磷脂酶a的制作方法

专利名称：磷脂酶a的制作方法
本申请为1997年8月26日申请的申请序列号08/918,400的部分继续，后一申请为1996年8月26日申请的申请序列号80/703,115的继续。发明背景本发明涉及各种磷脂酶、特别是磷脂酶A2的活性的化学抑制剂。
白三烯和前列腺素是炎症的重要介质。白三烯将炎性细胞诸如嗜中性粒细胞募集至发炎部位，促进这些细胞外渗并刺激损害该组织的过氧化物和蛋白酶的释放。白三烯在气喘经历的过敏反应中也起病理生理作用[参见B.Samuelson等，Science,237:1171-76(1987)]。前列腺素通过增加血流并因此增加白细胞浸润到发炎部位而加重炎症。前列腺素也加重由刺激物诱导的疼痛反应。
前列腺素和白三烯不稳定，并不在细胞中贮藏，而是对刺激物应答而由花生四烯酸合成[W.L.Smith,Biochem.J.,259:315-324(1989)]。前列腺素通过COX-1和COX-2酶的作用由花生四烯酸产生。花生四烯酸也是导致产生白三烯的不同的酶途径的底物。
磷脂酶A2酶(下文为PLA2)由膜磷脂sn-2位释放送入这两种不同炎症途径的花生四烯酸。人们认为PLA2催化的反应代表脂质介导的炎性前列腺素和白三烯生物合成和产生过程中的限速步骤。当PLA2的磷脂底物属于sn-1位具有醚键的磷脂酰胆碱类时，所产生的溶血磷脂是血小板激活因子(下文为PAF)的直接前体，这是炎症的另一种有效介质[S.I.Wasserman,Hospital Practice,15:49-58(1988)]。
大多数抗炎治疗的焦点集中于防止由这些不同的途径产生前列腺素或白三烯，但并不都集中于此。例如，布洛芬、阿斯匹林和吲哚美辛均是抑制COX-1/COX-2产生前列腺素的NSAID，但对其它途径中由花生四烯酸炎性产生白三烯无效应。相反，齐留通仅抑制花生四烯酸转化为白三烯的途径，而不影响前列腺素的产生。这些广泛使用的抗炎药中没有一个影响PAF的产生。
因此，已经提出将对PLA2活性的直接抑制作为治疗剂的有用机制，即干扰所述炎症反应。[参见例如J.Chang等，Biochem.Pharmacol.,36:2429-2436(1987)]。
对于特征在于存在已测序的分泌信号并最终由细胞分泌的PLA2酶家族已经进行了测序和结构确定。这些分泌的PLA2的分子量约14kD，含有7个活性所必需的二硫键。在哺乳动物胰腺、蜂毒和各种蛇毒中大量发现这些PLA2[参见例如上述引用的Chang等的参考文献13-15；和E.A.Dennis,Drug Devel.Res.,10:205-220(1987)]。然而，人们认为该胰腺酶起消化作用，因此在必须密切调节其产生的炎性介质的产生中应该不重要。
已经确定了第一种人非胰腺PLA2的一级结构。这种非胰腺PLA2发现于血小板、滑液和脾中，也是一种分泌酶。该酶是上述家族的一员。[参见J.J.Seilhamer等，J.Biol.Chem.,264:5335-5338(1989)；R.M.Kramer等，J.Biol.Chem.,264:5768-5775(1989)；和A.Kando等，Biochem.Biophys.Res.Comm.,163:42-48(1989)]。然而，有疑问的是，该酶在前列腺素、白三烯和PAF的合成中是重要的，因为所述非胰腺PLA2是一种胞外蛋白，难以调节，并且这些化合物的生物合成途径中的下一个酶是胞内蛋白。此外，有证据表明，PLA2受蛋白激酶C和G蛋白调节[R.Burch和J.Axelrod,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,84:6374-6378(1989)]，蛋白激酶C和G蛋白是胞质蛋白，必须作用于胞内蛋白。所述非胰腺PLA2不可能在细胞溶胶中起作用，因为高还原潜力将还原所述二硫键并使所述酶失活。
已经在名为RAW264.7的鼠巨噬细胞细胞系中鉴定了鼠PLA2。抗还原条件的2μmols/min/mg的比活据报道与约60kD的分子有关。然而，该蛋白未纯化至均质。[参见C.C.Leslie等，Biochem.Biophys.Acta.,963:476-492(1988)]。以上引用的参考文献涉及所述磷脂酶、特别是PLA2的功能的资料通过引用结合到本文中。
也已鉴定并克隆了胞质磷脂酶A2(下文为“cPLA2”)。参见美国专利第5,322,776和5,354,677号，这些专利如同整个提出一样通过引用结合到本文中。这些专利的酶是胞内PLA2酶，由其天然来源纯化或者以纯化形式产生，在胞内起作用，对炎性刺激应答而产生花生四烯酸。
最好是由于已经鉴定出数种磷脂酶，因此最好是鉴定酶作用的化学抑制剂，所述抑制剂可以用来治疗炎症，特别是前列腺素、白三烯和PAF的产生均需要抑制的病症。在本领域中仍需要鉴定这类抗炎药，以用于治疗多种疾病状态。
发明概述本发明提供具有选自以下化学结构式的化合物或其药学上可接受的盐 和 其中A与任何其它基团无关，选自-CH2-和-CH2-CH2-；B与任何其它基团无关，选自-(CH2)n-、-(CH2O)n-、-(CH2S)n-、-(OCH2)n-、-(SCH2)n-、-(CH=CH)n-、-(C≡C)n-、-CON(R6)-、-N(R6)CO-、-O-、-S-和-N(R6)-；R1与任何其它R基团无关，选自-X-R6、-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基和取代的芳基；R2与任何其它R基团无关，选自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、链烯基和取代的芳基R3与任何其它R基团无关，选自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、链烯基和取代的芳基；R4与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-CONR6R7、-NO2、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、链烯基和取代的芳基；R5与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、-O(CH2)nR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-NO2、-COOH、-CONR6R7、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基、取代的芳基、-CF3、-CF2CF3和 R6与任何其它R基团无关，选自-H、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基和取代的芳基；R7与任何其它R基团无关，选自-H、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基和取代的芳基；R8与任何其它R基团无关，选自C1-C3烷基、芳基和取代的芳基；R9与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、卤素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；R10与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、卤素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；W当包括在同一化合物中时每次独立使用，选自-O-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-和-N(R6)-；X与其它任何基团无关，当包括在同一化合物中时每次独立使用，选自-O-、-S-和-N(R6)-；Z与其它任何基团无关，当包括在同一化合物中时每次独立使用，选自-CH2-、-O-、-S-、-N(R6)-、-CO-、-CON(R6)-和N(R6)CO-；m当包括在同一化合物中时每次独立使用，为0-4的整数；且n与m无关，当包括在同一化合物中时每次独立使用，为0-4的整数。
本发明化合物最好具有磷脂酶抑制活性。其它优选实施方案包括具有以下化学结构式的化合物 具有以下化学结构式的化合物 具有以下化学结构式的化合物 在特别优选的实施方案中，A为-CH2-，而R2为-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5。这些优选的化合物包括其中n为1,m为1,W为-S-且Z为-CO-的化合物；其中R5为-NHR6的化合物；其中R6为取代的芳基的化合物；和其中所述芳基用一个或多个独立选自以下的取代基取代的化合物卤素、-CF3、-CF2CF3、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pCH3、-O(CH2)pCH3、-(CH2)pOH、-(CH2)pS(C6H6)、-(CH2)pCONH2和-CHR11COOH，其中R11选自烷基、链烯基、链炔基、-(CH2)pOH和-O(CH2)pCH3，并且其中p为0-4的整数。其它优选的化合物包括其中R1选自-H和-OCH2(C6H6)、R3为-COR5、R5为-OCH2R6、而R6为取代的芳基的化合物。在特别优选的化合物中，所述芳基用一个或多个选自以下的取代基取代-CF3、-CF2CF3和-C(CH3)2CH2CH3。
在本发明的化合物中有下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R1，独立选自C1-C6烷基、-Z-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苯基、苄基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苄基、萘基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-萘基、嘧啶基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-嘧啶基，所述烷基、苯基、苄基、萘基和嘧啶基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；Z为O或S；n为0-3的整数；R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每种情况下，独立选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前体是包含R3的部分或包含R3的部分的组合包括选自羧酸或下式部分的一个酸性基团 R5选自a)式L2-M2的部分；L2选自化学键或选自以下的桥连基团-(CH2)n-Z-、-(CH2)n-Z-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2选自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8和R9如上定义，并且可以在所述环或双环上的任何位置被取代；或b)下式的部分 其中L3为化学键或选自以下的基团-CH2-、-CH2-Z-、-C(O)-、-O-、-S-或-(CH2)n-Z-(CH2)n-；M3选自-(CH2)n-C3-C5环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 刚刚定义的该组的化合物中，优选的一个亚组包括其中核心分子为吲哚的化合物。在该吲哚组中有另一亚组，其中R1’和R2为氢，部分R3、R4、R5、R8、R9和R10、n、L1、L2、M1和M2如上定义。在该亚组中有另一优选组，其中R1在吲哚的5位。
在本发明化合物中也有下式化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-S-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每种情况下独立选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4为式-L1-M1的部分或 L1选自化学键或选自以下的桥连基团-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为下式的部分 R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分的组合包括羧酸或下式的部分 R5为式-L2-M2的结构；L2选自化学键或选自以下的桥连基团-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2选自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8、R9和R10如上定义。
也优选具有以下结构的上述组的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 其中R4、R5、R8、R9和R10如权利要求19所定义。
在本发明化合物中也有下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R1’独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接连接至所述吲哚环或通过-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至所述吲哚环的以下a)、b)或c)的环部分a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原予的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘(napthyridine)，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z为O或S；R6独立选自以下相关成员H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，这些基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；
R7独立选自以下相关成员-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基；或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C2-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n为0-3的整数，优选为1-3，更优选为1-2；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；
R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)，相关R3基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每种情况下，为独立选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式-L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R8在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每种情况下独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的组合包括选自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2，Y为C3-C5环烷基或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或
b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；d)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
优选化合物包括具有下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接连接至所述吲哚环或通过-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至所述吲哚环的以下a)、b)或c)的环部分a)呋喃、吡咯或噻吩，它们可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)吡啶、嘧啶、哌啶或吗啉，它们每个可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)苯并呋喃、吲哚、萘、嘌呤或喹啉，它们可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z为O或S；R6独立选自以下相关成员H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，这些基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7独立选自以下相关成员-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或吗啉，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n为0-3的整数，优选为1-3，更优选为1-2；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5环烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)，相关R3基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每种情况下，独立地选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R8在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每种情况下独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的组合包括选自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
其它优选化合物包括具有下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C2-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或通过化学键连接至所述吲哚环或通过化学键合或-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至所述吲哚环的呋喃、吡咯或噻吩，所述苯基、苄基、呋喃、吡咯或噻吩环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C2-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5环烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)，相关R3基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每种情况下，独立地选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；
M1为-COOH或选自以下的部分 R8在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每种情况下独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的组合包括选自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
本发明也提供抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括给予哺乳动物患者治疗有效量的本发明化合物。也提供了治疗炎症反应或病症的方法，包括给予哺乳动物患者治疗有效量的本发明化合物，还提供了含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐也是本发明的部分，并可以用于实施本文所述的化合物和方法。附图简述

图1-13描述了合成本发明化合物的流程。以下更加详细地描述所描述的流程。优选实施方案的详细描述本文所用的术语“芳基”和“取代的芳基”理解为包括单环特别包括5元和6元单环、芳环和杂芳环部分以及双环芳环和杂芳环部分，特别包括9-10个环原子的双环部分。其中，芳基理解为苯基环，包括在苯氧基、苄基、苄氧基、联苯基和其它这类部分中发现的苯基环。本发明的芳基和杂芳基也包括以下基团a)含有一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑或噁噻唑；或b)含有1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉；或c)可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘。
本发明的“取代的芳基”包括可任选地被1-3个选自以下的取代基取代的这类部分卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-COOH或其酯、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH或它们的组合，诸如-CH2CF3、-NH(CH3)等。
一个优选亚组的如刚刚描述的可任选取代的这些基团，包括由苯、吡啶、萘或喹啉环形成的部分。进一步优选的基团包括呋喃、吡咯、噻吩、嘧啶和吗啉环的基团。一组优选的芳族双环基团包括苯并呋喃、吲哚、萘和喹啉环。
本文提及的烷基、链烯基和链炔基是指具有1-10个、最好1-6个碳原子的这类基团，可以为直链、支链或环状。除非另有说明，否则这些基团最好是直链或支链的。本文的卤素理解为包括F、Cl、Br和I。
本发明的优选化合物公开于以下表Ⅰ-Ⅵ中。以下描述表Ⅰ-Ⅵ中所列化合物的合成方法。表中化合物编号对应于以下描述该特定化合物合成的实施例编号。
表Ⅰ-Ⅵ也报道了所列化合物在“LysoPC”测定和香豆素(Coumarine)测定(参见以下实施例88)中的数据。在表中的数据栏中，测定结果以“IC50”值报道，该值是化合物在这种测定中抑制50％磷脂酶酶活性的浓度。当没有出现IC50值时，“NA”表示在相应的测定中未从这种化合物中检测到抑制活性，空白框表示在本申请提交时在这种测定中没有测试该化合物。
表1
表Ⅱ
表Ⅲ 表Ⅳ
表Ⅴ
表Ⅵ
也按照实施例89中所述的方法，在大鼠爪垫水肿实验中，测试本发明化合物的体内活性。结果报道于表Ⅶ中。
表Ⅶ
