此外，根据本发明的化合物可有益地作为药理学标准用于开发新的生物学测试和用于寻找新的药剂。因此，本发明的化合物可以作为放射性配体用于检测药理学活性化合物的测定。
WO 2013/034738公开了PI4KIIIβ活性的抑制剂用作药物用于治疗自身免疫性和炎症性病症以及器官和细胞移植排斥。
WO 2010/103130描述了噁唑并[5,4-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，其在一系列测定中具有活性，包括混合淋巴细胞反应(MLR)测试，并且记载其有效用于治疗免疫性和自身免疫性病症以及器官和细胞移植排斥。WO 2011/147753公开了具有显著抗病毒活性的相同的化合物家族。此外，WO 2012/035423公开了具有显著抗癌活性的相同的化合物家族。
WO 2013/024291、WO 2013/068458、WO 2014/053581和同时在审的国际专利申请PCT/EP2013/077846(2014年6月26作为WO 2014/096423公布)描述了多个系列的稠合嘧啶衍生物，并记载其作为药剂尤其是在有害的炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症的治疗中，在病毒性疾病和疟疾的治疗中，以及在器官和细胞移植排斥的控制中具有益处。
PI4KIIIβ的抑制剂已经被鉴定为是具有用于预防、治疗和消除疟疾的理想活性分布的分子(参见C.W.McNamara等人,Nature,2013,504,248-253)。
但是，迄今为止可获得的现有技术没有公开或建议、暗示如本发明提供的具有作为PI4KIIIβ抑制剂的活性的稠合的二环杂芳族衍生物的精确结构类型。
本发明的化合物是PI4KIIIβ活性的强效和选择性抑制剂，其在50μM或更低、一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低以及优选为20nM或更低的浓度抑制人PI4KIIIβ的激酶亲和力(IC50)(本领域技术人员会理解IC50值越低，表示化合物活性越高)。相对于其它的人激酶，本发明的化合物可以针对人PI4KIIIβ具有至少10倍选择性亲和力、典型地至少20倍选择性亲和力、合适地至少50倍选择性亲和力以及理想地至少100倍选择性亲和力。
当其进行混合淋巴细胞反应(MLR)测试时，根据本发明的某些化合物具有作为抑制剂的活性。MLR测试预测免疫抑制或免疫调节。因此，当进行MLR测试时，根据本发明的某些化合物显示10μM或更低、一般为5μM或更低、通常为2μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低以及优选为20nM或更低的IC50值(同样，本领域技术人员会理解IC50值越低，表示化合物活性越高)。
本发明的化合物以下方面具有显著的优点：在较低剂量下的高效力、可证实的功效性以及有价值的药动学和药效学性质(包括清除率和生物利用度)。
本发明提供了式(IA)或(IB)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物:
其中
X表示N或CH；
T表示N或C-R2；
U表示氧、硫或N-R4；
Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)的基团:
其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；
V表示-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
W表示C3-7环烷基的残基；
Y表示共价键或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-C(O)C(O)-和-S(O)2N(R5)-的连接基团、或式(Ya)的连接基团:
其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；
Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；
A1表示氢、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代；或A1表示C3-7环烷基；
A2表示氢或C1-6烷基；
R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；
R3表示氢、卤素或C1-6烷基；
R4表示氢；或R4表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；
R5表示氢；或R5表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代；
Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与连接于它们二者的氮原子一起表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；且
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在描述上述式(IA)或(IB)的化合物中基团的任何一个任选被取代的情况中，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，这样的基团会是未被取代的，或被一个或两个取代基取代。
对于医学中的用途，式(IA)或(IB)的化合物的盐将是可药用盐。但是，其它盐可用于制备本发明的化合物或它们的可药用盐。本发明的化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与可药用酸的溶液混合而形成，所述可药用酸是例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分(例如羧基)的情况中，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和用合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
本发明在其范围内包括上述式(IA)或(IB)的化合物的溶剂合物。这样的溶剂合物可以用常见有机溶剂形成，所述有机溶剂为例如烃溶剂(如苯或甲苯)；氯化溶剂(如氯仿或二氯甲烷)；醇溶剂(如甲醇、乙醇或异丙醇)；醚溶剂(如乙醚或四氢呋喃)；或酯溶剂(如乙酸乙酯)。或者，式(IA)或(IB)的化合物的溶剂合物可以用水形成，在该情况下它们会是水合物。
可以存在于本发明的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链C1-6烷基基团，例如C1-4烷基基团。典型的例子包括甲基和乙基基团，以及直链或支链丙基、丁基、戊基和己基基团。具体的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生的表述例如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷氨基”将据此被解释。
合适的C2-6烯基基团包括乙烯基、烯丙基和丙-1-烯-2-基。
合适的C3-7环烷基基团(可包含其苯并稠合类似物)包括环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。
合适的杂环烷基基团(可包含其苯并稠合类似物)包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基和硫代吗啉基。
