命名为人类免疫缺陷病毒（HIV）的逆转录病毒，特别是被称为HIV-1型（HIV-1）和HIV-2型（HIV-2）的菌株，已经病因学上与被称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的免疫抑制疾病相关联。HIV血清反应阳性个体最初无症状但通常患上AIDS相关综合征（ARC）随后是AIDS。受感染的个体表现出严重的免疫抑制，这使他们非常容易感染衰竭性并且最终致命的机会性感染。通过宿主细胞复制HIV需要病毒基因组整合入宿主细胞的DNA。由于HIV是逆转录病毒，HIV复制周期需要通过被称为逆转录酶（RT）的酶将病毒RNA基因组转录为DNA。
逆转录酶具有三种已知的酶功能：酶充当RNA-依赖性DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA-依赖性DNA聚合酶。在其作为RNA-依赖性DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA并且释放刚由原始RNA制备的DNA。并且，作为DNA-依赖性DNA聚合酶，RT使用第一DNA链作为模板制备第二互补DNA链。两个链形成双链DNA，其通过整合酶整合入宿主细胞的基因组。
已知抑制HIV RT的酶功能的化合物将抑制被感染细胞中的HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人类中的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物之中的是RT抑制剂3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷（AZT）、2',3'-双脱氧肌苷（ddI）、2',3'-双脱氧胞苷（ddC）、d4T、3TC、奈韦拉平（nevirapine）、地拉韦啶（delavirdine）、依法韦仑（efavirenz）、阿巴卡韦（abacavir）、恩曲他滨（emtricitabine）和替诺福韦（tenofovir）。
RT抑制剂3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈，相关化合物及其制备方法在2011年10月6日公开的WO 2011/120133 A1和2011年10月6日公开的US 2011/0245296 A1中例示，经此通过引用将二者以它们的全部内容并入。本发明涉及新方法，其用于合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮衍生物。通过本发明的方法合成的化合物是可用于抑制逆转录酶和HIV复制以及治疗人类中的人类免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮衍生物的新方法。通过本发明的方法合成的化合物是可用于抑制逆转录酶和HIV复制以及治疗人类中的人类免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。
附图简述
图1显示了用于在3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮合成方法中使用的羟醛缩合步骤的流动反应器的示意图。
发明详述
本发明涵盖了合成式I化合物的方法
其中R1为C1-6烷基，K1和K2独立地为CH3、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、Cl、Br、F、CN或SCH3，且R2为CF3、Cl或Br，
所述方法包括
步骤1 - 使式B的酯
与式C的化合物
在第一碱的存在下在烃或醚类（ethereal）有机溶剂中在第一降低的温度（reduced temperature）下进行羟醛加成以形成中间体D，并任选地分离中间体D，其中所述第一碱为金属醇盐或金属氨化物（metal amide）碱，
步骤2 - 使中间体D与有机酸酐或磺酰氯在第二碱的存在下在第二降低的温度下在烃或醚类有机溶剂中反应以形成中间体E，并任选地分离中间体E，其中所述第二碱为叔胺碱，所述溶剂可与步骤1中的相同或不同，
步骤3 - 使中间体E在具有式NH3+nXn的氮源的存在下在第一升高的温度下在醇和有机溶剂的混合物中环化以制备式F的化合物，其中Xn = 非配位反荷离子且n = 0（零）或1，
和
步骤4 - 使式F的化合物与式A的化合物在选自无机碱或叔胺碱的第三碱存在下在极性非质子或质子溶剂中偶联，以生成式I的化合物，
其中X1为离去基团。
或者，在进行如上所述的步骤1和2之后，可用如下的步骤3A替代如上所述的步骤3和4：
步骤3A – 使中间体E在式A的化合物存在下在高温下在醇和有机溶剂的混合物中环化，以制备式I的化合物，
其中X1为NH2。
以下方案是步骤3A的一个实例。
本发明还涵盖用于合成式F的化合物的方法
其中K1和K2独立地为CH3、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、Cl、Br、F、CN或SCH3，且R2为CF3、Cl或Br，