本文所用的“磷脂酶活性”是指在磷脂代谢测定(最好是以下实施例88中所述的一个测定)中的阳性活性。当化合物在任何可利用的测定(最好是以下实施例88或89中所述的一个测定)中抑制磷脂酶(最好是cPLA2)活性时，则该化合物具有“磷脂酶抑制活性”。在优选的实施方案中，一种化合物具有(1)在LysoPC测定中IC50值低于约25μM，最好低于约6μM；(2)在所述囊泡测定中IC50值低于约50μM；(3)在PMN测定中IC50值低于约1μM；(4)在香豆素(Coumarine)测定中IC50值低于约15μM；和/或(5)在大鼠角叉藻聚糖诱导的爪垫水肿实验中具有可检测的活性(最好水肿减小至少约5％，更优选至少约10％，更优选至少约15％，最优选约20-30％)。
本发明化合物可用于抑制磷脂酶(最好是cPLA2)活性，并因此可用于“治疗”(即治疗、预防或缓解)炎症或炎症相关反应或病症(例如类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病以及由前列腺素、白三烯或PAF介导的其它疾病)和其它病症，诸如骨质疏松、结肠炎、髓细胞白血病、糖尿病、消瘦和动脉粥样硬化。
本发明包括使用本发明化合物的药用组合物以及治疗方法或应用。
本发明的化合物当与药学上可接受的载体混合时可以用于药用组合物中。这种组合物也可以含有(除本发明化合物和载体外)稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其它物质。术语“药学上可接受的”是指不干扰所述活性组分生物活性效力的无毒物质。所述载体的特征将取决于给药途径。所述药用组合物还可以含有其它抗炎药。这类额外的因子或药物可以包括在所述药用组合物中，以与本发明化合物一起产生协同效应，或尽可能减小本发明化合物引起的副作用。
本发明的药用组合物可以为脂质体形式，其中本发明的化合物除与其它药学上可接受的载体混合外，还与双亲性试剂诸如以聚集形式如胶束、不溶性单层、液晶或层状多层存在的脂质在水溶液中混合。用于脂质体制剂的合适脂质包括但不限于甘油一酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。这类脂质体制剂的制备在本领域的技术水平内，如公开于美国专利第4,235,871号、美国专利第4,501,728号、美国专利第4,837,028号和美国专利第4,737,323号，所有这些专利均通过引用结合到本文中。
本文所用的术语“治疗有效量”是指所述药用组合物或方法的每种活性组分足以显示出有意义的患者益处的量，即治疗、治愈、预防或缓解炎症反应或病症、或提高这类病症的治疗、治愈、预防或缓解率的量。当用于单独给予的各个活性组分时，该术语是指所述单独组分。当用于组合物时，该术语是指产生所述治疗效应的、顺序或同时联合给予的所述活性组分的混合量。
在本发明治疗方法或应用的实施中，将治疗有效量的本发明化合物给予具有待治疗病症的哺乳动物。按照本发明的方法单独或联合其它疗法诸如使用其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子的疗法，给予本发明的化合物。当与一种或多种其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子一起共同给予时，可以与所述其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶栓剂或抗血栓形成因子一起同时或顺序给予本发明的化合物。如果顺序给予，则主治医师将决定本发明化合物联合其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶栓剂或抗血栓形成因子给药的合适顺序。
在所述药用组合物中使用的或实施本发明方法的本发明化合物的给予可以以多种常规方法进行，诸如口服、吸入或皮肤、皮下或静脉内注射。
当将治疗有效量的本发明化合物经口给予时，本发明化合物为片剂、胶囊、散剂、溶液或酏剂形式。当以片剂形式给予时，本发明的药用组合物可以另外含有固体载体，诸如明胶或辅助剂。所述片剂、胶囊和散剂含有约5-95％的本发明化合物，最好是约25-90％的本发明化合物。当以液体形式给予时，可以加入液体载体，诸如水、石油、动物或植物来源的油诸如花生油、矿物油、豆油或芝麻油、或合成油。液体形式的所述药用组合物还可以含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液、或二醇诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。当以液体形式给予时，所述药用组合物含有约0.5-90％(重量)的本发明化合物，最好是约1-50％的本发明化合物。
当经静脉内、皮肤或皮下注射给予治疗有效量的本发明化合物时，本发明的化合物将为无热原的胃肠外可接受的水溶液形式。这类胃肠外可接受的、具有适当pH、等张性、稳定性等的蛋白溶液的制备在本领域技术范围在内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的药用组合物除含有本发明化合物外，还应该含有等渗溶媒，诸如氯化钠注射液、Ringer氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化Ringer氏注射液或本领域已知的其它溶媒。本发明的药用组合物也可以含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其它添加剂。
本发明药用组合物中的本发明化合物的量将取决于待治疗病症的性质和严重程度、以及所述患者经历的先前疗法的性质。主治医师将最终确定用以治疗个别患者的本发明化合物的量。最初，主治医师将给予低剂量的本发明化合物并观察患者的反应。可以给予更大剂量的本发明化合物直至获得对于所述患者的最佳治疗效应，此时不再增加剂量。设想了用以实施本发明方法的各种药用组合物应含有约0.1μg至约100mg(优选约0.1mg至约50mg，更优选约1mg至约2mg)本发明化合物/kg体重。
采用本发明药用组合物的静脉内治疗的持续时间将随待治疗疾病的严重程度和各个患者的病症和潜在的特应性反应而变化。设想了本发明化合物的每次应用持续时间的范围为连续静脉内给药12-24小时。主治医师最终确定采用本发明药用组合物的静脉内治疗的合适持续时间。实施例1-87的合成方法本发明的化合物可以按照以下描述的方法制备。温度为摄氏度。方法A以两步将吲哚-2-羧酸乙酯转化为醛Ⅱ于0℃使其在合适的溶剂诸如四氢呋喃(THF)中与氢化锂铝(LAH)或其它氢化物反应，然后在溶剂诸如THF中用氧化剂诸如二氧化锰氧化。用强碱诸如六甲基二甲硅烷基氨化钾(KHMDS)在THF中将醛Ⅱ去质子化，然后在碱诸如三乙胺中与氯甲酸酯反应，产生氨基甲酸酯Ⅲ。以两步将Ⅲ转化为溴化物Ⅳ(1)在醇溶液中与硼氢化钠反应，和(2)在膦试剂诸如双(二苯基膦基)丙烷的二氯甲烷溶液中与四溴化碳反应。用通过在合适溶剂诸如THF或DMF中使苯酚与KHMDS反应制备的苯酚钾取代溴化物Ⅳ，得到醚Ⅴ。可以以不同方法将Ⅴ转化为或者三氟甲基酮Ⅶ或者羧酸Ⅸ。在溴化四丁基铵存在下使Ⅴ与三氟甲基三甲基甲硅烷(TMSCF3)反应，得到三氟甲基醇，然后在二氯甲烷中用全碘烷(periodinane)(Dess-Martin试剂)将其氧化得到酮Ⅵ。在该阶段，可以用或者三氟乙酸(TFA)或者碱诸如氢氧化钠去除氨基甲酸酯。然后在碱诸如氢化钠存在下用合适的烷基溴将吲哚氮烷基化，产生Ⅶ。或者，可以用TFA或碱水溶液将Ⅴ去保护，然后与烷基溴反应得到Ⅶ，在THF水溶液中用亚氯酸钠将其氧化得到酸Ⅸ。方法B在THF中用强碱诸如氢化钠(NaH)将2-吲哚基羧酸乙酯Ⅰ去质子化，然后将其与合适的烷基溴反应得到Ⅹ。用碱诸如氢氧化钠水溶液水解Ⅹ，然后在碳二亚胺诸如二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中与苯胺或取代的苯胺反应，得到酰胺Ⅺ。在碱诸如氢氧化钠水溶液中将Ⅺ水解为相应的酸Ⅻ。方法C在合适的溶剂诸如四氯化碳或二氯甲烷中使吲哚Ⅰ与溴或N-溴琥珀酰亚胺反应，将吲哚Ⅰ在3位溴化，得到溴化物ⅩⅢ。在强碱诸如NaH存在下，在THF或DMF中使ⅩⅢ与合适的烷基溴反应得到吲哚ⅩⅣ。在膦和碱诸如三乙胺存在下进行钯介导的ⅩⅣ与合适的链烯偶合，产生3-取代的吲哚ⅩⅤ。以两步反应可以将ⅩⅤ转化为酰胺ⅩⅦ(1)用碱诸如NaOH水溶液水解，和(2)在碳二亚胺诸如EDCI存在下与胺偶合。通过用碱水溶液水解然后在合适的溶剂诸如乙醚中与氢氧化锂反应，可以将酯ⅩⅥ转化为锂盐ⅩⅧ。用正丁基锂在合适的溶剂诸如THF中锂化，然后用酰氯在THF中酰化，得到酮ⅩⅨ。碳二亚胺(EDCI)催化的ⅩⅨ和合适胺的偶合得到酰胺ⅩⅩ。方法D可以以两步将吲哚Ⅰ转化为ⅩⅪ(1)在溶剂诸如THF中与LAH反应，和(2)在碱诸如咪唑存在下在溶剂诸如二氯甲烷或DMF中用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)甲硅烷基化。用格利雅试剂诸如溴化乙基镁在溶剂诸如THF于-60℃处理ⅩⅪ，在乙醚中用合适的酰氯诸如乙酰氯将所得的镁盐酰化，在强碱诸如NaH存在下在DMF中用烷基卤诸如乙基溴在氮上烷基化，得到酮ⅩⅫ。在溶剂诸如THF中用溴化四丁基铵去除ⅩⅫ上的甲硅烷基，在溶剂诸如二氯甲烷中使用四溴化碳和双(二苯基膦基)乙烷将所得的醇转化为溴化物，得到溴化物ⅩⅩⅢ。在碱诸如碳酸铯存在下用硫醇化合物取代ⅩⅩⅢ的溴，或在强碱诸如NaH存在下在DMF中用醇取代ⅩⅩⅢ的溴，得到ⅩⅩⅣ(分别为硫化物或醚)。方法E在强碱诸如氢化钠或KHMDS存在下，在溶剂诸如DMF中用合适的烷基溴(或碘)诸如苄基溴或乙基碘，将用方法A制备的醛Ⅱ烷基化，得到ⅩⅩⅤ。通过两步可以将ⅩⅩⅤ转化为不饱和酸ⅩⅩⅣ(1)在碱诸如氢化钠存在下在溶剂诸如THF中，与合适的试剂诸如膦酰基乙酸三甲酯进行Wittig反应，和(2)用氢氧化钠水溶液水解。用二亚酰胺诸如EDCI(二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐)催化ⅩⅩⅥ与胺的偶合反应，然后用碱诸如氢氧化钠水溶液水解，得到ⅩⅩⅦ。方法F在溶剂诸如THF中用LAH使吲哚Ⅰ还原。在溶剂诸如乙酸中用氰基硼氢化钠进行第二次还原，得到醇ⅩⅩⅧ。在碱诸如三乙胺存在下用二叔丁基二碳酸酯((BOC)2O)，以叔丁氧羰基(BOC)保护ⅩⅩⅧ的氮，得到氨基甲酸酯ⅩⅩⅨ。在溶剂诸如二氯甲烷中用甲磺酰氯和三乙胺将ⅩⅩⅨ的羟基甲磺酰化，然后如方法D中所述用或者硫醇或者醇进行取代，产生二氢吲哚ⅩⅩⅩ。用三氯乙酸将ⅩⅩⅩ去保护得到ⅩⅩⅪ，将其或者酰化(酰氯、三乙胺、二氯甲烷)或者烷基化(烷基卤、碳酸钾、DMF)，分别得到ⅩⅩⅫ或ⅩⅩⅩⅢ。方法G以两步将羧酸ⅩⅩⅩⅣ转化为醛ⅩⅩⅩⅤ(1)在EDCI存在下在溶剂诸如二氯甲烷中与N,O-二甲基羟胺反应，和(2)在溶剂诸如THF中用氢化二异丁基铝(DIBAL)还原。在强碱诸如KHMDS存在下在溶剂诸如THF中，用膦酰基乙酸三甲酯处理ⅩⅩⅩⅤ，导致生成酯ⅩⅩⅩⅥ。在氯化氢中用锡还原ⅩⅩⅩⅥ，然后在加热的惰性溶剂诸如甲苯中环化，得到ⅩⅩⅩⅦ。在方法F描述的条件将ⅩⅩⅩⅦ的氮烷基化，然后用碱如NaOH水溶液水解酯得到酸ⅩⅩⅩⅧ。可以通过在EDCI存在下与合适的胺偶合，将ⅩⅩⅩⅧ转化为酰胺ⅩⅩⅩⅨ。方法H在强碱诸如KHMDS或NaH存在下，在溶剂诸如THF中，用碘化甲基三苯基鏻使方法G中制备的醛ⅩⅩⅩⅤ进行Wittig反应，得到链烯ⅩL。在氯化铵溶液中用铁粉还原ⅩL的硝基，然后在碱诸如三乙胺存在下用氯甲酸苄酯处理，产生氨基甲酸酯ⅩLⅠ。在碱性溶液诸如碳酸氢钠水溶液中在THF中，用碘处理ⅩLⅠ得到碘化物ⅩLⅡ。在溶剂诸如DMF中用苯甲酸锂取代ⅩLⅡ上的碘，然后用NaOH水解，得到醇ⅩLⅢ。方法Ⅰ通过在碱诸如三乙胺存在下用酰氯将方法F或方法H中制备的二氢吲哚ⅩⅩⅧ酰化，或者在碳酸钾存在下在溶剂诸如DMF中用烷基卤将其烷基化，产生醇ⅩLⅣ。在溶剂诸如二氯甲烷中用甲磺酰氯和三乙胺处理ⅩLⅣ，然后在碱诸如碳酸铯存在下在溶剂诸如乙腈中用硫醇诸如巯基乙酸甲酯取代，得到酯ⅩLⅤ。用碱诸如NaOH水溶液水解ⅩLⅤ得到酸ⅩLⅥ，可以在溶剂诸如二氯甲烷中用二亚酰胺诸如EDCI催化将其与胺偶合，得到酰胺ⅩLⅦ。通过用烷基卤和强碱如NaH在DMF中处理，可以将ⅩLⅦ在酰胺氮上烷基化。用碱诸如NaOH水溶液水解所得的酰胺得到酸ⅩLⅨ。也可以用NaOH将ⅩLⅣ直接水解为酸ⅩLⅧ。方法J方法J描述了α-取代的氨基苯基乙酸酯的合成。在溶剂诸如THF中可以用强碱诸如二异丁基氨化锂(LDA)将酯L去质子化，随后用烷基卤诸如甲基碘烷基化，得到LⅠ。通过在溶剂诸如乙醇中用钯催化氢化，可以完成将LⅠ还原为胺LⅢ。可以在溶剂诸如THF中用LDA和氧杂氮丙啶(oxaziridine)将L氧化为醇LⅡ。在强碱诸如NaH存在下在DMF中用烷化剂诸如甲基碘将LⅡ烷基化，然后在钯存在下进行催化氢化产生胺LⅣ。方法K方法K描述取代的氨基苯甲酸酯的合成。通过以下步骤将单酸LⅤ转化为酰胺LⅥ(1)在二氯甲烷中与草酰氯反应生成酰氯，和(2)用合适的胺诸如二甲基胺处理。如方法J所述通过钯催化氢化完成硝基还原为胺。在THF中用氢硼烷-THF复合物可以将LⅤ还原为醇LⅧ。在咪唑存在下用TBDMSCl将羟基保护为甲硅烷基醚，然后将硝基还原(H2/Pd-C)为胺，得到LⅨ。可以以两步将LⅧ转化为仲醇LⅩ(1)在乙酸乙酯中用合适的试剂诸如二氧化锰(MnO2)氧化，和(2)在THF中加入所需的格利雅试剂诸如溴化甲基镁。在THF中用二氧化锰氧化LⅩ并还原硝基(H2/Pd-C)，产生酮LⅩⅢ。将LⅦ还原(H2/Pd-C)得到LⅪ。方法L在溶剂诸如乙醇中，通过披钯碳催化的氢解，将方法Ⅰ中制备的醇LⅩⅣ去苄基化。在碳酸钾存在下，在溶剂诸如THF中用对甲氧基苄基氯处理所得的醇，得到LⅩⅤ。可以用方法D中所述的方法将醇LⅩⅤ转化为醚或硫化物LⅩⅥ。在溶剂诸如二氯甲烷中用TFA将对甲氧基苄基去保护，然后在碳酸钾存在下，在溶剂如THF中用合适的试剂诸如4-苄基苄基溴在氧上烷基化，得到LⅩⅦ。
实施例部分以下实施例进一步描述本发明。实施例中提出的所有温度均为摄氏度。所有化合物均通过Varian Gemini 300分光计或相当的仪器上取得的质子磁共振谱表征。实施例12-(2-(1-苯基甲氧羰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲氧基苯甲酸步骤12-(5-苯基甲氧基)吲哚基甲醛将12.3g(42mmol)的2-(5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸乙酯溶于100ml THF中，于0℃向其中加入130ml(130mmol)1M氢化铝锂的THF溶液。于该温度下将反应物搅拌2小时，通过缓慢加入65ml 6N NaOH溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取产物，有机相用氯化铵水溶液洗涤。蒸发溶剂得到粗制醇，该醇不用进一步纯化，将其溶于400ml THF中，加入52g氧化锰(Ⅳ)，将混合物于室温下搅拌过夜。过滤去除氧化锰并用3∶1己烷∶乙酸乙酯进行快速层析纯化，得到8.15g标题化合物。
步骤2(1-(2-甲酰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯于-35℃向6.9g(27.5mmol)步骤1的醛的140ml THF溶液中缓慢加入61ml(30.5mmol)0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯溶液。于该温度搅拌10分钟后，于-35℃加入4.4ml(29.5mmol)氯甲酸苄酯，然后将混合物从-35℃温至0℃3.5小时。通过倾至氯化铵水溶液中猝灭反应。水溶液处理和使用12∶1甲苯∶乙酸乙酯进行快速层析，得到4.8g标题化合物。
步骤3(1-(2-羟甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯于0℃向2.9g(7.5mmol)步骤2的醛在40ml THF溶液和20ml三氟乙醇的溶液中加入760mg(20mmol)硼氢化钠。将混合物于0℃搅拌30分钟，通过加入氯化铵水溶液猝灭。采用2∶1己烷-乙酸乙酯进行快速层析，得到2.2g标题化合物。
步骤4(1-(2-溴甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯向2.2g(5.7mmol)的步骤3的醇和2.05g(5.0mmol)的1,3-双(二苯基膦基)丙烷在60ml二氯甲烷中的溶液中，于15℃加入2.0g(6mmol)四溴化碳的4ml二氯甲烷溶液。将混合物于室温下搅拌2小时，并于室温下加入1g(3mmol)1,3-双(二苯基膦基)丙烷。搅拌1小时后，通过加入氯化铵水溶液猝灭反应。水溶液处理和采用4∶1己烷∶乙酸乙酯的快速层析，得到1.7g标题化合物。
步骤5(1-(2-(2-甲酰基苯氧基)甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯于0℃向439mg(3.6mmol)的2-羟基苯甲酸甲酯的18ml THF溶液中，加入6ml(3mmol)0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯溶液。将溶液于0℃搅拌10分钟，于0℃向其中加入1.25g(2.8mmol)步骤4中制备的溴化物的THF溶液。将反应物温至室温并于该温度搅拌2小时。水溶液处理(氯化铵/乙酸乙酯)处理后，收集有机溶剂，经硫酸钠干燥并蒸发。将产物固化并用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗涤。得到690mg(51％)。
步骤6将120mg(0.24mmol)的步骤5的醛溶于11ml 5∶1∶5 THF-乙腈-2,2-二甲基乙醇中。向其中加入56mg(0.5mmol)亚氯酸钠的0.5ml水溶液和1滴过氧化氢水溶液。4小时后，加入另外56mg(0.5mmol)亚氯酸钠。将混合物于室温下搅拌3天。水溶液处理和用2.5∶1∶0.5己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，得到110mg标题化合物。实施例24-(2-(1-苯基甲氧羰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲氧基苯甲酸按照实施例1所述的方法制备标题化合物，但使用4-羟基苯甲醛。实施例33-(2-(1-苯基甲氧羰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲氧基苯甲酸按照实施例1所述的方法制备标题化合物，但使用3-羟基苯甲醛。实施例41-(2-(2-(1-氧代-2,2,2-三氟乙基)苯氧基)甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯步骤11-(2-(2-(1-羟基-2,2,2-三氟乙基)苯氧基)甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯将0.4g(0.8mmol)的实施例1步骤1中制备的醛在4ml THF中的溶液冷却至0℃。向其中加入0.24ml(1.6mmol)三氟甲基三甲基硅烷和5mg四丁基氟化铵三水合物。将反应物于0℃搅拌2.5小时，加入额外的0.2ml(1.3mmol)三氟甲基三甲基硅烷和5mg四丁基氟化铵三水合物。于0℃搅拌2小时后，用氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理反应物。用4∶1己烷-乙酸乙酯进行硅胶层析纯化得到相应的TMS醚。用1.3ml的1N HCl溶液于室温下处理TMS醚，用盐水和乙酸乙酯处理水溶液，经层析纯化，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到230mg标题化合物。
步骤2向150mg(0.27mmol)步骤1中制备的三氟乙醇在5.5ml二氯甲烷中的溶液中，加入255mg(0.6mmol)Dess-Martin全氟碘酸酯。将混合物于室温下搅拌1小时，然后分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤1次，用3∶1己烷-乙酸乙酯层析纯化，得到150mg标题化合物。实施例53-(2-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲酰氨基)苯甲酸步骤12-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲酸乙酯于室温下向1g(3.4mmol)5-苄氧基吲哚-2-甲酸乙酯的12mlDMF溶液中加入氢化钠(0.163g,60％油分散体，4.07mmol)。将反应物搅拌30分钟。此时加入苄基溴(0.44ml,3.73mmol)并再将反应物搅拌1小时。完成反应(经TLC监测=0.5Rf，在己烷∶乙酸乙酯中)，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×)。有机相经硫酸镁干燥、浓缩并用于下一步。
步骤22-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲酸将步骤2中制备的酯(3.4mmol)溶于THF(20ml)中，加入甲醇(20ml)，然后加入1N NaOH。将反应混合物于室温下搅拌过夜，此时将其浓缩，用水稀释，用10％HCl酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取(3×)，有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到所述吲哚酸(1.14g,94.2％,TLC=0.5Rf，在具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤33-(2-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲酰氨基)苯甲酸乙酯将步骤2的酸(0.54g 1.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.32g,1.66mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.081g,0.15mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(0.27g,1.66mmol)在四氢呋喃中于室温下搅拌过夜。第二天，反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质在硅胶上用3∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，得到纯的酰胺(0.578g 76％,TLC=0.4Rf，在3∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤4将步骤3中制备的酯(0.578g,1.15mmol)溶于THF(13.6ml)中，加入甲醇(13.6ml)，然后加入1N NaOH(9.6ml)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，此时将其浓缩，用水稀释，用10％HCl酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取(3×)，有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(0.437g,80％,TLC=0.5Rf，在具有1％乙酸的3∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
