与至少一种固体、液体和/或半液体载体或助剂，以及与一种或多种适用的附加活性化合物结合，制成合适的剂型。
本发明还涉及组合物，特别是药物组合物，它含有至少一种式I化合物和/或一种其生理无害盐。
这些制剂可用作人用或兽用药物。适用的载体是适用于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、羊毛脂或凡士林。用于口服的特别可以使用片剂、包衣片、胶囊、糖浆、糖汁或滴剂，用于直肠给药可以使用栓剂，对于非肠道给药可以使用溶液，优选油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，用于局布可使用软膏、霜剂、膏剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(例如在醇如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇或其相互混合物和/或水的混合物中的溶液)或粉末。还可以将该新化合物冻干，并将所得到的冻干物用于例如制备注射制剂。
脂质体制剂也特别适用于局部给药。所述制剂可经灭菌和/或含有助剂，例如助流剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香物质。如果需要，它们还可含有一种或多种附加的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物或其生理无害盐可以给人或动物特别是哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠或小鼠施用，用于治疗人或动物，以及控制疾病，特别是治疗和/或预防心血管系统紊乱。因此它们适用于治疗心率失常，特别是由缺氧、心绞痛梗塞、神经系统局部缺血例如休克或脑水肿以及休克症状引起的心率失常，还可以用于预防性治疗。
该物质还可用作细胞增殖所致疾病的治疗剂，这些疾病例如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性和器官肥大与增生，特别是前列腺疾病。
在本文中，本发明物质的给药与已知的抗心率失常药(例如茚满丙二胺)类似，优选的剂量是每剂量单位约0.01-5mg，特别是0.02-0.5mg。日剂量优选为每公斤体重约0.0001-0.1、特别是约0.0003-0.01mg。但是对于每一患者的具体剂量取决于很多因素，例如取决于所用具体化合物的活性、接受治疗者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、用药时间和途径、排泄速度、结合使用的药物和具体疾病的严重程度。优选口服给药。
在下列实施例中，“常规方式”是指如果需要，加入水，并用有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取；分离有机相，用硫酸钠干干，然后过滤并蒸发；残余物经色谱和/或结晶纯化。
实施例1将溶解于60ml乙二醇二甲基醚中的6.6g 2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰氯[通过2-乙基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酸与过量的哌啶反应，再经SOCl2氯化得到]滴加入溶于60ml乙二醇二甲基醚的8.7g胍的溶液中，在25°搅拌混合一小时。向用0.1N盐酸酸化过的反应混合物中加入200ml冰水，并经两次萃取，每次采用100ml乙酸乙酯，除去有机相。水相用1N NaOH碱化并冷却。将过滤的沉淀吸出得到产品N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点218-220°。
按照类似的方法通过胍与下列原料反应得到以下物质与2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点，222-224°；与2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-N’，N’-二甲氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-N’，N’-二甲氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-N’，N’-二乙氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-N’，N’-二乙氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-N’，N’-二甲氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-N’，N’-二甲氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-N’，N’-二乙氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-N’，N’-二乙氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；实施例2将4g N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺[由实施例1得到]悬浮于100ml水中，用1摩尔化学计量的HCl水溶液溶解，然后冻干得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸化物，熔点＞250°。
用类似的方法经HCl水溶液处理并冻干得到以下化合物从N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-吡咯烷子基-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-吡咯烷子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸化物；从N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-吡咯烷子基-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-吡咯烷子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸化物；从N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸化物，熔点＞260°。
实施例3将20g 2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酸甲酯[由哌啶与2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酸反应，再经酯化得到]与30g胍[事先用甲醇钠从胍的盐酸化物中解离出来]在160ml甲醇中搅拌20小时以上，温度为50°。再冷却至0°，加入水，继续搅拌1小时并将形成的沉淀分出。用二氯甲烷/甲醇重结晶，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点，222-224°，盐酸化物，熔点，275-276°。
实施例4将2.1g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺[由实施例3得到]用1摩尔HCl水溶液处理1小时，然后冻干，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺，二氢氯化物，熔点，247°。
实施例5将1g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酰胺[用2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酰氯和胍根据实施例1的方法反应得到]与1g二异丙胺，1ml Sulfolan和0.55g碳酸钾合并，在110°下搅拌混合7小时。然后加入50ml乙酸乙酯并将反应混合物用50ml 1N的HCl萃取。用1N的NaOH调节水相的pH值至12，再萃取两次，每次用100ml乙酸乙酯。将混合物用常规方式处理完毕后，用丙酮重结晶得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N’，N’-二异丙氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
用类似的方法用以下原料与N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酰胺反应可以得到以下化合物与二异丙胺反应可以得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N’，N’-二异丙氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
实施例6用与实施例1类似的方法将下列原料与胍反应可以得到以下化合物与2-甲基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点202-207°；与2-甲基-4-N-甲苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-N-甲苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-联苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-联苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-联苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-联苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点，193-197°；熔点234-237°(甲磺酰盐)。与2-甲基-4-(N-甲基-3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-4-氰苯氨基)-5-甲基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-2-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-2-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(N-甲基-4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N-甲基-4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；以同样的方法用下列原料与N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酰胺反应可得到以下化合物与2-乙基-4-(N’，N’-二异丙氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N’，N’-二异丙氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N’，N’-二氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N’，N’-二异丙氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-N-甲苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-N-甲苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-2-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-4-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-2-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-3-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-4-氟苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-2-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-3-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-4-甲氧苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-2-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-3-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-4-氰苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-三氟甲基苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲基苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-2-三氟甲基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-2-三氟甲基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-三氟甲基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(N-甲基-4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(N-甲基-4-三氟甲苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺。实施例7用与权利要求1类似的方法，包括将胍与2-甲基-4-(2-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯[由2-甲基-4-氟-5-甲磺酰苯甲酸与2-氨其吡啶反应，再经SOCl2处理转化为相应酰氯]反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点，225-226°；熔点，235-237°(甲磺酰盐)。
用类似的方法，将下原料与胍反应会得到以下化合物与2-甲基-4-(3-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(3-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(4-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，熔点，247-248°，熔点，243-245°(甲磺酰盐)；与2-甲基-4-(4-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-嘧啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-嘧啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-嘧啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-嘧啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(1-甲基咪唑基-2-氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-甲基咪唑基-2-氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(1-甲基咪唑基-2-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-甲基咪唑基-2-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-噻唑氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-噻唑氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-甲基-4-(2-噻啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-噻唑基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-吡啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-吡啶基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-吡啶基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-吡啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-吡啶-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-吡啶-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(4-吡啶基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-吡啶基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-嘧啶-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-嘧啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-嘧啶基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-嘧啶基氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-嘧啶基-N-甲氨基)-5-甲基-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-嘧啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(1-甲基咪唑基-2-氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(1-甲基咪唑基-2-氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(1-甲基咪唑基-2-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(1-甲基咪唑基-2-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-噻唑氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-噻唑氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-噻啶基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-噻唑基-N-甲氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
以下实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式1的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌并装入注射小瓶中，然后将小瓶中的溶液在无菌条件下冻干，并将小瓶无菌密封。每一注射小瓶含5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔融，并将该混合物倒入模中并冷却。每一栓剂含20mg活性化合物。
实施例C溶液制备由在940ml双蒸水中的1g式I的活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵组成的溶液。将该溶液的pH调至6.8，配成1升，并照射灭菌。该溶液可以例如滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1公斤式I的活性化合物、4公斤乳糖、1.2公斤土豆淀粉、0.2公斤滑石粉和0.1公斤硬脂酸镁压成片，每片含100g活性化合物。
实施例F包衣片剂按照与实施例E类似的方法压片，然后按常规方法同下列包衣材料对片剂包衣，包衣材料由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂组成。
实施例G胶囊按常规方式，将2公斤式I的活性化合物装入硬明胶胶囊中，每一胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿将在60升双蒸水中的1公斤式I的活性化合物过滤灭菌，并装入安瓿中，在无菌条件下将安瓿中的溶液冻干，并将安瓿无菌密封。每一安瓿含10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的4-氨基苯甲酰基胍及其生理无害盐 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2或C2F5，R2和R3彼此独立地为H，A，具有3至7个碳原子的环烷基，Ph或Het，R2和R3也可一起为具有4或5个碳原子的亚烷基，Het为通过N或C连接的具有1至4个氮、氧和/或硫原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，可为未取代的或被Hal，CF3，A，OH，OA，SH，SA，NH2，NHA，NA2，CN，NO2和/或羰基氧单、双或三取代的，A是具有1至6个碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，以及Ph是未取代的苯基或被A，OA，NH2，NHA，NA2，F，Cl，Br和/或CF3单、双或三取代的苯基。
2.权利要求1的(a)二氨基亚甲基-2-乙基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-哌啶子基-5-甲磺酰苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-N，N-二异丙氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氨基-5-甲磺酰苯甲酰胺；(e)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-嘧啶氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；(g)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(N’，N’-二异丙氨基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；及其生理无害盐。
3.权利要求1的式I的氨基苯甲酰基胍衍生物及其盐的制备方法，其特征在于将式II化合物与胍反应 其中R1，R2，R3和A的含义同上并且Q为Cl，Br，OA，O-CO-A，O-CO-Ph，OH或其它酯化的OH基或易于被亲核取代的离去基团，或其特征在于将式III的苯甲酰基胍与式IV的化合物反应 其中R1和A含义同上并且R4为F，Cl，Br，I或其它适用的离去基团，R3-R2-N-D其中R2和R3含义同上，或其特征在于用还原剂还原这样的化合物，该化合物含有一个或多个替代一个或多个氢原子的可还原基团和/或附加C-C和/或C-N键，但其它与式I一致，或其特征在于用分解剂处理这样的化合物，该化合物含有一个或多个替代一个或多个氢原子的可溶剂分解基团，但其他与式I一致，和/或其特征在于通过酸处理，使所得到的式I的碱转化为其盐。
4.制备药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或其生理无害盐与至少一种固体、液体和/或半液体载体或助剂制成合适的剂型。
5.药物制剂，其特征在于它含有至少权利要求1的式I化合物和/或其生理无害盐。
6.权利要求1的式I化合物或其生理无害盐用于制备药物的用途。
7.权利要求1的式I化合物或其生理无害盐用于控制疾病的用途。
8.权利要求1的式I化合物用于制备治疗心率失常、心绞痛和梗塞以及预防所述症状的药物的用途。
全文摘要
式I的4-氨基苯甲酰基胍及其生理无害盐，其中A，R
文档编号C07D295/155GK1138575SQ9610124
公开日1996年12月25日 申请日期1996年1月26日 优先权日1995年1月28日
发明者R·格里科, M·鲍姆加思, N·贝耶尔, K-O·明克 申请人:默克专利股份有限公司