合适的杂环烯基基团的例子包括噁唑啉基。
合适的杂芳基基团包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基基团。
在本文中所使用的术语“卤素”旨在包括氟、氯、溴和碘原子，通常为氟、氯或溴。
在式(IA)或(IB)的化合物具有一个或多个不对称中心的情况下，它们可相应地作为对映体存在。在本发明的化合物具有两个或多个不对称中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解的是，本发明扩展到所有这样的对映体和非对映体，并扩展到其任意比例的混合物，包括外消旋体。除非另有说明或显示，否则式(IA)或(IB)和下文所述的式旨在代表所有单个立体异构体及其所有可能的混合物。此外，式(IA)或(IB)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟亚胺(N＝COH)互变异构体。除非另有说明或显示，否则式(IA)或(IB)和下文所述的式旨在代表所有单个互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解的是，式(IA)或(IB)中(或下文所述的式中)存在的每个单个原子实际上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，优选是丰度最大的同位素。因此，通过举例的方式，式(IA)或(IB)中(或下文所述的式中)存在的每个单个氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，通过举例的方式，式(IA)或(IB)中(或下文所述的式中)存在的每个单个碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一个实施方案中，X表示N。在另一个实施方案中，X表示CH。
在一个实施方案中，T表示N。在另一个实施方案中，T表示C-R2。
在第一个实施方中，U表示氧。在第二个实施方中，U表示硫。在第三个实施方中，U表示N-R4。
在第一个实施方中，T表示N，U表示氧或N-R4。在该实施方案的第一个方面中，T表示N，U表示氧。在该实施方案的第二个方面中，T表示N，U表示N-R4。
在第二个实施方中，T表示C-R2，U表示硫或N-R4。在该实施方案的第一个方面中，T表示C-R2，U表示硫。在该实施方案的第二个方面中，T表示C-R2，U表示N-R4。
选择的根据本发明的化合物的亚类包括式(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)和(IB-3)的化合物:
其中X、Q、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
根据本发明的化合物的具体的亚类包括如上文定义的式(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)和(IB-2)的化合物。
在第一个实施方中，本发明提供了如上文定义的式(IA-1)的化合物。
在第二个实施方中，本发明提供了如上文定义的式(IA-2)的化合物。
在第三个实施方中，本发明提供了如上文定义的式(IB-1)的化合物。
在第四个实施方案中，本发明提供了如上文定义的式(IB-2)的化合物。
在第五个实施方案中，本发明提供了如上文定义的式(IB-3)的化合物。
在一个特别的实施方案中，Q表示如上文定义的式(Qa)的基团。在第二个实施方中，Q表示如上文定义的式(Qb)的基团。在第三个实施方中，Q表示如上文定义的式(Qc)的基团。在第四个实施方案中，Q表示如上文定义的式(Qd)的基团。在第五个实施方案中，Q表示如上文定义的式(Qe)的基团。
在Q代表如上文所定义的式(Qa)的基团的情况下，这可以是式(Qa-1)、(Qa-2)、(Qa-3)、(Qa-4)、(Qa-5)或(Qa-6)的基团：
其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；且
Y、Z、A1和A2如上文所定义。
在第一个实施方中，Q表示如上文定义的式(Qa-1)的基团。
在第二个实施方中，Q表示如上文定义的式(Qa-2)的基团。
在第三个实施方中，Q表示如上文定义的式(Qa-3)的基团。
在第四个实施方案中，Q表示式如上文定义的(Qa-4)的基团。
在第五个实施方案中，Q表示如上文定义的式(Qa-5)的基团。
在第六个实施方案中，Q表示如上文定义的式(Qa-6)的基团。
在一个实施方案中，V表示-CH2-或-C(CH3)2-。在该实施方案的第一个方面中，V表示-CH2-。在该实施方案的第二个方面中，V表示-C(CH3)2-。在Q代表式(Qb)的基团且V代表-CH2-或-C(CH3)2-的情况下，含有整体V的二环部分是2,5-二氮杂二环[2.2.1]-庚烷环系统。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基团且V代表-CH2-或-C(CH3)2-的情况下，该含有整体V的二环部分是3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷环系统。
在另一个实施方案中，V表示-CH2CH2-。当Q代表式(Qb)的基团且V代表-CH2CH2-的情况下，含有整体V的二环部分是2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷环系统。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基团且V代表-CH2CH2-的情况下，含有整体V的二环部分是3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷环系统。
在一个另外的实施方案中，V表示-CH2CH2CH2-。当Q表示式(Qb)的基团且V表示-CH2CH2CH2-的情况下，含整体V的二环部分是6,8-二氮杂二环[3.2.2]壬烷环系统。在Q表示式(Qc)或(Qd)的基团且V表示-CH2CH2CH2-的情况下，含整体V的二环部分是7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷环系统。
在Q表示式(Qe)的基团的情况中，其中W为其基团的C3-7环烷基螺稠合至相邻的含有两个氮原子的六元环。其中W为其基团的环状基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。合适地，其中W为其基团的环状基团是C4-6环烷基基团。在一个特别的实施方案中，其中W为其基团的环状基团是环丁基。
一般地，Y表示共价键或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-和-S(O)2N(R5)-的连接基团、或如上文定义的式(Ya)的连接基团。
典型地，Y表示共价键或选自-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)N(R5)-的连接基团、或如上文定义的式(Ya)的连接基团。
适合地，Y表示共价键或选自-C(O)-和-C(O)N(R5)-的连接基团。
适当地，Y表示共价键或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-和-S(O)2N(R5)-的连接基团。
Y的适合的值包括-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-和-S(O)2N(R5)-。