所述方法包括
步骤1 - 使式B的酯
与式C的化合物
在第一碱的存在下在烃或醚类有机溶剂中在第一降低的温度下进行羟醛加成以形成中间体D，并任选地分离中间体D，其中所述第一碱为金属醇盐或金属氨化物碱，
步骤2 - 使中间体D与有机酸酐或磺酰氯在第二碱的存在下在第二降低的温度下在烃或醚类有机溶剂中反应以形成中间体E，并任选地分离中间体E，其中所述第二碱为叔胺碱，所述溶剂可与步骤1中的相同或不同，
步骤3 - 使中间体E在具有式NH3+nXn的氮源的存在下在第一升高的温度下在醇和有机溶剂的混合物中环化，以制备式F的化合物，其中Xn = 非配位反荷离子且n = 0或1。
术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链的烷基链，包括例如甲基（Me）、乙基（Et）、丙基（Pr、n-Pr）、异丙基（i-Pr、i-Pr或iPr）或叔丁基（t-butyl, t-butyl）。
第一碱为例如金属醇盐或金属氨化物碱。在本发明的一个实施方案中，第一碱选自：叔戊醇钾（potassium tert-amylate）、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠（sodium bis(trimethylsilyl)amide）、叔丁醇钾或叔丁醇钠、二异丙基氨基锂或乙醇钠或乙醇钾。在本发明的另一个实施方案中，第一碱为叔戊醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
第一降低的温度和第二降低的温度为低于室温的温度。在一个实施方案中，第一降低的温度为约15 ℃至约-50 ℃。在一个实施方案中，第二降低的温度为约15 ℃至约-50 ℃。在另一个实施方案中，第二降低的温度为约0 ℃至约10 ℃。
可用于本发明的烃和醚类有机溶剂是本领域已知的，并且为例如四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯。在一个实施方案中，所述烃或醚类有机溶剂选自：甲苯或四氢呋喃。在另一个实施方案中，所述烃或醚类有机溶剂为甲苯。
术语“有机酸酐或磺酰氯”包括例如乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。在本发明的一个实施方案中，所述有机酸酐或磺酰氯选自：三氟乙酸酐、乙酸酐或甲磺酰氯。在另一个实施方案中，所述有机酸酐或磺酰氯选自：三氟乙酸酐或甲磺酰氯。
第二碱为叔胺碱。第三碱为无机碱或叔胺碱。无机碱包括例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钠和磷酸钾。叔胺碱包括例如三甲胺、二甲基乙基胺、三乙胺、1,4-二氮杂双环-[2,2,2]-辛烷、二异丙基乙基胺、二环己基乙基胺。合适的非极性非质子溶剂包括例如四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、二甲基乙酰胺（dimethylacetomide）、N-甲基吡咯烷酮。彼此独立地选择第一碱、第二碱和第三碱。
在本发明的一个实施方案中，第二碱选自：三甲胺、二甲基乙基胺、三乙胺、1,4-二氮杂双环-[2,2,2]-辛烷、二异丙基乙基胺或二环己基乙基胺。在本发明的另一个实施方案中，第二碱为三乙胺。
在一个实施方案中，第三碱选自：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钠、磷酸钾、三甲胺、二甲基乙基胺、三乙胺、1,4-二氮杂双环-[2,2,2]-辛烷、二异丙基乙基胺或二环己基乙基胺。在另一个实施方案中，第三碱为N,N-二异丙基乙基胺。
本发明的另一个实施方案涵盖用于合成根据本发明的式I或式F的化合物的方法，其中中间体D和中间体E未被分离，且步骤1和步骤2在包括两个进料溶液入口和一个至接收容器的出口的流动反应器中进行，其中：
将烃或醚类有机溶剂中的式B的酯和式C的化合物泵送至一个流动反应器入口；
将烃或醚类有机溶剂中的第一碱泵送至第二流动反应器入口；
将有机酸酐或磺酰氯连续加入接收容器；
并将第二碱连续加入接收容器。可根据本发明使用的流动反应器例示于图1中。
就本说明书而言，术语氮源是指通式NH3+nXn的化合物，其中Xn = 非配位反荷离子且n = 0或1。非配位反荷离子为例如四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根或三氟甲磺酸根。在本发明的一个实施方案中，NH3+nXn氮源为四氟硼酸铵，其中n = 1和X = 四氟硼酸根。在本发明的另一个实施方案中，NH3+nXn氮源为氨，其中n = 0。在另一个实施方案中，所述氮源为式A的化合物，其中X1为NH2。
术语第一升高的温度是指高于室温的温度。在一个实施方案中，第一升高的温度为约25℃至约80℃。在另一个实施方案中，第一升高的温度为约60℃至约80℃。