用实施例5的方法，用合适的胺和烷基卤制备表Ⅰ中实施例6、7、8、9、10和11。实施例123-(2-(3-(2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酰基)-5-甲氧基-1-甲基)吲哚基)甲硫基乙酰氨基-4-甲氧基苯甲酸步骤12-(5-甲氧基)吲哚基甲醇将5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶于250ml THF中并冷却至0℃，在40分钟内通过加液漏斗加入氢化铝锂(LAH)(255ml1.0M THF溶液)。将反应物于0℃再搅拌2小时，然后加入4N NaOH(190ml)进行处理。将所得的盐过滤，用乙酸乙酯(3×400ml)洗涤，合并滤液并经硫酸镁干燥并浓缩，得到24.8g醇，将其直接用于下一步反应。
步骤22-(5-甲氧基)吲哚基甲氧基-叔丁基二甲基硅烷将步骤1中制备的粗制吲哚醇(6.2g,32.6mmol)溶于DMF(10.5ml)中。向该溶液中加入咪唑(5.5g,81.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.4g,35.8mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应物倾至水中并用乙酸乙酯萃取(3×)。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质在硅胶柱上用19∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，得到纯的产物(9.5g,31mmol，得率为94％，TLC:0.8Rf，在甲苯∶乙酸乙酯2∶1中)。
步骤33-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-甲氧基)吲哚基(2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基)甲基酮将2.32g(7.95mmol)2,4-双叔戊基苯氧基乙酸溶于二氯甲烷(21ml)中，加入草酰氯(1.4ml,16.1mmol)，然后于室温下加入二甲基甲酰胺(0.5ml)。1小时后将反应物浓缩并与甲苯共沸，置于高度真空下2小时。
在另一反应容器中，将步骤2中制备的甲硅烷基保护的吲哚(2g,6.56mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加至乙基溴化镁(2.4ml 3M乙醚溶液，7.2mmol)的乙醚(10ml)溶液中，后者维持在-78℃。将反应物于-60℃搅拌2小时。向该反应溶液中滴加以上制备的酰氯的乙醚(4ml)。将反应物再在-50℃至-60℃之间维持2小时。然后反应物用饱和碳酸氢钠猝灭。用乙酸乙酯萃取(3×)。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质在硅胶柱上用19∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，得到纯的产物(2.36g,50％,TLC0.15Rf，在己烷∶乙酸乙酯19∶1中)。
步骤43-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-甲氧基-1-甲基)吲哚基(2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基)甲基酮于室温下向步骤3的酮(1.97g,3.4mmol)的12ml DMF溶液中加入氢化钠(0.163g,60％油分散体，4.07mmol)。将反应物搅拌30分钟。此时加入甲基碘(0.23ml,3.73mmol)并再将反应物搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)时用水猝灭反应，反应物用乙酸乙酯萃取(3×)。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，粗产物用于下一步。
步骤53-(2-羟甲基-5-甲氧基-1-甲基)吲哚基(2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基)甲基酮将步骤4中制备的N-甲基吲哚(2.01g,3.4mmol)和叔丁基氟化铵(TBAF)(8.5ml 1M THF溶液，8.5mmol)在THF(17.9ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。此时反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质用己烷∶乙酸乙酯2∶1在硅胶上纯化，得到纯的醇(0.82g,60％，TLC:0.3Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤63-(2-(3-(2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基)乙酰基-5-甲氧基-1-甲基吲哚基)甲基硫代乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯将步骤5中制备的吲哚醇(0.20g,0.43mmol)溶于二氯甲烷(0.7ml)中，用三乙胺(0.1ml,0.64mmol)处理并冷却至0℃，此时在5分钟内加入甲磺酰氯(0.04ml,0.52mmol)，然后加入2滴DMF。将反应物再于0℃搅拌2小时，然后将其浓缩并直接用于下一个反应。
将以上制备的甲磺酸酯溶于DMF(0.8ml)中。通过通入氮气10分钟将溶液脱气。加入碳酸铯(0.25g,1.29mmol)，然后加入在中间体Ⅰ中制备的硫醇(0.11g,0.43mmol)。将混合物搅拌过夜，然后倾至饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(3×)，干燥，浓缩。粗制物质用己烷∶乙酸乙酯=2∶1在硅胶柱上纯化，得到纯产物(0.12g,40％,TLC:0.3Rf，在己烷∶乙酸乙酯1∶1中)。
步骤7将步骤6的酯(0.12g,0.17mmol)溶于THF(1.0ml)中，加入甲醇(1.0ml)，然后加入1N NaOH(0.4ml)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，此时将其浓缩，用水稀释，用10％HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(3×)，有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(85mg,72％,TLC=0.3Rf，在具有1％乙酸的己烷∶乙酸乙酯1∶1中)。
通过实施例12的方法，用2-(5-苄氧基)吲哚甲酸乙酯、乙酰氟和合适的烷基卤，制备表Ⅰ中的实施例13、14、15和16。实施例173-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸步骤12-(5-苄氧基)二氢吲哚基甲醇将5-苄氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶于250ml THF中并冷却至0℃，在40分钟内通过加液漏斗加入氢化铝锂(LAH)(255ml1.0M THF溶液)。将反应物于0℃搅拌2小时，然后加入4N NaOH(190ml)进行处理。将所得的盐过滤，用乙酸乙酯(3×400ml)洗涤，合并滤液并经硫酸镁干燥并浓缩，得到24.8g。然后将该粗制物质溶于冰乙酸(260ml)中，将所得的黄色溶液冷却至15℃，在10分钟内滴加氰基硼氢化钠(18.5g,294mmol)，将所得的反应混合物搅拌3小时。反应物通过缓慢倾至1.5升几乎饱和的碳酸氢钠中猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到橙色固体(29.6g)。
步骤21-(5-苄氧基-2-羟甲基)二氢吲哚基甲酸叔丁酯将25g(85mmol)步骤1中制备的粗制醇和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.19g,9.78mmol)溶于二氯甲烷(180ml)中。将溶液冷却至0℃，然后加入三乙胺(13.6ml,98mmol)。搅拌10分钟后，在2小时内通过注射器加入溶于二氯甲烷(20ml)的二碳酸二叔丁酯(21.3ml,98mmol)溶液。搅拌1小时后，通过加入1/2饱和的氯化铵溶液猝灭反应物，用二氯甲烷萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到36.3g黄色油状物，用9∶1-4∶1-1∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液通过柱层析纯化，得到所述产物(15.25g,44％)。
步骤32-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氢吲哚基甲硫基乙酸乙酯将步骤2中制备的氨基甲酸酯(15.25g,43mmol)溶于二氯甲烷(180ml)中并用三乙胺(9.0ml,64.4mmol)处理。将溶液冷却至-10℃，此时在5分钟内加入甲磺酰氯(4.3ml,56mmol)。将反应物于-10℃再搅拌2小时，然后将其浓缩并直接用于下一步取代反应。
将以上制备的甲磺酸酯溶于DMF(85ml，强烈建议将溶剂脱气)中，加入碳酸铯(35g,107.3mmol)，然后加入硫代乙酸乙酯(4.70ml,42.9mmol)。将混合物搅拌1天，然后倾至1/2饱和的氯化铵中并用乙酸乙酯萃取(3×)，干燥，浓缩并层析分离(己烷∶乙酸乙酯梯度液10∶1-4∶1)，得到8.55g黄色油状产物。
步骤42-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氢吲哚基甲硫基乙酸向步骤3中制备的二氢吲哚酯(5g,11mmol)的1M氢氧化钾的甲醇(100ml)溶液中加入水(10ml)。将反应物于室温下搅拌2小时，此时用水稀释，用10％HCl酸化至pH5，并用乙酸乙酯萃取(3×)，有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到所述二氢吲哚酸(4.5g,95.5％,TLC=0.5Rf，在具有1％乙酸的2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。所述粗制物质直接用于下一步。
步骤53-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氢吲哚基甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯将步骤4中制备的酸(3g,7mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.6g,8.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.85g,7mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(1.27g,7.7mmol)在四氢呋喃中于室温下搅拌过夜。第二天，反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质用3∶1己烷∶乙酸乙酯在硅胶上纯化，得到所述产物(3.4g,85％,TLC=0.3Rf，在3∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤63-(2-(5-苄氧基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯向步骤5的二氢吲哚(3.4g,5.9mmol)中加入三氟乙酸(24ml)，将反应物于0℃搅拌1小时。通过加入水猝灭反应，通过加入碳酸氢钠中和所述TFA，水层用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质用2∶1己烷∶乙酸乙酯在硅胶上纯化，得到所述产物(2.7g,96％,TLC=0.3Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤73-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯将2，4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸(0.228g,0.78mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，于室温下向其中加入草酰氯(0.14ml,1.6mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(0.1ml)。1小时后，将反应物浓缩并与甲苯共沸，置于高度真空下2小时。将步骤6中制备的二氢吲哚至(0.308g,0.65mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.008g,0.066mmol)溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入以上制备的酰基氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液，然后加入三乙胺(0.28ml,1.95mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质用2∶1己烷∶乙酸乙酯在硅胶上纯化，得到所述产物(0.291g,60％,TLC=0.4Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤8将步骤7的酯(0.231g,0.31mmol)溶于THF(4.3ml)中，加入甲醇(4.3ml)，然后加入1N NaOH(3.2ml)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，此时将其浓缩，用水稀释，用10％HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(3×)，有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题产物(0.207g,93.2％,TLC=0.3Rf，在具有1.5％乙酸的2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。实施例183-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基-4-甲基苯甲酸步骤12-(5-苄氧基)二氢吲哚基甲硫基乙酸乙酯将实施例17步骤3中制备的N-叔丁氧羰基二氢吲哚(3.0g,6.6mmol)加入烧瓶中并冷却至0℃。向该反应混合物中加入三氟乙酸(35ml)，将反应物于0℃搅拌1小时，然后于室温下搅拌1小时。反应物通过加入水猝灭，通过加入固体碳酸氢钠中和所述TFA，水层用乙酸乙酯萃取(4×)，经硫酸镁干燥并浓缩为橙色油状物(1.85g,79％)，将其直接用于下一步。
步骤22-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基甲硫基乙酸乙酯将2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酸(2.0g,6.8mmol)、二氯甲烷(15ml)、草酰氯(1.2ml,13.6mmol)、二甲基甲酰胺(0.1ml)于0℃搅拌45小时，此时将反应物浓缩并与甲苯共沸(1×)，于使用前在高度真空下浓缩。将步骤1中制备的二氢吲哚酯(1.85g,5.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.08g)溶于二氯甲烷(15ml)中，然后加入以上产生酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液，随后加入三乙胺(0.95ml,6.8mmol)。将反应物于室温下搅拌16小时，处理并浓缩(4.0g，橙色油状物)，用9∶1-6∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度层析，得到所述产物(2.5g,75％)，将其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤32-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基甲硫基乙酸将步骤2的酯(2.5g,3.9mmol)溶于THF(20ml)中，加入甲醇(6ml)，然后加入1N NaOH(12ml)。将反应混合物搅拌24小时，此时将其浓缩，用水稀释，用浓HCl酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取(4×)，有机萃取液经硫酸镁干燥、浓缩并经层析纯化(具有1％乙酸的3∶1己烷；乙酸乙酯)，得到1.17g白色固体的所述产物。
步骤43-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基-4-甲基苯甲酸甲酯将步骤3的酸(0.20g,0.33mmol)、EDCI(0.08g,0.43mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(0.06g,0.33mmol)溶于THF(3ml)中并回流16小时。用氯化铵和乙酸乙酯进行水溶液处理，并经硅胶层析纯化(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.13g(52％)白色固体的所述产物。
步骤5按照步骤3所述方法，由步骤4制备的酯制备标题化合物。
按照或者实施例17或者实施例18中所述的方法，制备表2中的实施例17-36的产物。实施例372-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酸步骤12-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲醇向配有磁力搅棒和均衡滴液漏斗的1L烘箱干燥的圆底烧瓶中装入17.0g(59mmol)3,5-双(三氟甲基)苄氧基乙酸、DMF(5滴)和无水二氯甲烷(300ml)。在10分钟内滴加草酰氯(23ml,263mmol)。于室温下搅拌2.5小时后，真空去除溶剂，即过量的草酰氯，得到白色固体的酰氯。将其立即用于下一个反应。
向配有磁力搅棒和均衡滴液漏斗的1L烘箱干燥的圆底烧瓶中装入15.3g(60ml)实施例17步骤1中制备的2-(5-苄氧基)二氢吲哚基甲醇、DMAP(0.73g,6mmol)和无水二氯甲烷(300ml)。冷却至0℃后，滴加以上制备的酰氯(59mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液，然后滴加NEt3(9ml,64.7mmol)。于0℃搅拌1小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、1N HCl溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。用25-40％AcOEt的己烷溶液进行硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体的产物。产量为22.0g(71％)。
步骤22-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酸乙酯向配有磁力搅棒的500ml烘箱干燥的圆底烧瓶中装入步骤1中制备的醇(19.0g,36.15mmol)，滴加无水二氯甲烷(300ml)和NEt3(7.5ml,54.23mmol)。在2分钟内滴加MsCl并将反应混合物于室温下搅拌10分钟。溶液用二氯甲烷(500ml)稀释，用1N HCl(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥并过滤。去除溶剂，所述甲磺酸酯不经进一步纯化而用于下一步。
向配有磁力搅棒的500ml烘箱干燥的圆底烧瓶中装入硫代乙酸乙酯(4.2ml,38.5mmol)和无水THF(75ml)。在干冰/丙酮浴中冷却后，加入NaN(SiMe3)2(1M THF溶液，50ml,50mmol)。15分钟后，加入以上制备的甲磺酸酯(21g,35mmol)的无水THF(60ml)溶液。15分钟后让混合物冷却至室温。于室温下搅拌100分钟后，将反应物回流加热4小时。让溶液冷却至室温。将其用氯仿(500ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和1N HCl溶液(200ml)洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。粗制物质经硅胶柱层析纯化，用15％AcOEt的己烷溶液洗脱，得到13.8g(63％)产物。
步骤3向配有磁力搅棒的250ml圆底烧瓶中装入步骤2中制备的酯(12.45g,19.8mmol)、THF(100ml)、MeOH(33ml)和水(33ml)。加入LiOH·H2O(1.08g,25.7mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。真空去除溶剂。将残留物吸收于1N HCl溶液(200ml)中并用AcOEt(2×400ml)萃取。合并的萃取液用1N HCl溶液(100ml)萃取，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到标题化合物。产量为11.9g(100％)。实施例385-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二羧酸步骤15-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二甲酸酯向配有磁力搅棒的100ml烘箱干燥的圆底烧瓶中装入实施例37步骤3中制备的酸(1.2g,2mmol)、无水THF(40ml)、EDCI(0.544g,2.8mmol)、DMAP(0.024g,0.2mmol)和5-氨基-1,3-苯二甲酸(0.46g,2.2mmol)。将反应物回流加热直至经TLC检测无变化。真空去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，用1N HCl溶液(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。粗制物质经硅胶柱层析纯化，用1-2％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，得到1.2g(77％)产物。