Y的典型的值包括-C(O)-、-C(O)N(R5)-和-C(O)C(O)-。
Y的选择的值包括-C(O)-和-C(O)N(R5)-。
在第一个实施方中，Y表示共价键。在第二个实施方中，Y表示-C(O)-。在第三个实施方中，Y表示-S(O)-。在第四个实施方案中，Y表示-S(O)2-。在第五个实施方案中，Y表示-C(O)O-。在第六个实施方案中，Y表示-C(O)N(R5)-。在第七个实施方案中，Y表示-C(O)C(O)-。在第八个实施方案中，Y表示-S(O)2N(R5)-。在第九个实施方案中，Y表示如上文定义的式(Ya)的基团。
一般地，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
适当地，Z表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
典型地，Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
更典型地，Z表示C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
适合地，Z表示芳基或杂芳基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方中，Z表示氢。在第二个实施方中，Z表示任选地被取代的C1-6烷基。在第三个实施方中，Z表示任选地被取代的C2-6链烯基。在第四个实施方案中，Z表示任选地被取代的C3-7环烷基。在第五个实施方案中，Z表示任选地被取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基。在第六个实施方案中，Z表示任选地被取代的C3-7杂环烷基。在第七个实施方案中，Z表示任选地被取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基。在第八个实施方案中，Z表示任选地被取代的芳基。在第九个实施方案中，Z表示任选地被取代的芳基(C1-6)烷基。在第十个实施方案中，Z表示任选地被取代的杂芳基。在第十一个实施方案中，Z表示任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基。
在一个特别的实施方案中，Z不是氢。
Z的典型的值包括甲基、乙基、异丙烯基、环丙基、茚满基、环丙基甲基、环戊基乙基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、苯基、苄基、苯基乙基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基和吡啶基乙基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Z的说明性的值包括苯基、吡啶基和吡嗪基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Z的适合的值包括苯基和吡啶基，所述基团中的任一个可任选被一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中，Z是未被取代的。在另一个实施方案中，Z被一个或多个取代基取代，通常被一个、两个或三个取代基取代，适合地被一个或两个取代基取代。在该实施方案的一个方面，Z是单取代的。在该实施方案的另一个方面，Z是二取代的。在该实施方案的一个另外的方面，Z是三取代的。
在Z上的任选的取代基的典型的实例包括一个或多个取代基，其独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氰基-(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基、卤代(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷基(C3-7)杂环烷基、(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基、二卤代(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(C3-7)杂环烷氧基、(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷氧基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷氧基、芳氧基、卤代芳氧基、(C1-6)烷氧基芳氧基、C1-3亚烷基二氧基、二卤代(C1-3)亚烷基二氧基、芳基羰基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基(C1-6)烷基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在Z上的任选的取代基的选择的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、(C3-7)杂环烷基、二卤代(C3-7)杂环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Z上的任选的取代基的适合的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、二卤代(C3-7)杂环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Z上的特定的取代基的典型的实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基甲基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氟代氮杂环丁烷基、氟代吡咯烷基、甲基-哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、二氟哌啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、甲基-哌嗪基甲基、吡唑基、咪唑基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环丁烷基氧基、四氢呋喃基氧基、吡咯烷基氧基、叔丁氧基羰基氮杂环丁烷基氧基、叔丁氧基-羰基吡咯烷基氧基、四氢呋喃基甲氧基、吗啉基乙氧基、苯氧基、氯苯氧基、甲氧基苯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、二氟亚甲基-二氧基、苯酰氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、叔丁基氨基、二甲氨基、二甲氨基甲基、苯基氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
在Z上的特定的取代基的选择的实例包括甲基、三氟甲基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和二甲氨基。
在Z上的特定的取代基的适合的实例包括甲基、二氟氮杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和二甲氨基。