醇和有机溶剂的混合物是指两种组分以任何比率的混合物。所述醇包括例如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇，且所述有机溶剂包括例如：四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯。
术语“离去基团”是指在取代或消除反应中离开底物的原子或原子团，且包括例如卤素和磺酸酯基（sulfonate）。在一个实施方案中，本发明涵盖本文中描述的方法，其中X1选自：卤素、OMs（甲磺酸酯基）、OTs（甲苯磺酸酯基）、OBs（苯磺酸酯基）、OP(O)(ORi)2、OC(O)Ri、OC(O)ORi或OC(O)NRiRii，其中Ri和Rii独立地选自H和C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明涵盖本文中描述的方法，其中X1为氯。
术语极性非质子或质子溶剂是指具有大偶极距的溶剂。术语极性非质子或质子溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇或水。在一个实例中，所述极性非质子或质子溶剂为醇和有机酰胺的混合物。在另一个实施方案中，所述极性非质子或质子溶剂为叔戊醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物。
本发明的另一个实施方案涵盖用于合成如上所述的式I的化合物的方法，其中步骤4在第二升高的温度下进行。术语第二升高的温度是指高于室温的温度，并且其独立于第一升高的温度。在一个实施方案中，第二升高的温度为约25℃至约80℃。在另一个实施方案中，第二升高的温度为约25℃。
本发明还涵盖用于合成前述的式I的化合物的方法，其中：
第一碱选自：叔戊醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
第一降低的温度为约0 ℃至约-50 ℃；
烃或醚类有机溶剂为甲苯；
有机酸酐或磺酰氯选自：三氟乙酸酐或甲磺酰氯；
第二碱为三乙胺；
第二降低的温度为约0℃至约10℃；
氮源为NH3；
第一升高的温度为约60℃至约80℃；
醇和有机溶剂的混合物为甲醇和甲苯的混合物；
X1为氯；
第三碱为N,N-二异丙基乙基胺；且
第一极性非质子或质子溶剂为叔戊醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物。
本发明还涵盖用于合成前述的式I或式F的化合物的方法，所述方法进一步包括制备式B的酯，这通过使式G的化合物与式H的的化合物
在第四碱的存在下在有机极性非质子溶剂中在第三升高的温度下反应制备式B的酯来进行，其中X2为卤素基团或拟卤素基团（pseudo halide），其中第四碱为叔胺或无机碳酸盐。在本发明的一个实施方案中，X2为溴；第四碱为N,N-二异丙基乙基胺；所述有机极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或丙酮；且第三升高的温度为约50℃。
术语“拟卤素基团”是指例如甲磺酸酯基、对-甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和磷酸二乙酯基。
本发明还涵盖上述用于合成式I的化合物的方法中的任一种，其中在式I的化合物中，K1为Cl，K2为CN，R1为CH3且R2为CF3。
本发明还涵盖上述用于合成式F的化合物的方法中的任一种，其中在式I的化合物中，K1为Cl，K2为CN且R2为CF3。
化合物3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈具有以下化学结构
。
无水3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈已知以两种晶形存在，晶形I和晶形II。无水晶形II的差示扫描量热法（DSC）曲线显示了具有230.8℃的起始点、在245.2℃下的最大峰值和3.7 J/g的焓变的吸热，这是由于无水晶形II向无水晶形I的晶型转变（polymorphic conversion），以及显示了具有283.1℃的起始点、在284.8℃下的最大峰值和135.9 J/g的焓变的第二熔融吸热，这是由于无水晶形I的熔融。该化合物的制备以及抑制HIV逆转录酶的能力在2011年10月6日公开的WO 2011/120133 A1和2011年10月6日公开的US 2011/0245296 A1中例示，经此通过引用将这两者以其全部内容并入。该化合物可用于治疗人类中的人类免疫缺陷病毒感染。无水晶形I和晶形II和用于制备晶形II的步骤描述在2014年4月3日公开的WO2014/052171中，经此通过引用将其以其全部内容并入。用于制备无水晶形I的步骤描述在WO 2011/120133和US 2011/0245296中。