步骤2向配有磁力搅棒的25ml圆底烧瓶中装入步骤1中制备的酯(0.6g,0.76mmol)、THF(7.5ml)、MeOH(2.5ml)和水(2.5ml)。加入LiOH·H2O(0.084g,2mmol)并将反应混合物于室温下搅拌6小时。真空去除溶剂。将残留物吸收于1N HCl溶液(10ml)中，用AcOEt(2×50ml)提取，经硫酸钠干燥合并的提取物，过滤并在真空中去除。粗制物质经硅胶柱层析纯化(洗脱液5％MeOH的氯仿溶液+0.5-0.7％AcOH)，得到0.28g(46％)标题化合物。
按照实施例38中所述的方法制备表3中的实施例39、40、43。实施例415-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)-3-羟甲基苯甲酸步骤15-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯甲酸甲酯按照实施例38步骤1中所述的方法制备该化合物。
步骤25-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)-3-羟甲基苯甲酸甲酯向配有磁力搅棒的25ml烘箱干燥的圆底烧瓶中装入步骤1中制备的甲硅烷基保护的酯(1.32g,1.5mmol)、无水THF(10ml)和TBAF(1M THF溶液，2.5摩尔当量)。将反应混合物于室温下搅拌3小时。真空去除溶剂。油状残留物经硅胶柱层析纯化，用0-30％AcOEt的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.94g(92％)产物。
步骤3按照实施例38步骤2中所述的方法制备标题化合物。
按照实施例41中所述的方法制备表3中的实施例42。实施例445-(2-(5-羟基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二羧酸步骤12-(5-羟基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲醇向500ml Parr氢化瓶中装入实施例37步骤1中制备的2-(5-苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲醇(10g,19.1mmol)、5％披钯碳(1.0g)、AcOEt(150ml)和MeOH(100ml)，随后于50psi下氢化18小时。使反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到粗产物。该产物不经进一步纯化而用于下一步反应。
步骤22-(5-(4-甲氧基)苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲醇向配有磁力搅棒和回流冷凝器的1L烘箱干燥的圆底烧瓶中装入步骤1中制备的醇(8.56g,23.6mmol)，最后加入对甲氧基苄基氯(3.2ml,23.6mmol)的450ml无水乙腈溶液。将反应混合物回流加热4小时。将反应混合物分配于AcOEt(500ml)和水(200ml)。水层用AcOEt(3×500ml)萃取。合并的AcOEt萃取液用盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液40％AcOEt的己烷溶液)，得到所需产物。产量为8.7g(83％)。
步骤35-(2-(5-(4-甲氧基)苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二甲酸甲酯向配有磁力搅棒的100ml圆底烧瓶中装入步骤2中制备的醇(3.2g,5.77mmol)、无水二氯甲烷(44ml)。将反应混合物冷却至0℃并加入无水Et3N(1.2ml,8.61mmol)，然后加入MsCl(0.53ml,6.84mmol)。将反应混合物于0℃搅拌5分钟。将反应混合物分配于二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之间。水层用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用1N HCl溶液(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到甲磺酸酯。将其不经进一步纯化用于下一步反应。
向配有磁力搅棒的100ml圆底烧瓶中装入以上制备的甲磺酸酯(3.60g,5.70mmol)、无水碳酸铯(5.19g,15.9mmol)和无水DMF(20ml)。向反应溶液中通入氮气15分钟。一次加入中间体2中制备的5-硫代乙酰氨基-1,3-苯二甲酸甲酯，将反应混合物于50℃加热18小时。反应混合物分配于AcOEt(500ml)和水(200ml)之间。水层用AcOEt(3×100ml)萃取。合并的AcOEt萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、水(100ml)、盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液5％AcOEt的二氯甲烷溶液)，得到产物。产量2.5g(53％)。
步骤45-(2-(5-羟基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-甲酸甲酯向配有磁力搅棒的100ml圆底烧瓶中装入步骤3中制备的酯(2.60g,3.17mmol)和无水二氯甲烷(30ml)。在1小时内向反应混合物中加入TFA(25ml)。将反应混合物倾至500ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氟甲烷萃取(3×100ml)。合并的二氯甲烷萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)、盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液12.5-20％AcOEt的二氯甲烷溶液)，得到所述产物。产量1.5g(68％)。
步骤5向配有磁力搅棒的25ml圆底烧瓶中装入步骤4中制备的酯(270mg,0.40mmol)、LiOH水合物(3.3相当量)、THF(3.6ml)、MeOH(1.2ml)和水(1.2ml)。反应混合物为均相，白色固体悬浮于该溶液中。搅拌4小时后，以加入更多的3∶1∶1=THF∶MeOH∶水的溶剂，制成澄清的溶液。将反应混合物于室温下搅拌18小时并经TLC检测。用1NHCl溶液将反应混合物酸化至pH=2，或用乙酸酸化至pH=4，然后将其分配予AcOEt(20ml)和水(20ml)之间。水层用AcOEt(3×20ml)萃取。合并的AcOEt萃取液用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，然后从丙酮/己烷中重结晶，得到130mg标题化合物(50％)。实施例455-(2-(5-(3,5-二溴)苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二羧酸步骤15-(2-(5-(3,5-二溴)苄氧基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二甲酸甲酯向配有磁力搅棒和回流冷凝器的25ml烘箱干燥的圆底烧瓶中装入实施例4步骤4中制备的5-(2-(5-羟基-1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯-1,3-二甲酸甲酯(0.19g,0.27mmol)、200目碳酸钾(2.4当量)和3,5-二溴苄基溴(1.2当量)的7.5ml无水乙腈溶液。将反应混合物于70℃加热2小时。将反应混合物分配于AcOEt(30ml)和水(20ml)之间。水层用AcOEt(3×20ml)萃取。合并的AcOEt萃取液用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用155EtOAc的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.2g所述产物(77％)。
步骤2按照实施例44步骤5中所述方法，由步骤1的酯制备标题化合物。
按照实施例44中所述的方法，但用相应的烷化剂制备表4中的实施例46-50。实施例513-(2-(5-苄氧基-1-(4-苄基苯甲酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯甲酸甲酯将4-苄基苯甲酸(0.19g,0.91mmol)溶于二氯甲烷(2.3ml)中，接着加入草酰氯(0.16ml,1.82mmol)，然后于室温下加入二甲基甲酰胺(0.5ml)。1小时后，将反应物浓缩并与甲苯共沸，置于真空下2小时。
将实施例17步骤6中制备的3-(2-(5-苄氧基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯(0.308g,0.65mmol，按照实施例17步骤6的方法制备)和4-二甲基氨基吡啶(8mg,0.066mmol)溶于二氯甲烷(1.2ml)中，然后加入上述制备的酰氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液，然后加入三乙胺(0.28ml,1.95mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质经硅胶纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.354g标题产物(81.7％,TLC=0.4Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。实施例523-(2-(5-苄氧基-1-(4-苄基苯甲酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)苯甲酸将实施例51中制备的酯(0.354g,0.53mmol)溶于THF(5.6ml)中，加入甲醇(5.6ml)，然后加入1N NaOH(4.2ml)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，此时将其浓缩，用水稀释，用10％HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(3×)。有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题产物(0.32g,94.4％,TLC=0.3Rf，在具有1.5％乙酸的2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
按照实施例51和52中所述的方法制备表5中的实施例53-58。实施例593-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸步骤13-(2-(5-苄氧基二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯按照实施例17步骤6中所述的方法，但用4-甲氧基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
步骤23-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯将步骤1中制备的吲哚酯(0.22g,0.45mmol)、2-萘氧基乙酸(0.11g,0.53mmol)、EDCI(0.10g,0.53mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)称量加入配有冷凝器的烧瓶中，充入氮气，然后加入四氢呋喃(5ml)，使反应物回流18小时；将反应物用1/2饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，经硫酸镁干燥，浓缩，得到(0.30g,100％粗制产物)白色固体，将其不经纯化使用。
步骤3将步骤2中制备的酯(0.12g,0.20mmol)溶于THF/甲醇中，然后加入1N氢氧化钠(0.8ml)，将所得的混合物于室温下搅拌16小时，再于45℃搅拌5小时，处理得到0.12g黄色固体，将其通过制备型TLC纯化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.12g标题产物(95％)。
按照实施例59或实施例51和52中所述的方法，制备表5中的实施例60-63。实施例643-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氢吲哚基)甲基磺酰基乙酰氨基苯甲酸步骤13-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氢吲哚基)甲基磺酰基乙酰氨基苯甲酸乙酯向实施例17步骤5中制备的3-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯0.05g,0.09mmol)的二氯甲烷(0.1ml)溶液中于室温下加入间氯过苯甲酸(0.06g的60％m-cPBA,0.21mmol)，将反应物搅拌过夜。第二天，反应物用碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制砜(0.52g,98％,TLC=0.3RF，在1∶1己烷∶乙酸乙酯中)直接用于下一个反应。
步骤2按照实施例59步骤3中所述的方法制备标题化合物。
按照实施例18中所述的方法制备实施例66和65。实施例673-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基苯甲酸步骤15-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)-2-羟甲基二氢吲哚基将二异丙基乙胺(3.5ml,20.5mmol)、DMAP(0.25g,2.05mmol)和实施例17步骤1中制备的吲哚醇(4.53g,17.7mmol)称量加入烧瓶中，充入氮气并冷却至0℃，此时通过插管加入二叔戊基苯氧基乙酰氯(2.05mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。让所得的溶液温至室温过夜，然后通过加入1/2饱和氯化铵和二氯甲烷猝灭，溶液用二氯甲烷萃取(3×)，合并的层经硫酸镁干燥并浓缩，得到(10.4g)黄色泡沫状物，用梯度(己烷∶乙酸乙酯7∶1-3∶1-1∶1)经层析纯化，得到3.62g所述产物。
步骤22-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基甲基甲磺酸酯向制备1中制备的醇(1.2g,2.26mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.44ml,3.16mmol)。使该溶液至-50℃，然后加入甲磺酰氯(0.23ml,2.93mmol)。将混合物于-50℃搅拌2小时，用饱和氯化铵猝灭并让其温至室温。将混合物吸收于氯仿(50ml)中，用饱和碳酸氢钠(1×10ml)、盐水(1×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到所述产物(1.19g,86％)。
步骤32-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯向步骤2中制备的甲磺酸酯的脱气DMF(2ml)溶液中加入碳酸铯(0.724g,2.22mmol)和硫代水杨酸甲酯(0.134ml,0.98mmol)。将混合物搅拌4小时，吸收于乙酸乙酯(20ml)中，用盐水洗涤(3×30ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。层析分离(梯度，己烷∶乙酸乙酯15∶1-4∶1)得到0.53g(86％)黄色油状物的标题化合物。
步骤4按照实施例59步骤3中所述的方法制备标题化合物。
按照实施例67中所述的方法制备实施例68。实施例693-(N-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙基)氨基苯甲酸按照实施例59步骤3中所述的方法，使用中间体15制备标题化合物。实施例703-N-甲基-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基-4-甲氧基苯甲酸向配有搅棒和氮气入口的烘箱干燥的100ml 3颈圆底烧瓶中装入用实施例18的方法在实施例20的合成中制备的3-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-双(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酰基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(581mg,0.757mol)，通过注射器加入10ml THF。向所得的黄色溶液中加入NaH(60％在矿物油的悬浮液，39mg,0.975mmol)。将反应混合物于25℃搅拌1.5小时，得到淡色悬浮液。加入甲基碘(161mg,1.14mmol)，将反应混合物于25℃搅拌2天。冷却至0℃后，加入水(10ml)，然后加入50ml半饱和氯化铵和100mlEtOAc。分离各层，水相用EtOAc(50ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到0.6g橙色油状物的粗产物。将该物质溶于15ml THF和10ml甲醇中，在氮气下加入7ml 1N NaOH。于25℃搅拌2小时后，将反应混合物旋转浓缩至干，加入100ml 1N HCl和100 EtOAc。分离各层，将有机相干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。获得的粗制物质经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶氯仿至3％MeOH的氯仿溶液)，得到标题化合物(0.415g，得率为70％)。
按照实施例70中所述的方法，使用烯丙基溴制备实施例71。实施例723-(2-(5-苄氧基-1-(2-(4-吡啶基)乙基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸步骤13-(2-(5-苄氧基-1-(2-(4-吡啶基)乙基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯向实施例17步骤6中制备的3-(2-(5-苄氧基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯(0.30g,0.63mmol)在二氯甲烷(3.0ml)和乙酸(2.0ml)溶液中加入4-乙烯基吡啶(0.08ml,0.75mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用半饱和碳酸氢钠猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质经硅胶纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到0.023g产物(25％,TLC=0.7Rf，在乙酸乙酯中)。
步骤2按照实施例59步骤3中所述的方法制备标题化合物。实施例733-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘基)甲基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸步骤13-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘基)甲基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸乙酯将实施例17步骤6中制备的3-(2-(5-苄氧基)二氢吲哚基)甲硫基乙酰氨基苯甲酸酯(0.2g,0.42mmol)、2-(溴甲基)萘(0.1g,0.42mmol)和碳酸钾(0.17g,1.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。接着反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质经硅胶纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.22g产物(85％,TLC=0.5Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步骤2按照实施例59步骤3中所述的方法制备标题化合物。
按照实施例73中所述的方法制备表6中的实施例74和75。实施例762-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘基)甲基)二氢吲哚基)甲硫基苯甲酸步骤12-(2-(5-苄氧基-1-(1,1-二甲基)乙氧羰基)二氢吲哚基)甲磺酸酯将实施例17步骤2中制备的1-(5-苄氧基-2-羟甲基)二氢吲哚基甲酸叔丁酯(6.72g,19mmol)溶于二氯甲烷(80ml，使用前经硫酸镁干燥)中。将澄清的溶液在干冰浴中冷却。然后加入Et3N(4.0ml)，然后加入甲磺酰氯(2.0ml)。将反应混合物于-40℃搅拌2小时，然后用水猝灭。将其用饱和碳酸氢钠(300ml)洗涤，水层用二氯甲烷萃取2次。合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到所述产物(7.30g，89.1％得率)，将其直接用于下一个反应。
步骤22-(2-(5-苄氧基-1-(1,1-二甲基)乙氧羰基)二氢吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯将步骤1中制备的甲磺酸酯(7.2g,1.8mmol)溶于DMF(50ml)中。通过剧烈通入氩气30分钟将该澄清的浅棕色溶液脱气。加入碳酸铯(13.8g)，然后加入硫代水杨酸甲酯(2.4ml)。该溶液变为亮黄色，将悬浮液搅拌过夜。加入硫代乙酸甲酯(0.15ml)以完成反应，将混合物搅拌过夜。然后通过加入饱和碳酸氢钠(400ml)猝灭反应。混合物用二氯甲烷萃取(3×)，合并的二氯甲烷溶液用水(200ml)回洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到所述产物(9.71g,99％)。
步骤32-(2-(5-苄氧基)二氢吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯将乙酸乙酯(75ml，使用前经硫酸镁干燥)加入500ml圆底烧瓶中。通入HCl气体，将EtOAc/HCl溶液在冰浴中冷却。将步骤2中制备的甲酯(8.4g)溶于EtOAc(25ml，使用前经硫酸镁干燥)。将该溶液通过注射器转移至HCl/EtOAc溶液中。溶液变为红色，在冰浴中搅拌。1小时内出现白色沉淀，将溶液搅拌过夜以完成反应。过滤收集固体，用干燥的EtOAc洗涤，将其悬浮于饱和碳酸氢钠(175ml)中并与EtOAc(400ml)一起搅拌。乳白色乳液逐渐溶解，混合物变为澄清溶液。分离各层，水层用EtOAc萃取(2×)，而合并的EtOAc层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到所述产物(6.06g，得率为90％)。