Z的选择的值包括苯氧基甲基、氯苯氧基甲基、甲氧基苯氧基甲基、叔丁氧基羰基甲基、苄氧基羰基甲基、苯氧基乙基、异丙烯基、环丙基、茚满基、环丙基甲基、环戊基乙基、(甲基)(氧代)吡咯烷基、二氢苯并呋喃基、甲基二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基-甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、苯基、硝基苯基、甲基苯基、乙基苯基、氰基甲基苯基、吗啉基苯基、吡唑基苯基、咪唑基苯基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、吗啉基乙氧基-苯基、亚乙二氧基苯基、二氟亚甲二氧基苯基、苯酰氧基苯基、二甲氨基苯基、乙酰氨基苯基、氨基羰基苯基、(氯)(甲基)-苯基、二甲基苯基、(甲基)(三氟甲基)苯基、双(三氟甲基)苯基、(氟代吡咯烷基)(甲基)苯基、(甲基)(吡咯烷基甲基)苯基、(甲基)-(吗啉基甲基)苯基、(甲基)(甲基哌嗪基甲基)苯基、(氟)-(甲氧基)苯基、(氯)(甲氧基)苯基、(氰基)(甲氧基)苯基、(甲氧基)-(甲基)苯基、(甲氧基)(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、(二氟甲氧基)-(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(氧杂环丁基氧基)苯基、(氮杂环丁烷基氧基)(甲基)苯基、(叔丁氧基羰基氮杂环丁烷基氧基)(甲基)苯基、(甲基)(四氢呋喃基甲氧基)苯基、(甲基)(吗啉基乙氧基)苯基、(二甲氨基甲基)(甲基)苯基、三甲氧基苯基、苄基、氰基苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、亚甲二氧基苄基、二甲氨基苄基、二甲氧基-苄基、苯基乙基、氟苯基乙基、甲基苯基乙基、(羟基)(苯基)乙基、甲氧基苯基乙基、甲基呋喃基、甲氧基苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、甲基吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、吲唑基、甲基吲唑基、二甲基-异噁唑基、噻唑基、甲基噻唑基、叔丁基噻唑基、乙氧基羰基噻唑基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、甲基咪唑基、苯并咪唑基、甲基-苯并咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、哌啶基甲基苯并咪唑基、吗啉基甲基苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、吡啶基、氯吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、(甲基)(三氟甲基)吡啶基、(氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷基)-吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、(氟代氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(氟代吡咯烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(甲基哌嗪基)吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟吡咯烷基)(甲基)吡啶基、(二氟哌啶基)(甲基)吡啶基、(甲基)-(吡咯烷基甲基)吡啶基、(甲基)(吗啉基甲基)吡啶基、(甲基)(甲基-哌嗪基甲基)吡啶基、(羟基)(甲基)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、(氯)(甲氧基)吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)-吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(异丙氧基)(甲基)吡啶基、(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、(甲基)-(四氢呋喃基氧基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷基氧基)吡啶基、(叔丁氧基-羰基氮杂环丁烷基氧基)(甲基)吡啶基、(叔丁氧基羰基吡咯烷基氧基)(甲基)-吡啶基、(甲基)(甲氨基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基、喹啉基、异喹啉基、甲氧基哒嗪基、嘧啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、(甲氧基)(甲基)嘧啶基、(二甲氨基)-(甲基)嘧啶基、吡嗪基、甲氧基吡嗪基、(甲氧基)(甲基)吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、甲基噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]-噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基和吡啶基乙基。另外的值包括(异丙氧基)(甲基)苯基和(二甲氨基)(甲基)-吡嗪基。
Z的代表性的值包括甲氧基苯基、二甲氨基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(异丙氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)-苯基、(氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)-(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基和(二甲氨基)(甲基)吡嗪基。
Z的典型的值包括甲氧基苯基、二甲氨基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(二氟氮杂环丁烷基)-(甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基和(乙氧基)(甲基)吡啶基。
在第一个实施方中，Z表示甲氧基苯基、尤其表示4-甲氧基苯基。
在第二个实施方中，Z表示二甲氨基苯基、尤其表示4-(二甲氨基)苯基。
在第三个实施方中，Z表示(甲氧基)(甲基)苯基。在该实施方案的第一个方面中，Z表示4-甲氧基-2-甲基苯基。在该实施方案的第二个方面中，Z表示4-甲氧基-3-甲基苯基。
在第四个实施方案中，Z表示(二氟甲氧基)(甲基)苯基、尤其表示4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基。
在第五个实施方案中，Z表示(甲基)(三氟甲氧基)苯基、尤其表示2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在第六个实施方案中，Z表示咪唑并[1,2-a]吡啶基、尤其表示咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基。
在第七个实施方案中，Z表示(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第八个实施方案中，Z表示(甲氧基)(甲基)吡啶基。在该实施方案的第一个方面中，Z表示6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基。在该实施方案的第二个方面中，Z表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基。