先前已知的用于合成3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈的合成路径需要更昂贵的原料、生成更多废料且实施更为费力。本发明是用于制备上述化合物的简单、成本效率高且可靠的合成路径。
以下实施例例示了本发明。除非另外具体指明，所有反应物均是可商购的或可按照本领域已知的步骤制备的。使用下列缩写：
缩写
℃ = 摄氏度
DMF = 二甲基甲酰胺
NMP = N-甲基吡咯烷酮
g = 克
IPA = 异丙醇
NPA = 正丙醇
L = 升
mL = 毫升
LC = 液相色谱
LCAP = 液相色谱面积百分比
Me = 甲基
h = 小时
Hz = 赫兹
t = 三重峰
d = 双重峰
s = 单峰
br s = 宽单峰
IPA = 2-丙醇，也称为正丙醇
NMR = 核磁共振
wt% = 重量%
nm = 纳米
ug = 微克
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
ppm = 百万分之
Ph = 苯基
L = 升
HPLC = 高压液相色谱
conc. = 浓
KOtAm = 叔戊醇钾
tAmOH = 叔戊醇
TFAA = 三氟乙酸酐
TEA = 三乙胺
mp = 熔点
GC/MS = 气相色谱/质谱
BHT = 丁基化羟基甲苯
MTBE = 叔丁基甲基醚
wt = 重量
实施例1
步骤1
甲基氨基甲酸苯酯：将40%甲胺水溶液（500 g, 6.44 mol）装入装备有加热/冷却夹套、顶置式搅拌器、温度探针和氮气入口的2 L容器。将溶液冷却至-5℃。经2.5 h加入氯甲酸苯酯（500.0 g, 3.16 mol），保持反应温度为-5至0℃。在完成添加时，将白色浆料在约0℃下搅拌1 h。
将浆料过滤，使用水（500 mL）洗涤并在氮气吹扫下干燥过夜以提供465 g（96%产率）的白色结晶固体形式的期望产物；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H), 2.90 (d, J = 5 Hz, 3H)。
步骤2
2-(2-羟基乙酰基)-N-甲基肼甲酰胺：部分A：将甲基氨基甲酸苯酯（300 g, 1.95 mol）装入具有冷却夹套、顶置式搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的2 L容器。在23℃下添加IPA（390 mL）。加入水合肼（119 g, 2.33 mol）并将浆料加热至75℃持续6 h。
部分B：在完成反应（>99%转化率，根据HPLC）时，加入IPA（810 mL）和乙醇酸（222 g, 2.92 mol）并将混合物在83-85℃下搅拌10-12 h。反应混合物最初为透明无色溶液。在83-85℃下4 h后，使用产物（0.5 g）对混合物加晶种。经2 h将浆料缓慢冷却至20℃并陈化1h。使用晶种以促进结晶，但可在没有晶种的情况下通过使该溶液在83-85 ℃下陈化4小时来沉淀和分离结晶产物。
将浆料过滤并使用IPA（600 mL）洗涤。在氮气吹扫下将滤饼干燥以提供241.8 g（81%产率）的白色结晶固体形式的期望产物：1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 4.11 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
步骤3
3-(羟甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮：将2-(2-羟基乙酰基)-N-甲基肼甲酰胺（130 g @ 约95wt%, 0.84 mol）、正丙醇（130 mL）和水（130 mL）装入具有夹套、顶置式搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的1 L容器。加入氢氧化钠（丸粒, 16.8 g, 0.42 mol）并将浆料温热至回流3 h。将反应混合物冷却至20℃并使用浓盐酸（28.3 mL, 0.34 mol）将pH调整至6.5（+/- 0.5）。在40-50℃下在真空下通过将体积降低至约400 mL并通过缓慢添加正丙醇（780 mL）保持该体积来共沸去除水。最终的水含量为<3000 ug/mL。将得到的浆料（约400 mL）冷却至23℃并加入庚烷（390 ml）。将浆料在23℃下陈化1 h，冷却至0℃并陈化2h。将浆料过滤，使用1:2 n-PrOH/庚烷（100 mL）洗涤滤饼并在氮气吹扫下干燥滤饼以提供125 g（85%产率）的灰白色结晶固体。由于残留的无机物（NaCl）该固体为约73 wt%：1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 3.30 (s, 3H), 4.46 (s, 2H)。
步骤4