步骤42-(2-(5-苄氧基-1-(4-苄基)苄基)二氢吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯在50ml圆底烧瓶中，将步骤3中制备的酯(1g)溶于DMF(6ml)中。加入对苄基苄基溴(1eq)，然后加入碳酸钾(1eq)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。为了完成反应，加入额外的对苄基苄基溴(0.5eq)，将反应物再搅拌2小时。反应完成后，反应物用水稀释，用EtOAc萃取(2×)。合并有机层，经硫酸镁干燥。过滤硫酸镁并蒸发溶剂，得到油状物质，将其在高度真空下干燥过夜，得到所述产物(1.59g，得率为109％)。
步骤5在50ml圆底烧瓶中，将步骤4中制备的酯(1.52g)溶于THF(10ml)中。向其中加入NaOH(1eq,2N)，然后加入MeOH(3ml)，将反应混合物搅拌过夜。加入额外的NaOH(0.3eq)以完成反应，在整个周末期间搅拌混合物。然后将其酸化，用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将有机层合并，经硫酸镁干燥。过滤硫酸镁并蒸发溶剂，在高度真空下干燥，得到粗制红色固体。将固体溶于EtOAc中，加入己烷以沉淀产物。过滤所得的固体，合并不纯的滤饼，同时将滤液蒸发至干。该物质用EtOAc和EtOH处理。过滤所得的固体，然后悬浮于EtOH中，同时搅拌并于低温下加热。然后将其冷却至室温。将悬浮液过滤，用EtOH洗涤，得到标题产物(280mg,19％得率)。
按照实施例76中所述的方法制备表6中的实施例77、78和79。实施例804-(1-(5-苄氧基-2-(双-2,4-三氟甲基)苄氧基甲基)二氢吲哚基)甲基苯甲酸步骤11-(5-苄氧基-2-(羟甲基)二氢吲哚基)甲基苯甲酸甲酯将在DMF(20ml)中制备的2-(5-苄氧基)二氢吲哚基甲醇(3-21g,12.6mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.88g,14.5mmol)和碳酸钾(1.77g，使用前加热至125℃)混合并于室温下搅拌2小时。反应物用100ml水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的EtOAc层蒸发至干，得到粗产物(5.66g)。粗制物质经硅胶柱纯化，用3∶1至2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并合适的流分，将其蒸发至干并在高度真空下进一步干燥，得到所述产物(3.00g,64％)。
步骤24-(1-(5-苄氧基-2-(双-2,4-三氟甲基)苄氧基甲基)二氢吲哚基)甲基苯甲酸甲酯将步骤1中制备的酯(700mg)和双-(2,4-三氟甲基)苄基溴(0.35ml)溶于DMF(5ml)中。将所得的透明黄色溶液在冰浴中冷却，然后在5分钟内以小份加入NaH(85mg)。将悬浮液于0℃搅拌4小时。为了完成反应，加入额外的0.35ml 2,4-双(三氟甲基)-苄基溴，再继续搅拌3小时40分钟。然后反应物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的EtOAc层蒸发，得到粗产物，然后用己烷∶乙酸乙酯8∶1在硅胶上纯化。合并合适的流分并蒸发至干，得到所述产物(0.417g,38.2％得率)。
步骤3按照实施例76步骤5中所述的方法制备标题化合物。
按照实施例80中所述的方法制备表6中的实施例81和82。实施例835-(2-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)二氢吲哚基)甲酰氨基-1,3-苯二甲酸步骤12-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)二氢吲哚基)甲酸将2-二氢吲哚基甲酸(0.43g,2.6mmol)溶于DMF(5ml)中，将其置于氮气下并冷却至0℃，加入氢化钠(0.26g的60％分散体，6.5mmol)，于该温度下继续搅拌1小时。接着加入2,4-双(三氟甲基)苄基溴(1.22ml,6.5mmol)，将反应物温至室温过夜。然后反应物用1/2饱和氯化铵/乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取(3×)，有机层经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经层析纯化(己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到0.96g所述酯。将所得的酯(0.87g,0.1.41mmol)溶于THF/甲醇中，然后加入1N氢氧化钠(4.21ml)，将所得的混合物于室温下搅拌2小时，处理并经层析纯化(具有1％乙酸的7∶1己烷；乙酸乙酯)，得到0.58g所述产物。
步骤2将步骤1中制备的酸(0.25g,0.64mmol)、EDCI(0.16g,0.83mmol)、DMAP(7mg,0.06mmol)和5-氨基间苯二酸二甲酯(0.16g,0.77mmol)溶于THF(2ml)中并回流16小时，经水溶液处理后得到0.33g粗产物。将该酯(0.29g,0.50mmol)溶于THF/甲醇中，然后加入1N氢氧化钠(1.5ml)，将所得的混合物于室温下搅拌16小时，处理并经层析纯化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.22g标题化合物。实施例84N-甲基磺酰基-2-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)二氢吲哚基)甲酰胺将实施例83步骤1中制备的酸(0.13g 0.32mmol)、EDCI(0.07g,0.39mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和甲基磺酰基苯胺(0.04g,0.39mmol)溶于THF(5ml)中并回流16小时，处理后得到(1.6g)，经层析纯化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)得到0.04g标题化合物(29％)。实施例85N-苯基磺酰基-2-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)二氢吲哚基)甲酰胺按照产84中所述的方法，使用苯基磺酰胺制备标题化合物。实施例865-(2-(5-甲氧基苄氧基-1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)二氢吲哚基)甲基氨基甲酰氨基-1,3-苯二甲酸步骤11-(5-苄氧基-2-羟甲基)二氢吲哚基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯向配有搅棒的烘箱干燥的1L圆底烧瓶中装入实施例17步骤1中制备的2-(5-苄氧基)二氢吲哚基甲醇(33.2g,130mmol)、2-(三氟甲基甲硅烷基)乙基对硝基苯基碳酸酯(36.8g 130mmol)、NEt3(38ml,273mmol)和300ml无水DMF。将反应混合物于60℃搅拌28小时，于室温下搅拌过夜。将所得的溶液真空下浓缩至干，加入1L氯仿和200ml饱和碳酸氢钠溶液。分离各层，将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗制物质(55.7g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液0-5％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到产物(33.5g,60％得率)。
步骤21-(5-羟基-2-羟甲基)二氢吲哚基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯向烘箱干燥的500ml Parr压力烧瓶中加入步骤1中制备的醇(30g75mmol)、Pd/C(10％,2.2g)、100ml MeOH和300ml EtOAc。在Parr装置于H2氛围下(50psi)中振摇过夜后，反应混合物通过Florisil过滤。将滤液旋转浓缩至干。获得的粗制物质(24g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液0-3％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到产物(20.9g,90％得率)。
步骤31-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-羟甲基)二氢吲哚基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯向烘箱干燥的配有搅棒的1L圆底烧瓶中加入步骤2中制备的二醇(27.1g,87.7mmol)、4-甲氧基苄基氯(Aldrich,15ml,110mmol)、碳酸钾(200目，30.4g,220mmol)、KI(Aldrich,18.3g,110mmol)和800ml无水乙腈。将反应混合物回流加热4小时。让溶液冷却至室温并加入水(800ml)和氯仿(1.5L)。分离各层，水相用氯仿(800ml)萃取。合并的萃取液用水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。获得的粗制物质(45g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液20-25％EtOAc的己烷溶液)，从EtOAc/己烷中重结晶得到产物(22.2g,59％得率)。
步骤41-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-溴甲基)二氢吲哚基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯向3.0g(6.4mmol)步骤3中制备的醇的30ml二氯甲烷溶液中加入2.53g(7.6mmol)四溴化碳和3.15g(7.6mmol)1,3-双(二苯基膦基)丙烷。将反应物于室温下搅拌18小时。反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，产物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。粗产物经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯3∶2洗脱，得到1.51g所述产物。
步骤51-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-叠氮基甲基)二氢吲哚基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯向步骤4中制备的1.4g(2.6mmol)溴化物的15ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.51g(7.9mmol)叠氮化钠。将反应物加热至75℃并搅拌18小时。反应物用水猝灭，所述产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。粗产物经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯4∶1洗脱，得到1.08g所述产物。
步骤61-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-氨基甲基)二氢吲哚基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯向0.88g(1.9mmol)步骤5中制备的叠氮化物的20ml乙醇溶液中加入90mg(10％wt)Pd/碳酸钙。将混合物置于氢气氛围下，并搅拌18小时。然后反应物通过硅藻土垫过夜并将橙色相浓缩。粗产物经快速层析纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到0.717g所述产物。
步骤75-(2-(5-甲氧基苄氧基-1-(2-三甲基甲硅烷氧基)乙氧羰基)二氢吲哚基)甲基氨基甲酰氨基-1,3-苯二甲酸甲酯在30分钟内，通过注射泵向0.164g(0.6mmol)三光气的5ml二氯甲烷溶液中加入0.31g(1.5mol)二甲基-5-氨基间苯二酸酯和0.39g(3.0mmol)二异丙基乙胺的20ml二氯甲烷溶液。加入后将反应物于室温下搅拌1小时，然后一次加入0.64g(1.5mmol)步骤6中制备的氨基的5ml二氯甲烷溶液。将反应物搅拌2小时，然后用水猝灭。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。粗产物经快速层析纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到0.78g所述产物。
步骤85-(2-(5-甲氧基苄氧基)二氢吲哚基)甲基氨基甲酰氨基-1,3-苯二甲酸甲酯向0.485g(0.7mmol)步骤7中制备的酯的20ml乙腈溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的THF溶液2.2ml(2.2mmol)。将反应物于室温下搅拌18小时。反应物用盐水猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。粗产物经快速层析纯化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到0.342g所述产物。
步骤95-(2-(5-甲氧基苄氧基-1-(双-2,4-三氟甲基)苄基)二氢吲哚基)甲基氨基甲酰氨基-1,3-苯二甲酸甲酯向0.15g(0.3mmol)步骤8中制备的二氢吲哚二酯的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.097g(0.3mmol)2,4-双(三氟甲基)苄基溴和0.12g(0.9mmol)碳酸钾。将反应物于室温下搅拌18小时。反应物用水猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。粗产物经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱，得到0.066g所述产物。
步骤10向0.063g(0.1mmol)的步骤9中制备的二酯的5ml四氢呋喃溶液中加入0.8ml(0.8mmol)1.0N NaOH溶液和0.5ml甲醇。将反应物于室温下搅拌18小时。蒸发有机溶剂，将所得的固体悬浮于水中并用10％HCl酸化至pH3。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。粗产物经快速层析纯化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到0.049g标题化合物。
按照实施例86中所述的方法，用4-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基甲基)苄基溴制备实施例87。中间体14-甲氧基-3-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯步骤1双(4-甲氧基-3-二硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯)向2L烘箱干燥的配有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入二硫代乙酸(10-2-15.5g,56-85mmol)和无水二氯甲烷(50ml)。在10分钟内滴加草酰氯(2.1摩尔当量)。将反应混合物于室温下搅拌4-5小时。于室温下加入4-甲氧基-3-酰氨基苯甲酸甲酯(2.1摩尔当量)的无水二氯甲烷溶液(300-500ml)和DMAP(0.1摩尔当量)。在30分钟内滴加NEt3(4.2摩尔相当量)。于室温下搅拌过夜后，反应混合物用1N HCl溶液(2×300ml)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯=5∶1洗脱，得到所需产物，得率为56％。
步骤2向配有磁力搅棒的1L圆底烧瓶中装入步骤1中制备的二硫化物(15.7-26.3g,36.6-57.5mmol)和PPh3(1.1摩尔相当量)。将反应物悬浮于二噁烷/水(4/1,375-500ml)中，并加入浓盐酸溶液(5滴)。将反应混合物于40℃加热直至二硫化物耗尽。真空去除溶剂。残留物立即经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯2∶1洗脱，得到标题化合物，得率为89％。中间体25-硫代乙酰氨基-1,3-苯二甲酸甲酯按照中间体1中所述的方法，用5-氨基-1,3-苯二甲酸酯合成标题化合物。中间体32-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯步骤12-(3-硝基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯向配有机械搅拌马达、低温温度计和均衡滴液漏斗的烘箱干燥的2L 3颈圆底烧瓶中装入乙酸酐(631ml)，随后冷却至-78℃。通过用填有氯化钙的干燥管保护的滴液漏斗滴加发烟硝酸(Baker,90％,27ml)。滴加完成后，在1小时内将反应温度温至20℃。将反应混合物再次冷却至-78℃，通过滴液漏斗滴加4-甲氧基苯基乙酸(50g,0.28mmol)。于-50℃搅拌1小时后，在20分钟内让反应混合物温至-30℃，然后再冷却至-50℃。反应混合物用水(500ml)于-50℃猝灭，温至室温并搅拌0.5小时。将反应混合物分配于二氯甲烷(500ml)和水之间。水层用二氯甲烷萃取(3×500ml)。将合并的二氯甲烷萃取液真空浓缩，得到黄色油状物。将其缓慢加入冷却至0℃的2M NaOH(2L)溶液中并于室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于二氯甲烷(500ml)和水之间。水层用二氯甲烷萃取(3×500ml)。将合并的二氯甲烷萃取液与2M NaOH溶液(1L)一起搅拌1小时。分离各层，有机层用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到浅黄色固体的粗产物(56g)。经从MeOH(600ml)中重结晶纯化，得到产物。得量为48g(77％)。
步骤22-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入步骤1中制备的酯(2.3g,10mmol)和无水THF(100ml)。将反应混合物冷却至-78℃，在10分钟内滴加NaN(SiMe3)2(10M THF溶液，12ml,12mmol)。于-78℃搅拌30分钟后，向通过将市售的(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(1.7g)与(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(1.7g)在50mlTHF中混合制备的外消旋樟脑磺酰基氧杂氮丙啶溶液中滴加该深紫色溶液。于-78℃搅拌30分钟后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(45ml)于-78℃猝灭，然后让其温至室温。使反应混合物分配于乙醚(250ml)和水(50ml)之间。水层用乙醚萃取(3×250ml)。合并的乙醚萃取液用盐水(250ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。真空去除溶剂。经硅胶柱层析纯化(洗脱液50％AcOEt的己烷溶液)，得到所需产物。产量为2.2g(88％)。
步骤32-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中装入步骤2中制备的醇(0.30g,1.24mmol)、AgO(0.68g,3.0mmol)和甲苯(3ml)。向其中滴加CH3I(0.36g 5.75mmol)。将反应烧瓶紧紧盖上盖并置于超声处理室。将反应混合物超声处理18小时，同时于室温下搅拌。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液30％AcOEt的己烷溶液)，得到所需产物。产量为0.26g(82％)。
步骤4向配有磁力搅棒和连接至氢气囊和水吸抽装置的三通接头的烘箱干燥的100ml圆底烧瓶中，装入硝基化合物(0.7g,2.6mmol)、5％披钯碳(10％(重量))和MeOH(20ml)。将反应烧瓶通过水吸抽装置置于真空下，随后充满氢气。将其重复3次。将反应混合物在正氢气压下搅拌18小时，直至所有原材料均反应。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.57g,97％)。中间体42-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入中间体3步骤2中制备的醇(0.30g,1.24mmol)和无水二氯甲烷(10ml)。将反应混合物冷却至0℃并加入2,6-二甲基吡啶(经NaOH片干燥，0.36ml,3.11mmol)，然后滴加BuMe2SiOTf(0.43ml,1.87mmol)。于0℃搅拌30后，将反应混合物分配于二氯甲烷(20ml)和水(15ml)之间。水层用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并的二氯甲烷萃取液用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。经硅胶柱层析纯化(洗脱液30％AcOEt的己烷溶液)，得到所述产物。产量为0.42g(95％)。
步骤2按照中间体3步骤4中所述的方法，由步骤1的硝基化合物制备标题化合物。中间体52-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯按照中间体3步骤4中所述的方法，由中间体3步骤1中制备的硝基化合物制备标题化合物。中间体62-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙酸甲酯步骤12-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入重蒸二异丙胺(0.84ml,6.0mmol)和无水THF(10ml)并冷却至0℃。在5分钟内滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.4ml,6.0mmol)。于0℃搅拌15分钟后，将反应温度冷却至-78℃，滴加中间体3步骤1中制备的酯(1.13g,5.0mmol)。于-78℃搅拌45分钟后，滴加硫酸二甲酯(1.60g,12.5mmol)，让反应混合物温至室温并搅拌过夜。使反应混合物分配于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间。水层用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的二氯甲烷萃取液用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。真空去除溶剂。经硅胶柱层析纯化(洗脱液30％AcOEt的己烷溶液)，得到0.7g所述产物(58％)。