在第九个实施方案中，Z表示二甲氧基吡啶基、尤其表示2,6-二甲氧基吡啶-3-基。
在第十个实施方案中，Z表示(乙氧基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基。
在第十一个实施方案中，Z表示(异丙氧基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基。
在第十二个实施方案中，Z表示(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第十三个实施方案中，Z表示(异丙氧基)(甲基)苯基、尤其表示4-异丙氧基-2-甲基苯基。
在第十四个实施方案中，Z表示(氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第十五个实施方案中，Z表示(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、尤其表示5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在第十六个实施方案中，Z表示(二甲氨基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(二甲氨基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第十七个实施方案中，Z表示(二甲氨基)(甲基)吡嗪基、尤其表示5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基。
一般地，A1表示氢、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代；或A1表示C3-7环烷基。
典型地，A1表示氢或氰基；或A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代；或A1表示C3-7环烷基。
适合地，A1表示氢；或A1表示C1-6烷基，其任选地被-ORa取代。
适当地，A1表示氢或C1-6烷基。
在第一个实施方中，A1表示氢。在第二个实施方中，A1表示氰基。在第三个实施方中，A1表示三氟甲基。在第四个实施方案中，A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代。在该实施方案的第一个方面中，A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代。在该实施方案的第二个方面中，A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代。在该实施方案的第三个方面中，A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代。在该实施方案的第四个方面中，A1表示未被取代的C1-6烷基、典型地表示甲基、乙基、异丙基或异丁基、尤其表示甲基或乙基。在该实施方案的第五个方面中，A1表示C1-6烷基，其被-ORa、-CO2Rd或-CONRbRc单取代。在该实施方案的第六个方面中，A1表示C1-6烷基，其被-ORa或-NRbRc单取代。在该实施方案的第七个方面中，A1表示被-ORa单取代的C1-6烷基、尤其表示羟基乙基。在该实施方案的第八个方面中，A1表示C1-6烷基，其被两个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基二取代。在第五个实施方案中，A1表示C3-7环烷基、尤其表示环丙基。
A1的选择的值包括氢、氰基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc和环丙基。
A1的说明性的值包括氢、甲基、乙基和-CH2CH2ORa。
A1的特别的值包括氢、甲基、乙基和羟基乙基。
A1的适当的值包括氢、甲基和乙基。
A1的第一个特别的值是氢。
A1的第二个特别的值是甲基。
A1的第三个特别的值是乙基。
A1的第四个特别的值是羟基乙基、尤其是2-羟基乙基。
在一个特别的实施方案中，A2表示氢。在另一个实施方案中，A2表示C1-6烷基、尤其表示甲基。
A2的选择的值包括氢和甲基。
适合地，R1表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或R1表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
典型地，R1表示氢、-NRbRc或-NRcCORd；或R1表示C1-6烷基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1的适合的值包括氢和-NRbRc。
在第一个实施方中，R1表示氢。在第二个实施方中，R1表示氰基。在第三个实施方中，R1表示-ORa。在第四个实施方案中，R1表示-SRa。在第五个实施方案中，R1表示-SO2Ra。在第六个实施方案中，R1表示-NRbRc。在第七个实施方案中，R1表示-NRcCORd。在第八个实施方案中，R1表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1表示任选地被取代的甲基。
在R1上的典型的取代基的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、芳基(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-4亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R1上的典型的取代基的特定的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲基磺酰基、氧代、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
一般地，R2表示氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
典型地，R2表示氢、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示C3-7杂环烯基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方中，R2表示氢。在第二个实施方中，R2表示氰基。在第三个实施方中，R2表示羟基。在第四个实施方案中，R2表示三氟甲基。在第五个实施方案中，R2表示-NRcCO2Rd。在第六个实施方案中，R2表示-CORd。在第七个实施方案中，R2表示-CO2Rd。在第八个实施方案中，R2表示-CONRbRc。在第九个实施方案中，R2表示-CON(ORa)Rb。在第十个实施方案中，R2表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面中，R2表示未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二个方面中，R2表示单取代的C1-6烷基。在该实施方案的第三个方面中，R2表示二取代的C1-6烷基。