3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1)：将3-(羟甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮（54 g, 在73wt%下, 307 mmol）在乙酸乙酯（540 mL）中的混合物在45℃下搅拌。经30-45 min加入SOCl2（26.9 mL, 369 mmol）并在50℃下陈化2 h。通过HPLC监测反应进程。在完成反应时（>99.5%，根据在210 nm下的面积），将温热悬浮液过滤并使用乙酸乙酯（108 mL）洗涤滤饼（主要为NaCl）。将合并的滤液和洗液（wash）在减压下在50-60℃下浓缩至约150 mL。将得到的浆料冷却至-10℃并陈化1 h。将浆料过滤并使用乙酸乙酯（50 mL）洗涤滤饼。在氮气吹扫下将滤饼干燥以提供40.1g（86%产率）的明黄色固体形式的期望产物：1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 3.30 (s, 3H), 4.58 (s, 2H)。
实施例2
步骤1 - 乙酯合成
实验步骤：
2-(3-氯-5-氰基苯氧基)乙酸乙酯 (A)：在装备有顶置式搅拌器的1 L圆底烧瓶中装入3-氯-5-羟基苯甲腈（50.0 g, 98 wt%纯度, 319 mmol）和15% DMF水溶液（200 mL DMF + 35.5 mL H2O）。在环境温度下，向得到的溶液加入二异丙基乙基胺（61.3 mL, 99.0%纯度, 1.1当量）和2-溴乙酸乙酯（35.7 g, 98%纯度, 1.15当量）。在氮气下将得到的溶液温热至50℃并陈化12 h。在反应完成时，将该批料冷却至0-5℃。向透明至稍微混浊的溶液加入5%的晶种（3.8g, 16.0 mmol）。经3h通过注射泵将H2O（64.5mL）加入至稀悬浮液，同时保持温度处于0-5℃。经1h添加另外的H2O（200mL）同时保持温度处于0-5℃。最终的DMF/H2O比率为1:1.5。将得到的浆料在0-5℃下陈化1h。将该批料过滤并使用2:1 DMF/水（150 mL），随后使用水（200 mL）洗涤滤饼浆料。在20-25℃下在氮气物流下在带有抽吸的熔料干燥系统（frit）上将湿滤饼干燥；当H2O为<0.2%时认为滤饼干燥。获得73.4 g的浅棕褐色固体形式的乙酯，96%产率：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) ppm。使用晶种以推进结晶，但可在没有晶种的情况下通过使该溶液在0-5 ℃下陈化至少约2小时来沉淀和分离结晶产物。
步骤2 - 吡啶酮合成
合成方案：
实验步骤：
羟醛缩合
(2E/Z,4E)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-乙氧基-3-(三氟甲基)-2,4-戊二烯酸乙酯 (C)：将2-(3-氯-5-氰基苯氧基)乙酸乙酯（25.01 g, 104.4 mmol, 1.00当量）加至甲苯（113.43 g, 131 mL）并加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（26.43 g, 157.2 mmol, 1.51当量）。
流动反应器包括两个进料溶液入口和一个至接收容器的出口。流动反应器示意图在图1中示出。
将酯溶液泵送至一个流动反应器入口。将叔戊醇钾溶液泵至第二反应器入口。将三氟乙酸酐连续加入至接收容器。将三乙胺连续加入至接收容器。
流量为：13 mL/min 酯溶液，7.8 mL/min 叔戊醇钾溶液，3.3 mL/min 三氟乙酸酐和4.35 mL/min 三乙胺。
将甲苯（50 mL）和三氟乙酸钾（0.64 g, 4.21 mmol, 0.04当量）装入接收容器。将流动反应器浸在-10℃浴中并将泵打开。在整个运行期间使用干冰/丙酮浴将接收容器中的批料温度保持在5至10℃。在13.5 min后，酯溶液被耗尽，使用甲苯（10 mL）冲洗反应器并将泵关闭。
将得到的黄色浆料温热至室温并陈化4.5 h。加入甲醇（160 mL）以提供包含81.20 LCAP二烯的均匀溶液。
将二烯溶液（573 mL）不经纯化用于随后的反应中。
环化
3-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈 (E)：向二烯在PhMe/MeOH中的溶液（573 mL；40.69 g, 理论上104.4 mmol）加入甲醇（25 mL）。加入氨（32 g, 1.88 mol, 18当量（基于理论））并将溶液温热至60℃。将反应在60℃下陈化18 h。将温度调整至35-45℃并将压力降低以保持生产性的蒸馏速率。将批料体积降至约300 mL并分批加入甲醇（325 mL）以保持批料体积为250至350 mL。停止加热并将体系排气。将得到的浆料冷却至室温并陈化过夜。
将批料过滤并使用甲醇（3×, 45 mL）洗涤滤饼。在氮气物流下在带有抽吸的熔料干燥系统上将湿滤饼干燥以提供18.54 g的白色固体：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.7 (br s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 7.0 Hz) ppm。