步骤2按照中间体3步骤4中所述的方法，由步骤1制备的硝基化合物制备标题化合物。中间体72-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-烯丙基乙酸甲酯步骤12-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-烯丙基乙酸甲酯按照中间体6步骤1中所述的方法，使用烯丙基溴，由中间体3步骤1中制备的酯合成该化合物。
步骤2向配有磁力搅棒的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入步骤1中制备的酯(0.30,1.13mmol)、SnCl22H2O(1.28g,5.66mmol)和EtOH(5ml)。将反应混合物于70℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，倾至冰/水(20ml)中，用饱和碳酸钠溶液碱化至pH=8。加入AcOEt(50ml)。所得的乳液通过硅藻土过滤。将滤液分配于AcOEt(20ml)和水(15ml)之间。水层用AcOEt萃取(3×50ml)。合并的AcOEt萃取液用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。真空去除溶剂。经硅胶柱层析纯化(洗脱液10％AcOEt的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物。产量为0.16g(60％)。中间体82,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸将2,4-双(1,1-二甲基)丙基苯酚(12g,51.2mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液冷却至-30℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(12.3g,61.5mmol)处理，搅拌30分钟，然后加入溴乙酸甲酯(5.7ml,61.5mmol)，将反应物于该温度下搅拌1小时，去除冷却浴后5小时，处理得到(16.6g,≈100％)黄色油状物。将油状物溶于THF/甲醇中，用1N氢氧化钠(155ml)处理并搅拌48小时。将反应物浓缩，用水稀释，用浓盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取(4×)，经硫酸镁干燥并浓缩。从乙酸乙酯和己烷中结晶得到12.85g标题化合物(86％)。中间体94-苄基苯氧基乙酸按照中间体8中所述的方法，由4-苄基苯酚制备标题化合物。中间体102-萘氧基乙酸按照中间体8中所述的方法，由2-萘酚制备标题化合物。中间体113,5-双(三氟甲基)苯氧基乙酸按照中间体8中所述的方法，由3,5-双(三氟甲基)苯酚制备标题化合物。中间体125-氨基-3-(N,N-二甲基)氨基甲酰基苯甲酸甲酯步骤15-硝基-3-(N,N-二甲基)氨基甲酰基苯甲酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的100ml圆底烧瓶中装入5-硝基-3-甲氧羰基苯甲酸(3.15g,10mmol)、DMF(1滴)、无水二氯甲烷(70ml)和草酰氯(3.7ml,42.3mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，得到白色固体的酰氯。将其不经纯化而立即用于下一步。
向配有磁力搅棒的烘箱干燥的圆底烧瓶中装入以上制备的酰氯(14mmol)、无水二氯甲烷(50ml)和二甲胺盐酸盐(70mmol)。滴加NEt3(2ml,144mmol)。于室温下搅拌30-60分钟后，加入过量的NEt3(1ml,72mmol)并继续搅拌。30-60分钟后，溶液用饱和碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到3.3g产物。将其不经纯化而用于下一步。
步骤2按照中间体3步骤4中所述的方法，由步骤1中制备的硝基化合物制备标题化合物。中间体135-氨基-3-乙酰基苯甲酸甲酯步骤15-硝基-3-乙酰基苯甲酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的250ml圆底烧瓶中装入丙二酸二叔丁酯(2.16g,10mmol)、无水甲苯(50ml)和NaH(60％在矿物油的悬浮液，0.88g,22mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1小时。加入中间体12步骤1中制备的5-硝基-3-氯甲酰基苯甲酸甲酯(10mmol)的无水甲苯(20ml)溶液，继续加热2小时。将反应混合物冷却至室温并加入对甲苯磺酸(0.21g,1.2mmol)。将所得的混合物过滤，用甲苯洗涤油性残留物，直至留下白色固体。合并滤液，真空去除溶剂。将所得的油状物溶于无水甲苯(50ml)中并加入对甲苯磺酸(0.3g,1.74mmol)。加热至回流18小时后，让反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液(2×25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。粗制物质经硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷)，得到产物。产量为1.06g(50％)。
步骤2按照中间体3步骤4中所述的方法，由步骤1中制备的硝基化合物制备标题化合物。中间体145-氨基-3-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基苯甲酸甲酯步骤15-硝基-3-(1-羟基)乙基苯甲酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的圆底烧瓶中装入中间体13步骤1中制备的化合物5-硝基-3-乙酰基苯甲酸甲酯(0.5g)、BH3THF(1MTHF溶液，5摩尔当量)和无水THF。于室温下搅拌24小时，加入水(20ml)并将溶液真空浓缩。将残留物吸收于水(20ml)中并用氯仿(3×100ml)萃取。合并的氯仿萃取液用饱和碳酸钠溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到产物。将其不经纯化而用于下一步。
步骤25-硝基-3-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基苯甲酸甲酯向配有磁力搅棒的烘箱干燥的圆底烧瓶中装入步骤1中制备的醇(0.5g,5mmol)、tert-BuMe2SiCl(1.3摩尔当量)、咪唑(2.15摩尔当量)和无水THF。于室温下搅拌28小时，真空去除溶剂。合并的氯仿萃取液用水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。粗制物质经硅胶纯化，用25-50％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到所述产物(0.69g,91％)。
步骤3按照中间体3步骤4中所述的方法，由步骤2中制备的硝基化合物制备标题化合物。中间体154-甲氧基-3-(2-硫代乙基)氨基苯甲酸甲酯步骤1双(2-溴乙基)二硫化物将二硫代乙醇(0.79ml,6.48mmol)、四溴化碳(4.3g,13.0mmol)和1,3双(二苯基膦基)丙烷(5.34g,13.0mmol)称量加入烧瓶中，充入氮气，然后吸收于二氯甲烷(15ml)中并搅拌16小时，处理包括倾至1/2饱和氯化铵中，用二氯甲烷萃取(3×)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到(9.0g)粗产物，将其层析(己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到1.49g产物。
步骤2双-(4-甲氧基-3-(2-二硫代乙基)氨基苯甲酸甲酯将步骤1中制备的溴化物(0.39mg,1.387mmol)和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g,5.51mmol)加入烧瓶中，充入氮气并吸收于DMF(5ml)中，然后加热至60℃24小时，此时反应物用乙酸乙酯稀释，将其于水中猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，合并的有机层用水洗涤(3×)，干燥并浓缩得到1.27g产物，将其经层析纯化(己烷∶乙酸乙酯5∶1-3∶1)，得到0.15g所需产物。
步骤3将步骤2中制备的二硫化物(0.15g,0.24mmol)和三苯基膦(0.14g,0.53mmol)吸收于THF(3ml)中。加入水(0.3ml)和2滴浓盐酸，将所得的混合物于40℃搅拌2小时，反应物用水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)并经硫酸镁干燥，得到0.27g粗产物，将其经层析纯化(己烷∶乙酸乙酯9∶1-6∶1)，得到0.11g标题化合物。实施例88-135的合成方法按照以下方法可以制备另外的本发明化合物。以下也描述依照这些方法合成化合物的具体实施例。方法A在碱诸如碳酸钾或氢氧化钾存在下，在溶剂体系诸如水∶乙醇或乙醇中，使醛与杂环诸如2,4-噻唑烷二酮或绕丹宁或2-硫代乙内酰脲的α-碳反应。然后在溶剂诸如DMF或DMSO中，用碱诸如氢化钠将所得的产物N-烷基化。然后通过用氟化氢在溶剂诸如乙腈中裂解所述酯，得到最终的酸。方法B用合适的烷基溴将吲哚-2-羧酸烷基化，然后在混合溶剂(乙醇-苯-水)中，于提高的温度下，用Pd(PPH3)4作为催化剂使其经受Suzuki偶合条件，得到1-烷基-5-取代的吲哚。方法C用合适的碱诸如氢化钠将该类抑制剂的原材料2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚Ⅰ去质子化，用选定的亲电子试剂诸如烷基卤或苄基卤在氮原子上烷基化，得到化合物Ⅱ。用在可混溶溶剂诸如四氢呋喃和甲醇中，用碱诸如氢氧化钠水溶液将酯官能度皂化，得到抑制剂Ⅲ。通过用合适的试剂诸如草酰氯形成酰氯而形成酸官能性，并在碱如吡啶存在下在合适的溶剂如二氯甲烷中与氨基酯反应，进行2位上的进一步延伸。皂化提供链延伸的酸部分Ⅴ。方法D通过腈Ⅲ，由羧酸Ⅰ制备酸等排物诸如四唑。通过用合适的试剂诸如草酰氯形成酰氯并与氨反应使酸官能度形成伯酰胺，然后用合适的试剂诸如草酰氯和碱诸如吡啶进行脱水，完成向腈的转化。通过在合适的高沸点溶剂如N-甲基吡咯烷酮中与叠氮化物源诸如叠氮化钠反应，将腈如Ⅲ转化为四唑，得到化合物如Ⅳ。方法E通过对诸如化合物Ⅳ2位上不饱和醛的排序(sequence)，制备具有较长链碳原子桥的其它酸等排物如噻唑烷二酮。用合适的试剂诸如氢化二异丁基铝部分还原Ⅰ中的酯基，或用合适的试剂诸如氢化铝锂还原为羟基，然后用合适的氧化剂氧化为醛，得到醛Ⅱ。在合适的溶剂诸如四氢呋喃中与三甲氧基膦基乙酸酯进行Homer-Wittig反应，得到不饱和酯Ⅲ，在Ⅱ描述的条件下将其转化为醛Ⅳ。然后用碱诸如哌啶将所述醛转化为噻唑烷二酮Ⅴ，并用酸诸如乙酸分离。方法F用强碱诸如氢化钠(NaH)在THF中将2-吲哚基羧酸乙酯Ⅰ去质子化，然后与合适的烷基溴反应得到Ⅵ。用碱诸如氢氧化钠水溶液水解Ⅵ，并在碳二亚胺诸如二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在下，在合适的溶剂转二氯甲烷中与苯胺或取代的苯胺反应，得到酰胺Ⅶ。在碱诸如氢氧化钠水溶液中将酰胺Ⅶ水解为相应的酸Ⅷ。方法G以两步由吲哚基-2-羧酸乙酯Ⅰ制备醛Ⅸ(1)在合适的溶剂诸如THF中于0℃与氢化铝锂或其它氢化物反应，和(2)在溶剂诸如THF中用氧化剂诸如二氧化锰氧化。在强碱诸如氢化钠或KHMDS存在下，在溶剂如DMF中用合适的烷基溴(或碘)诸如苄基溴或乙基碘将醛Ⅸ烷基化，得到吲哚Ⅹ。以两步可以将吲哚Ⅹ转化为不饱和酸Ⅺ(1)在碱诸如氢化钠存在下，在溶剂诸如THF中与合适的试剂诸如三甲基膦基乙酸酯进行Wittig反应，(2)用氢氧化钠水溶液水解。方法H以两步将吲哚Ⅰ转化为Ⅱ(1)在溶剂诸如THF中用LAH还原，(2)在溶剂诸如二氯甲烷或DMF中，在碱诸如咪唑存在下，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCI)甲硅烷基化。在溶剂诸如THF中于-60℃用格利雅试剂诸如乙基溴化镁处理，在醚中用合适的酰基氯诸如乙酰氯将所得的镁盐酰化，最后在强碱诸如NaH存在下在DMF中用烷基卤诸如乙基溴在氮上烷基化，得到酮Ⅲ。在溶剂诸如THF中用氟化四丁基铵去除Ⅲ上的甲硅烷基，在溶剂诸如二氯甲烷中用四溴化碳和双(二苯基膦基)乙烷将所得的醇转化为溴化物，得到溴化物Ⅳ。在碱诸如碳酸铯存在下用硫醇化合物，或在强碱诸如NaH在DMF中用醇取代Ⅳ的溴，得到Ⅴ(分别为硫化物或醚)。
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、卤素、CN、NO2、烷基或芳基R’=烷基、苄基、烯基、炔基、R”=卤素、CN、烷基、烷氧基、烷氧羰基、酰氨基、酰基、H、OH
方法G R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、卤素、CN、NO2、烷基或芳基R’=烷基、芳基方法H R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、卤素、CN、NO2、烷基或芳基R’=烷基、芳基R”=烷基、苄基、链烯基、链炔基R”’=烷基、芳基X=O、SY=卤素、甲磺酸酯实施例884-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolane-3-基)甲基]苯甲酸步骤1-将实施例124的醛(5.2g)悬浮于乙醇(150ml)中。向该稠淤浆中加入2,4-噻唑烷二酮(1.28g)和碳酸钾(6.1g)。于60℃浴中加热混合物(随后降至45℃)。1小时后，TLC显示无反应。加入氢氧化钠(2.1g)并将混合物于58℃加热。45分钟后，TLC显示反应进行。加入额外的2,4-噻唑烷二酮(0.1g)。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倾至水(500ml)中，用6N HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)并过滤。从乙醇中研磨得到橙色固体，将其过滤并用乙醇洗涤，得到橙色固体的所需产物(5.74g,94％)。
步骤2-向0℃步骤1中制备的物质(1.1g)的DMF(15ml)溶液中加入氢化钠(0.08g,60％在矿物油中的分散体)。将悬浮液搅拌30分钟。向反应混合物中加入苄基溴(0.54g)并将反应物搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩。柱层析(1∶6乙酸乙酯∶己烷至1∶4乙酸乙酯∶己烷)得到黄色固体的所需产物(1.18g,75％)。
步骤3-通过注射器向步骤2中制备的物质(0.34g)的乙腈(15ml)溶液中加入HF(48％水溶液，3.7ml)。将反应物搅拌过夜。TLC显示反应未完成，因此加入THF以溶解原材料并加入额外的HF(0.6ml)。将反应物搅拌2小时，此后TLC显示反应完成。加入水，导致形成黄色固体。将黄色固体溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将所得的粗制固体悬浮于乙醇中并搅拌30分钟，过滤并干燥，得到黄色固体的标题化合物(140mg,48％)。实施例895-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亚甲基]-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例905-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例915-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例925-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例935-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例945-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例955-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备标题化合物。实施例962-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸步骤1-按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备所需中间体。
步骤2-实施例88步骤2所述，用合适的烷化剂，由以上中间体制备所需中间体。
步骤3-按照实施例88步骤3所述，由以上中间体制备标题化合物。实施例974-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸步骤1-按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备所需中间体。
步骤2-按照实施例88步骤2所述，用合适的烷化剂，由以上中间体制备所需中间体。
步骤3-按照实施例88步骤3所述，由以上中间体制备标题化合物。实施例982-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazo1an-3-基)乙酸步骤1-按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备所需中间体。
步骤2-按照实施例88步骤2所述，用合适的烷化剂，由以上中间体制备所需中间体。
步骤3-按照实施例88步骤3所述，由以上中间体制备标题化合物。实施例994-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2，4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸步骤1-按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备所需中间体。
步骤2-按照实施例88步骤2所述，用合适的烷化剂，由以上中间体制备所需中间体。
步骤3-按照实施例88步骤3所述，由以上中间体制备标题化合物。实施例1002-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸步骤1-按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚开始，制备所需中间体。
步骤2-按照实施例88步骤2所述，用合适的烷化剂，由以上中间体制备所需中间体。
步骤3-按照实施例88步骤3所述，由以上中间体制备标题化合物。
按照实施例88步骤1中所述，以合适的吲哚和绕丹宁开始，制备以下实施例101-106的化合物。实施例1015-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮实施例1025-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮实施例1035-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亚甲基]-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮实施例1045-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮GI1418实施例1055-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮实施例1065-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮实施例1074-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸步骤1-按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚和绕丹宁开始，制备所需中间体。
步骤2-按照实施例88步骤2所述，用合适的烷化剂，由以上中间体制备所需中间体。