在第十一个实施方案中，R2表示任选地被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第一个方面中，R2表示未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第二个方面中，R2表示单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第三个方面中，R2表示二取代的C3-7环烷基。在第十二个实施方案中，R2表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的第一个方面中，R2表示未被取代的芳基。在该实施方案的第二个方面中，R2表示单取代的芳基。在该实施方案的第三个方面中，R2表示二取代的芳基。在第十三个实施方案中，R2表示任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第一个方面中，R2表示未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第二个方面中，R2表示单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第三个方面中，R2表示二取代的C3-7杂环烷基。在第十四个实施方案中，R2表示任选地被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第一个方面中，R2表示未被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第二个方面中，R2表示单取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第三个方面中，R2表示二取代的C3-7杂环烯基。在第十五个实施方案中，R2表示任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的第一个方面中，R2表示未被取代的杂芳基。在该实施方案的第二个方面中，R2表示单取代的杂芳基。在该实施方案的第三个方面中，R2表示二取代的杂芳基。
在R2表示任选地被取代的C1-6烷基的情况中，适合的值包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。选择的值包括甲基、羟基甲基、氯丙基和异丁基。特别的值包括甲基和异丁基、尤其是甲基。
在R2表示任选地被取代的C3-7环烷基的情况中，适合的值是环己基，其任选地被一个或多个取代基取代。
在R2表示任选地被取代的芳基的情况中，适合的值是苯基，其任选地被一个或多个取代基取代。选择的值包括苯基、氟苯基、氯苯基和甲氧基苯基。
在R2表示任选地被取代的C3-7杂环烷基的情况中，典型的值包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在R2表示任选地被取代的C3-7杂环烯基的情况中，典型的值是噁唑啉基，其任选地被一个或多个取代基取代。适合的值包括噁唑啉基、甲基噁唑啉基、异丙基噁唑啉基和二甲基噁唑啉基。
在R2表示任选地被取代的杂芳基的情况中，典型的值包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基和三嗪基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。适合的值包括噁二唑基和吡啶基，所述基团中的任一个可任选被一个或多个取代基取代。选择的值包括甲基噁二唑基、异丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。
在一个选择的实施方案中，R2表示氢、氰基、羟基、三氟-甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示C1-6烷基、环己基、苯基、噁唑啉基、噁二唑基或吡啶基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在一个典型的实施方案中，R2表示氢、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示噁唑啉基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在R2上的任选的取代基的典型的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R2上的特定的取代基的典型的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟-甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲基-氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基-羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
R2的典型的值包括氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、甲基、羟基甲基、氯-丙基、异丁基、环己基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、噁唑啉基、甲基噁唑啉基、异丙基噁唑啉基、二甲基噁唑啉基、甲基-噁二唑基、异丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。
R2的适合的值包括氢、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb和噁唑啉基。
典型地，R3表示氢或C1-6烷基。
在第一个实施方中，R3表示氢。在第二个实施方中，R3表示卤素、尤其是氟或氯。在该实施方案的第一个方面中，R3表示氟。在该实施方案的第二个方面中，R3表示氯。在第三个实施方中，R3表示C1-6烷基、尤其表示甲基。
R3的典型的值包括氢和甲基。
典型地，R4表示氢；或R4表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
适合地，R4表示氢；或R4表示C1-6烷基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方中，R4表示氢。在第二个实施方中，R4表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面中，R4表示未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二个方面中，R4表示单取代的C1-6烷基。在该实施方案的第三个方面中，R4表示二取代的C1-6烷基。在第三个实施方中，R4表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的第一个方面中，R4表示未被取代的芳基。在该实施方案的第二个方面中，R4表示单取代的芳基。在该实施方案的第三个方面中，R4表示二取代的芳基。在第四个实施方案中，R4表示任选地被取代的芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的第一个方面中，R4表示未被取代的芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的第二个方面中，R4表示单取代的芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的第三个方面中，R4表示二取代的芳基(C1-6)烷基。在第五个实施方案中，R4表示任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的第一个方面中，R4表示未被取代的杂芳基。在该实施方案的第二个方面中，R4表示单取代的杂芳基。在该实施方案的第三个方面中，R4表示二取代的杂芳基。在第六个实施方案中，R4表示任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的第一个方面中，R4表示未被取代的杂芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的第二个方面中，R4表示单取代的杂芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的第三个方面中，R4表示二取代的杂芳基(C1-6)烷基。