步骤3 – 氯化、烷基化和3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈的分离
3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮：将3-(羟甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮（1.638 kg，68wt%, 8.625 mol）和N-甲基吡咯烷酮（8.9 L）装入30 L容器。将悬浮液在环境温度下陈化10 h。在N2下通过4L烧结玻璃漏斗过滤浆料并使用NMP（2.23 L）洗涤滤饼（主要为NaCl）。合并的滤液和洗液具有5750 μg/mL的水含量。将溶液装入装备有2N NaOH洗涤器的75L烧瓶以捕获脱气蒸气（off-gasing vapor）。经1h加入亚硫酰氯（0.795 L, 10.89 mol）并将温度升至35℃。HPLC分析表明反应需要另外的亚硫酰氯加入（0.064 L, 0.878 mol）以引起完全转化。将溶液温热至50℃，在60托真空下放置（排至2N NaOH洗涤器），并使用液面下的氮气（4 L/min）温和地鼓泡（sparge）。脱气持续10h直至通过定量GC/MS确定的溶液中的二氧化硫含量为<5 mg/mL。3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮在NMP中的棕褐色溶液称重13.0 kg并测定在9.63 wt%下提供1.256 kg（97%产率）。
3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈：向75L烧瓶装入9.63 wt%的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮在NMP中的溶液（11.6 kg, 7.55 mol）、3-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈（2.00 kg, 6.29 mol）、NMP（3.8 L）和2-甲基-2-丁醇（6.0 L）。经4 h向得到的悬浮液缓慢加入N,N-二异丙基乙基胺（4.38 L, 25.2 mol）。将反应在环境温度下陈化18h。当HPLC指示剩余<1%的3-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈时，认为反应完成。使用乙酸（1.26 L, 22.0 mol）淬灭棕褐色溶液并在环境温度下陈化过夜。将棕褐色溶液温热至70℃。加入水（2.52 L）并使用无水晶形II（134 g）（制备无水晶形II的步骤描述在WO2014/052171中）对批料加晶种。将稀悬浮液在70℃下陈化1 h。经7 h均匀加入另外的水（14.3 L）。将浆料在70℃下陈化2h，然后经5 h缓慢冷却至20℃。将浆料过滤并使用2 :1 NMP/水（6 L）洗涤，随后用水洗涤（6 L × 2）。将滤饼在N2下干燥以给出2.53 kg（85%产率）的白色固体，通过X-射线粉末衍射分析确认其为标题化合物的晶形II。
实施例3
2-(3-氯-5-氰基苯氧基)乙酸乙酯 (A)：
三个步骤为一锅法（one pot sequence）
步骤1和2：
向烘干的250mL圆底烧瓶加入叔丁醇钠（12.85 g, 134 mmol）和BHT（0.641 g, 2.91 mmol），然后加入DMF（30mL）。10min后，产生浅黄色溶液。加入2-苯基乙醇（7.66 ml, 63.9 mmol），且该溶液放热至35 ℃。将该浅黄色溶液温热至55 ℃，然后经2h通过注射泵加入3,5-二氯苯甲腈（10 g, 58.1 mmol）在DMF（15mL）中的溶液。将得到的红橙色悬浮液在55-60 ℃下陈化。2h后，HPLC显示>98%转化为苯酚钠。
步骤3：
将该悬浮液冷却至10 ℃，然后经1h加入2-溴乙酸乙酯（8.70 ml, 78 mmol），同时保持温度<20 ℃。将得到的混合物在环境温度下陈化。1h后，HPLC显示>99%转化为标题化合物。
后处理和分离：
向所述悬浮液加入MTBE（50mL）和H2O（50mL）并将层分离。使用20%盐水溶液（25mL）洗涤有机层。在12.5g下测定有机层（90%产率）。将该有机层浓缩至约38 mL，使用己烷（12.5mL）稀释，然后冷却至5 ℃。使用0.28g（2 wt%）结晶的2-(3-氯-5-氰基苯氧基)乙酸乙酯对该溶液加晶种并在5 ℃下陈化0.5h以给出自由流动的浆料。经1h在0-5 ℃下将己烷（175mL）加入该浆料。在0-5 ℃下过滤该浆料，使用己烷（50 mL）洗涤并在氮气吹扫下干燥以给出白色结晶固体形式的9.8g（70%产率）标题化合物。使用晶种以促进结晶，但可在没有晶种的情况下通过使该溶液在0-5 ℃下陈化至少约2小时来沉淀和分离结晶产物。