步骤3-按照实施例88步骤3所述，由以上中间体制备标题化合物。实施例1085-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-2-硫代四氢-4H-咪唑-4-酮按照实施例88步骤1所述，以合适的吲哚和2-硫代绕丹宁开始，制备标题化合物。实施例1091-苄基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸将含有2-[5-溴-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.303mmol)和2-噻吩硼酸(116mg,0.909mmol)、(C6H5)4Pd(42mg,0.036mmol)、碳酸钠(2.42mmol)的苯-乙醇-水(5/1/2=v/v,4.5ml)混合物的密封试管于100℃加热23小时。将混合物倾至乙醚中并调至pH3，然后用乙醚萃取。有机层用磷酸二氢钠洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱纯化(具有1％HCOOH的15％EtOAc的己烷溶液)，得到65mg所述产物。实施例1105-(1-苯并呋喃-2-基)-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例109中所述的方法，只是使用苯并[b]呋喃-2-硼酸制备标题化合物。实施例1111-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例109中所述的方法，只是使用4-氟苯基硼酸制备标题化合物。实施例1121-苄基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例109中所述的方法，只是使用3-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物。实施例1131-苄基-5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例109中所述的方法，只是使用苯基硼酸制备标题化合物。实施例1141-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸于0℃向5-溴吲哚-2-甲酸(1.024g,4.26mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(13ml)溶液中，加入iPr2NEt(25.6mmol)、碘化四丁基铵(157mg,0.426mmol)和溴代二苯基甲烷(1.20g,4.86mmol)。将反应混合物于50℃加热21小时，然后将其分配于乙醚和冰水之间。调至pH3后，水层用乙醚萃取。合并有机层，用磷酸二氢钠洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。在硅胶柱上纯化(15％EtOAc的己烷溶液)得到1.51g(87％)所述产物。实施例1155-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-二苯甲基-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例109中所述的方法，只是使用3-乙酰氨基苯硼酸和1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸制备标题化合物。实施例1161-二苯甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例109中所述的方法，只是使用1-二苯甲基-5-溴-1H-2-甲酸和2-噻吩硼酸制备标题化合物。实施例117A5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸步骤1向冰冷的(0℃)2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚(5.0g,16.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入氢化钠(0.62g,18.6mmol)。10分钟后去除冰浴，将反应物于室温下再搅拌30分钟，此时滴加双(三氟甲基)苄基溴(3.8ml,20.3mmol)。将绿色混合物于室温下搅拌4小时，加入水，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将产物从EtOAc/Hex中重结晶，得到6.87(81％)的灰白色粉末的所需中间体。
步骤2向以上中间体(1.3g,2.5mmol)的THF(50ml)溶液中加入1NNaOH(5ml)和MeOH(6ml)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残留物悬浮于水中并用HOAc酸化。产物用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到定量得率的灰白色固体的标题化合物。实施例117B5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸步骤1向以上标题化合物(0.4g,0.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液和数滴DMF中加入草酰氯(0.2ml,2.4mmol)。将反应物搅拌1.5小时并浓缩。将所得的黄色固体溶于二氯甲烷(2ml)中，并加至吡啶基氨基苯甲酸酯ether(0.24g,0.8mmol)和吡啶(0.1ml,0.9mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。将反应物于室温下搅拌过夜，加入水，产物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩和快速层析(Hex/EtOAc,3/2)得到0.182g(51％)的黄褐色固体的所需中间体。
步骤2向以上中间体(0.136g,0.2mmol)的THF(3ml)溶液中加入LiOH(0.022g,0.5mmol)和水(5ml)。将混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，将所得的残留物悬浮于水中并用HOAc酸化。所述产物用EtAOc萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到0.122g白色晶状固体的标题化合物(94％)。实施例117C5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例117A步骤1和步骤2中的方法，使用2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚(2.0g,3.2mmol)和合适的烷化剂，得到1.7g(两步的得率为41％)黄色固体的标题化合物。实施例117D5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸按照实施例117A步骤1和步骤2中的方法，使用2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚(2.0g,3.2mmol)和合适的烷化剂，得到1.7g(两步的得率为41％)黄色固体的标题化合物。实施例1185-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚步骤1向实施例117A中制备的酸(1.5g,3.0mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入草酰氯(0.8ml,9.1mmol)和三滴DMF。混合物变为均相并将其于室温下搅拌1小时。将反应物浓缩并再溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氢氧化铵(2.0ml)。将二相性混合物搅拌24小时并浓缩。剩余的水性残留物用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到1.4g(95％)的黄色粉末的所需中间体。
步骤2向冰冷的DMF(0.23ml,3.0mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入草酰氯(0.24ml,0.28mmol)。立即生成白色沉淀，将溶液再搅拌5分钟。加入上面中间体(1.2g,2.5mmol)的CH3CN(5ml)。将所得的橙黄色溶液搅拌10分钟并加入吡啶(0.44ml,5.5mmol)。5分钟后，将混合物分配于10％HCl水溶液和EtOAc之间。将有机层干燥并浓缩，得到1.0g(84％)黄色粉末的所需中间体。
步骤3GI15635-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸向以上中间体(0.94g,2.0mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)溶液中加入叠氮化钠(0.39g,5.9mmol)。将混合物回流加热2小时。让反应物冷却至室温，并倾至50ml冰水中。将所得的溶液用10％HCl水溶液调至pH=2，形成黄褐色沉淀。将混合物过滤并用EtOAc洗涤。快速层析(二氯甲烷/MeOH,10∶1)，得到0.78g(78％)白色粉末的标题化合物。实施例119按照实施例118的类似方式，按照步骤1-3，由实施例117C中制备的酸开始，制备1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚-5-基醚酸。实施例1204-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸步骤1通过用氢化钠(0.006g,0.22mmol)和溴代甲基SEM酯(0.058g0.2mmol)的DMF(2ml)溶液处理，将实施例101中制备的噻唑烷二酮(0.1g,0.2mmol)烷基化。快速层析(Hex/EtOAc,4/1)得到0.073g(50％)稠油状物的所需中间体。
步骤2向以上中间体(0.07g,0.1mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入48％HF(2ml)溶液。2小时后加入水，产物用EtOAc萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到0.025g橙色粉末的标题化合物(42％)。实施例1215-((Z,2E)-3-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-2-亚丙烯基)-1,3-thiazolan-2,4-二酮步骤1将实施例117A步骤1中制备的中间体(4.4g,8.4mmol)的THF(30ml)溶液冷却至0℃，在剧烈搅拌下滴加氢化铝锂的THF(1.0M,8.4ml)溶液。于0℃1小时后，小心地将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭。将盐过滤并用EtOAc洗涤。浓缩溶剂得到3.9g(96％)黄色泡沫状物的醇。将醇(1.6g,3.3mmol)溶于THF(50ml)中并加入二氧化锰(2.91g,33.4mmol)。将反应物搅拌12小时，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液得到1.47g(92％)的稠透明油状物的所需中间体。
步骤2向冰冷的三甲基膦基乙酸酯(0.5ml,3.1mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(0.14g,3.4mmol)，将反应物搅拌20分钟。加入以上中间体(1.47g,3.1mmol)的DMF(3ml)溶液，去除冰浴，将反应物于室温下搅拌过夜。加入水，水相用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc,3/2)得到1.5g(93％)黄色固体的所需中间体。
步骤3将以上中间体(0.5g,0.9mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，将溶液冷却至-20℃。滴加氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液，1.9ml)，将反应物于室温下搅拌过夜。加入水，混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc,3/2)得到0.49g(75％)橙色油状物。将该物质溶于THF(12ml)中并加入二氧化锰(1.1g,12.3mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过硅藻土垫过滤。浓缩溶剂得到0.4g(65％)稠黄褐色油状物的所需中间体。
步骤4将以上中间体(0.1g,0.2mmol)溶于甲苯(1ml)中，然后加入哌啶(6μl,0.1mmol)、乙酸(1.2μl)和2,4-噻唑烷二酮(0.023g,0.2mmol)。将混合物加热至回流2小时。将反应物冷却至室温，加入水，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc,3/2)得到0.056g(47％)红色粉末的标题化合物。实施例1225-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸步骤1于室温下向5-苯氧基-2-吲哚甲酸(1g,3.4mmol)的12mlDMF溶液中加入氢化钠(0.163g,60％的油分散体，4.07mmol)。将反应物搅拌30分钟。此时加入a-溴-a’-[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]-对二甲苯(1.54g,3.73mmol)，将反应物搅拌过夜。反应完成时(经TLC监测)，将其用水猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×)。有机层经硫酸镁干燥，浓缩并用于下一步。
步骤2将所述酯(2.1g,3.39mmol)溶于40ml 1/1 THF/甲醇中，然后加入1N氢氧化钠(15ml)，将所得的混合物于室温下搅拌16小时，处理得到粗产物，将其经层析纯化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到(1.73g,85％)固体。实施例1235-({[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)间苯二甲酸步骤1按照实施例122中所述方法，使用苄基溴制备该中间体。
步骤2将步骤1中制备的酸(0.27g,0.75mmol)、EDCI(0.18g,0.97mmol)、DMAP(3mg,0.02mmol)和二甲基-5氨基间苯二甲酸酯(0.18g,0.75mmol)溶于THF(8.8ml)中并回流16小时，处理后纯化(己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到(0.25g,60％)纯产物。
步骤3按照实施例122步骤2中所述的方法，由以上步骤2制备的酯制备标题化合物。实施例124(E)-3-[-5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸步骤1将5-苄氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶于250mlTHF中，冷却至0℃，在40分钟内通过加液漏斗加入氢化铝锂(LAH)(255ml 1.0M THF溶液)。将反应物再于0℃搅拌2小时，通过加入4N NaOH(190ml)进行处理。将所得的盐过滤，用乙酸乙酯洗涤(3×400ml)，将滤液合并并经硫酸镁干燥并浓缩，得到24.8g(96％)。
步骤2将步骤1的吲哚醇(26.1g,103mmol)溶于THF(900ml)中。加入二氧化锰(106.6g)并将混合物于室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，干燥得到所需醛(22.9g,89％)。
步骤3按照实施例122步骤1中所述方法，由以上步骤2中制备的吲哚和2-(溴甲基)萘制备中间体。
步骤4于室温下向氢化钠(0.025g,60％油分散体，0.63mmol)的7.5ml THF溶液中加入三甲基膦基乙酸酯(0.1ml,0.62mmol)的2.5mlTHF溶液。将反应物搅拌10分钟，于室温下滴加以上步骤3中制备的醛(0.24g,0.62mmol)的2.5ml THF溶液。将反应物再搅拌30分钟实施例1332-({[3-乙酰基-1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)乙酸]步骤1在20分钟内，于0℃将对甲苯酰基氯(0.8M)加至溶于二氯甲烷中的三乙胺(2.44eq)和甲氧基甲胺盐酸盐(1.1eq)的溶液中。将反应物温至25℃。于25℃搅拌1天后，用二氯甲烷和水处理，得到约100％得率的粗产物。
步骤2在无水条件下，将苯并噻唑溶于THF(0.35M)中。于-78℃加入BuLi(1.1eq)。于-78℃1小时后，在15分钟内加入在THF中的步骤1的酰胺。让反应物温至25℃。于25℃搅拌1天后，用乙酸乙酯和水处理并层析分离，得到纯的甲苯基酮产物(52％)。
步骤3将步骤2的甲苯基酮溶于四氯化碳(0.19M)中，加入NBS(1.2eq)和AIBN(0.11eq)。于60℃1天后，存在约1∶1的原材料和产物。再经受相同的条件，然后过滤并从乙酸乙酯中重结晶，得到纯的溴苄基酮产物(28％)。
步骤4将实施例131步骤3的中间体溶于干燥的DMF(0.1M)中，然后加入NaH(1.2eq)。于25℃1.5小时后，加入步骤3的溴苄基酮并于25℃搅拌1天。处理(乙酸乙酯/己烷)和研磨(乙酸乙酯/己烷)，得到所述产物，得率为46％。
步骤5将步骤4的产物溶于二氯甲烷和1N HCl(约0.04M)中并于25℃搅拌1小时。处理(碳酸氢钠)和用乙醚研磨得到产物醇(89％)。
步骤6将步骤5的醇溶于干燥的二氯甲烷(0.014M)中，用亚硫酰氯(1.2eq)处理并于25℃搅拌1小时。浓缩并用乙酸乙酯/己烷研磨得到产物醇(100％)。
表Ⅷ(实施例136中描述的测定)和表Ⅸ(实施例137的测定)报道了实施例88-135的化合物的活性数据。实施例136活性测定(a)囊泡测定将1-棕榈酰-2-[14C]花生四烯酰磷脂酰胆碱(58mCi/mmol)(终浓度为6μM)和1，2-二油酰甘油(终浓度为3μM)混合并在氮气流下干燥。向所述脂质中加入50mM Hepes pH7.5(2×终浓度的脂质)，将悬浮液于4℃超声处理3分钟。向该悬浮液中加入50mM Hepes pH7.5、300mM NaCl、2mM DTT、2mM CaCl2和2mg/ml牛血清白蛋白(BSA)(Sigma A7511)(1.2×终浓度的脂质)。典型的测定包括脂质混合物(85μl)，向其中连续加入所述抑制剂(5μl的DMSO溶液)和cPLA2，在10μl BSA缓冲液中对于自动系统加入10ng cPLA2，而对于人工测定加入1ng cPLA2。该测定通过以下描述的或者人工测定或者自动测定方案进行。
(b)可溶性底物测定(LvsoPC)在氮气流下干燥1-[14C]-棕榈酰-2-羟基磷脂酰胆碱(57mCi/mmol)(终浓度为4.4μM)。通过涡旋混合将脂质再悬浮于80mM Hepes pH7.5、1mM EDTA(1.2×终浓度)中。典型的测定包括脂质悬浮液(85μl)，向其中连续加入所述抑制剂(5μl的DMSO溶液)以及在80mMHepes pH7.5、2mM DTT和1M EDTA中的200ng cPLA2。该测定通过以下描述的或者人工测定或者自动测定方案进行。
(f)RBL测定在5％CO2氛围中，在含有非必需氨基酸和12％胎牛血清的基本必需培养基中于37℃常规培养RBL-2H3细胞。在实验前一天，将细胞以3×105细胞/ml接种到旋动烧瓶中，并加入100ng/ml DNP特异性IgE。20小时后，通过离心收获细胞并在无血清基本必需培养基中洗涤1次，再悬浮于无血清培养基中至2×106细胞/ml。然后将细胞与或者抑制剂的DMSO溶液(1％v/v)或DMSO溶液(1％v/v)于37℃预温育15分钟，然后用DNP-BSA(300ng/ml)刺激。6分钟后，离心去除细胞，按照已知方法分析上清液的PGD2含量。
(g)香豆素(Coumarine)测定如先前报道的(Huang,Z等，1994,Analytical Biochemistry 222,10-115)，将6-庚酸7-羟基香豆素酯用作cPLA2的单体底物。将抑制剂与含有60μM 6-庚酸7-羟基香豆素酯的200μl测定缓冲液(80mMHepes,pH7.5,1mM EDTA)混合。通过加入50μl测定缓冲液中的4μgcPLA2起始反应。在荧光计中，通过于360nm激发并于460nm监测发射而监测6-庚酸7-羟基香豆素酯的水解。酶活性与每分钟460nm发射的增加成比例。在cPLA2抑制剂存在下，增加的速率较小。实施例137大鼠角叉藻聚糖诱导的爪垫水肿实验将每种化合物悬浮于0.3ml无水乙醇、0.1ml吐温-80和2.0mlDulbecco的PBS(无钙或镁)中。向该混合物中加入0.1ml 1N NaOH。溶解完成后，加入额外量的PBS，将浓度调至1mg/ml。所有化合物均保持在溶液中。以5ml/kg的体积将化合物静脉内给予雄性SpragueDawley大鼠，同时通过将0.05ml 1％Ⅳ型角叉藻聚糖注射入后爪垫中诱导水肿。在给予所述化合物之前和给予角叉藻聚糖后3小时测量爪垫体积。
表Ⅷ
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表Ⅷ 本文引用的所有专利和参考文献均如同本文提出的一样结合到本文中。
权利要求
1．具有选自以下化学结构式的化合物或其药学上可接受的盐 和 其中A与任何其它基团无关，选自-CH2-和-CH2-CH2-；B与任何其它基团无关，选自-(CH2)n-、-(CH2O)n-、-(CH2S)n-、-(OCH2)n-、-(SCH2)n-、-(CH=CH)n-、-(C≡C)n-、-CON(R6)-、-N(R6)CO-、-O-、-S-和-N(R6)-；R1与任何其它R基团无关，选自-X-R6、-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基和取代的芳基；R2与任何其它R基团无关，选自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、链烯基和取代的芳基；R3与任何其它R基团无关，选自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、链烯基和取代的芳基；R4与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-CONR6R7、-NO2、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、链烯基和取代的芳基；R5与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、-O(CH2)nR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-NO2、-COOH、-CONR6R7、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基、取代的芳基、-CF3、-CF2CF3和 R6与任何其它R基团无关，选自-H、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基和取代的芳基；R7与任何其它R基团无关，选自-H、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、芳基和取代的芳基；R8与任何其它R基团无关，选自C1-C3烷基、芳基和取代的芳基；R9与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、卤素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；R10与任何其它R基团无关，选自-H、-OH、卤素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；W当包括在同一化合物中时每次独立使用，选自-O-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-和-N(R6)-；X与其它任何基团无关，当包括在同一化合物中时每次独立使用，选自-O-、-S-和-N(R6)-；Z与其它任何基团无关，当包括在同一化合物中时每次独立使用，选自-CH2-、-O-、-S-、-N(R6)-、-CO-、-CON(R6)-和N(R6)CO-；m当包括在同-化合物中时每次独立使用，为0-4的整数；且n与m无关，当包括在同一化合物中时每次独立使用，为0-4的整数。