在R4表示任选地被取代的C1-6烷基的情况中，适合的值包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。选择的值包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基、尤其表示甲基。
在R4表示任选地被取代的芳基的情况中，适合的值是苯基，其任选地被一个或多个取代基取代。选择的值包括苯基、氟苯基、氯苯基和甲氧基苯基。特别的值是氟苯基。
在R4表示任选地被取代的芳基(C1-6)烷基的情况中，适合的值是苄基，其任选地被一个或多个取代基取代。选择的值包括苄基、氟苄基、氯苄基和甲氧基苄基。特别的值是氟-苄基。
在R4表示任选地被取代的杂芳基的情况中，典型的值包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基和三嗪基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。适合的值包括噁二唑基和吡啶基，所述基团中的任一个可任选被一个或多个取代基取代。选择的值包括甲基噁二唑基、异丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。
在R4表示任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基的情况中，适合的值是吡啶基甲基，其任选地被一个或多个取代基取代。
在一个典型的实施方案中，R4表示氢；或R4表示C1-6烷基、苯基、苄基、噁二唑基、吡啶基或吡啶基甲基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在一个适合的实施方案中，R4表示氢；或R4表示C1-6烷基或苯基，所述基团中的任一个可任选被一个或多个取代基取代。
在一个选择的实施方案中，R4表示氢；或R4表示C1-6烷基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在R4上的任选的取代基的典型的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R4上的特定的取代基的典型的实例包括一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟-甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲基-氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基-羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
R4的典型的值包括氢、甲基、苯基、氟苯基、氯-苯基、甲氧基苯基、苄基、甲基噁二唑基、异丙基噁二唑基、叔丁基-噁二唑基、吡啶基和吡啶基甲基。
适合地，R4表示氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R4表示氢。在另一个实施方案中，R4表示C1-6烷基、尤其表示甲基。
适当地，R4表示甲基。
适合地，R5表示氢或C1-6烷基。
R5的适合的值包括氢和甲基。
在一个实施方案中，R5表示氢。在另一个实施方案中，R5表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代。在该实施方案的一个方面，R5表示未被取代的C1-6烷基、尤其表示甲基。在该实施方案的另一个方面，R5表示C1-6烷基，其被-ORa或-NRbRc单取代。在该实施方案的一个另外的方面，R5表示C1-6烷基，其被两个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或在杂环部分-NRbRc上的适合的取代基的典型的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或在杂环部分-NRbRc上的特定的取代基的典型的实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。
典型地，Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
适合地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Ra的适当的值包括氢；和甲基、乙基、苄基或异吲哚基-丙基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Ra的选择的值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在Ra上的适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷氧基和氧代。
在Ra上的特定的取代基的选择的实例包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra表示氢。在另一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地表示未被取代的C1-6烷基、尤其表示甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地表示取代的C1-6烷基、例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra表示未被取代的芳基、尤其表示苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra表示单取代的芳基、尤其表示甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra表示任选地被取代的芳基(C1-6)烷基、理想地表示未被取代的芳基(C1-6)烷基、尤其表示苄基。在一个另外的实施方案中，Ra表示任选地被取代的杂芳基。在一个另外的实施方案中，Ra表示任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基、例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的特定的值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
适当地，Ra表示氢或C1-6烷基。
Ra的单个的值包括氢和甲基。
在一个特别的方面，Rb表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Rb的选择的值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Rb的典型的值包括氢和C1-6烷基。