2．具有磷脂酶抑制活性的权利要求1的化合物。
3．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下化学结构式
4．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下化学结构式
5．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下化学结构式
6．权利要求1的化合物，其中A为-CH2-，而R2为-(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5。
7．权利要求6的化合物，其中n为1,m为1,W为-S-，而Z为-CO-。
8．权利要求7的化合物，其中R5为-NHR6。
9．权利要求8的化合物，其中R6为取代的芳基。
10．权利要求9的化合物，其中所述芳基用一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-CF2CF3、-(CHO2)pCOOH、-(CH2)pCH3、-O(CH2)pCH3、-(CH2)pOH、-(CH2)pS(C6H6)、-(CH2)pCONH2和-CHR11COOH，其中R11选自烷基、链烯基、链炔基、-(CH2)pOH和-O(CH2)pCH3，并且其中p为0-4的整数。
11．权利要求6的化合物，其中R1选自-H和-OCH2(C6H6)。
12．权利要求6的化合物，其中R3为-COR5，R5为-OCH2R6，而R6为取代的芳基。
13．权利要求12的化合物，其中所述芳基用一个或多个选自以下的取代基取代-CF3、-CF2CF3和-C(CH3)2CH2CH3。
14．抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括给予哺乳动物患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
15．治疗炎症的方法，包括给予哺乳动物患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
16．药用组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R1独立选自C1-C6烷基、-Z-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苯基、苄基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苄基、萘基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-萘基、嘧啶基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-嘧啶基，所述烷基、苯基、苄基、萘基和嘧啶基可任选地被1-3个选自以下的取代基卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；Z为O或S；n为0-3的整数；R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每种情况下，独立选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R3的部分或包含R3的部分的组合包括选自羧酸或下式部分的酸性基团 R5选自a)式L2-M2的部分；L2选自化学键或选自以下的桥连基团-(CH2)n-Z-、-(CH2)n-Z-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2选自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8和R9如上定义，并且可以在所述环或双环上的任何位置被取代；或b)下式的部分 其中L3为化学键或选自以下的基团-CH2-、-CH2-Z-、-C(O)-、-O-、-S-或-(CH2)n-Z-(CH2)n-；M3选自-(CH2)n-C3-C5环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
18．下式的权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1’和R2为氢，R3、R4、R5、R8、R9和R10、n、L1、L2、M1和M2如权利要求17定义。
19．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-S-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每种情况下独立选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4为式-L1-M1的部分或 L1选自化学键或选自以下的桥连基团-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为下式的部分 R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分的组合包括羧酸或下式的部分 R5为式-L2-M2的结构；L2选自化学键或选自以下的桥连基团-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2选自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8、R9和R10如上定义。
20．下式的权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 其中R4、R5、R8、R9和R10如权利要求19所定义。
21．药用组合物，包含药用有效量的权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
22．药用组合物，包含药用有效量的权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
23．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R1’独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接连接至所述吲哚环或通过-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至所述吲哚环的以下a)、b)或c)的环部分a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘(napthyridine)，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z为O或S；R6选自以下相关成员H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，这些基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7独立选自以下相关成员-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基；或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原予的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n为0-3的整数，优选为1-3，更优选为1-2；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苯氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)，相关R3基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每种情况下，为独立选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R8在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每种情况下独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的组合包括选自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2，Y为C3-C5环烷基或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；d)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
24．具有下式的权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接连接至所述吲哚环或通过-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至所述吲哚环的以下a)、b)或c)的环部分a)呋喃、吡咯或噻吩，它们可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)吡啶、嘧啶、哌啶或吗啉，它们每个可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)苯并呋喃、吲哚、萘、嘌呤或喹啉，它们可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z为O或S；R6选自以下相关成员H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，这些基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7选自以下相关成员-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或吗啉，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n为0-3的整数，优选为1-3，更优选为1-2；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苯氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5环烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)，相关R3基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每种情况下，独立地选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R8在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每种情况下独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的组合包括选自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
25．具有下式的权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或通过化学键或-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至所述吲哚环的呋喃、吡咯或噻吩，所述苯基、苄基、呋喃、吡咯或噻吩环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苯氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5环烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)，相关R3基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每种情况下，独立地选定为选自0-3的整数；R8和R9在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12选自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1选自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1为-COOH或选自以下的部分 R8在每种情况下独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每种情况下独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的组合包括选自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
26．权利要求1的化合物，为4-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
27．权利要求1的化合物，为5-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亚甲基]-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
28．权利要求1的化合物，为5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
29．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
30．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
31．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
32．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
33．权利要求1的化合物，为5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
34．权利要求1的化合物，为2-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
35．权利要求1的化合物，为4-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
36．权利要求1的化合物，为2-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
37．权利要求1的化合物，为4-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
38．权利要求1的化合物，为2-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
39．权利要求1的化合物，为5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其药学上可接受的盐。
40．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其药学上可接受的盐。
41．权利要求1的化合物，为5-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亚甲基]-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其药学上可接受的盐。
42．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其药学上可接受的盐。
43．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其药学上可接受的盐。
44．权利要求1的化合物，为5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亚甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其药学上可接受的盐。
45．权利要求1的化合物，为4-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸或其药学上可接受的盐。
46．权利要求1的化合物，为5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-2-硫代四氢-4H-咪唑-4-酮或其药学上可接受的盐。
47．权利要求1的化合物，为1-苄基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
48．权利要求1的化合物，为5-(1-苯并呋喃-2-基)-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
49．权利要求1的化合物，为1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
50．权利要求1的化合物，为1-苄基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
51．权利要求1的化合物，为1-苄基-5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
52．权利要求1的化合物，为1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
53．权利要求1的化合物，为5-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-二苯甲基-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
54．权利要求1的化合物，为1-二苯甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
55．权利要求1的化合物，为5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
56．权利要求1的化合物，为5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
57．权利要求1的化合物，为5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
58．权利要求1的化合物，为5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
59．权利要求1的化合物，为5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
60．权利要求1的化合物，为4-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亚甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸或其药学上可接受的盐。
61．权利要求1的化合物，为5-((Z,2E)-3-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-2-亚丙烯基)-1,3-thiazolan-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
62．权利要求1的化合物，为5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
63．权利要求1的化合物，为5-({[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)间苯二甲酸或其药学上可接受的盐。
64．权利要求1的化合物，为(E)-3-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸或其药学上可接受的盐。
65．权利要求1的化合物，为(E)-3-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-2-丙烯酸或其药学上可接受的盐。
66．权利要求1的化合物，为(E)-3-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸或其药学上可接受的盐。
67．权利要求1的化合物，为1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
68．权利要求1的化合物，为5-({[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
69．权利要求1的化合物，为3-({[1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
70．权利要求1的化合物，为2-[4-({[1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸或其药学上可接受的盐。
71．权利要求1的化合物，为3-{[3-乙酰基-5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]甲氧基}苯甲酸或其药学上可接受的盐。
72．权利要求1的化合物，为4-{[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-2-基]甲氧基}苯甲酸或其药学上可接受的盐。
73．权利要求1的化合物，为3-{[5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-2-基]甲氧基}苯甲酸或其药学上可接受的盐。
74．权利要求1的化合物，为2-({[3-乙酰基-1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)乙酸或其药学上可接受的盐。
75．权利要求1的化合物，为2-({[3-乙酰基-1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
76．权利要求1的化合物，为4-{[3-乙酰基-1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)苯甲酸或其药学上可接量的盐。
全文摘要
公开了具有选自(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)的化学结构式的cLPA
文档编号C07D209/42GK1298404SQ99805379
公开日2001年6月6日 申请日期1999年2月17日 优先权日1998年2月25日
发明者J·S·赛拉, Y·B·向, J·贝米斯, J·麦库, N·凯拉, L·陈 申请人:遗传研究所有限公司