说明性地，Rb表示氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性的值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在Rb上的适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
在Rb上的特定的取代基的选择的实例包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的特定的值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟基乙基、氰基乙基、二甲氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
Rb的适当的值包括氢和甲基。
在一个实施方案中，Rb表示氢。在另一个实施方案中，Rb表示C1-6烷基、尤其表示甲基。
Rc的选择的值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在一个特别的方面，Rc表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性的值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在Rc上的适合的取代基的选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
在Rc上的特定的取代基的选择的实例包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的特定的值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基,
适合地，Rc表示氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc表示C1-6烷基、尤其表示甲基或乙基、特别是甲基。在一个另外的实施方案中，Rc表示C3-7环烷基、例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
或者，部分-NRbRc可适合地表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在杂环部分-NRbRc上的适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
在杂环部分-NRbRc上的特定的取代基的选择的实例包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的特定的值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羟基异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适合地，Rd表示氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
对于Rd适合的值的选择的实例包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。
在Rd上的适合的取代基的选择的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的特别的取代基的选择的实例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。
在一个实施方案中，Rd表示氢。在另一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地表示未被取代的C1-6烷基、例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基、尤其表示甲基或乙基、特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地表示取代的C1-6烷基、例如取代的甲基或取代的乙基，其包括乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd表示未被取代的芳基、尤其表示苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd表示单取代的芳基、尤其表示甲基苯基。在该实施方案的一个另外的方面，Rd表示二取代的芳基、例如二甲氧基苯基。在一个另外的实施方案中，Rd表示任选地被取代的杂芳基、例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd表示任选地被取代的C3-7环烷基、例如环丙基或环丁基。在一个另外的实施方案中，Rd表示任选地被取代的C3-7杂环烷基、例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。
对于Rd特定的值的选择的实例包括氢、甲基、乙基、乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适当地，Rd表示氢或C1-6烷基。
Rd的单个的值包括氢、甲基和乙基。
Rd的特别的值是乙基。
适合地，Re表示C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可任选被一个或多个取代基取代。
在Re上的适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷基、尤其是甲基。
在一个实施方案中，Re表示任选地被取代的C1-6烷基、理想地表示未被取代的C1-6烷基、例如甲基或丙基、尤其表示甲基。在另一个实施方案中，Re表示任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re表示未被取代的芳基、尤其表示苯基。在该实施方案的另一个方面，Re表示单取代的芳基、尤其表示甲基苯基。在一个另外的实施方案中，Re表示任选地被取代的杂芳基。
Re的选择的值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的一个亚类由式(IIA-1)或(IIB-1)的化合物、以及其可药用盐和溶剂合物所代表：
其中
A11表示氢、氰基、C1-6烷基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc或C3-7环烷基；
R11表示氢或氨基；且
X、T、U、Z、R3、Ra、Rb、Rc和Rd如上文所定义。
适当地，A11表示氢或C1-6烷基。
在第一个实施方中，A11表示氢。在第二个实施方中，A11表示氰基。在第三个实施方中，A11表示C1-6烷基、典型地表示甲基、乙基、异丙基或异丁基、尤其表示甲基或乙基。在第四个实施方案中，A11表示-CH2ORa。在第五个实施方案中，A11表示-CH2CH2ORa。在第六个实施方案中，A11表示-CH2CO2Rd。在第七个实施方案中，A11表示-CH2CONRbRc。在第八个实施方案中，A11表示C3-7环烷基、尤其表示环丙基。
A11的选择的值包括氢、氰基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc和环丙基。
A11的说明性的值包括氢、甲基、乙基和-CH2CH2ORa。
A11的特别的值包括氢、甲基、乙基和2-羟基乙基。
A11的适当的值包括氢、甲基和乙基。
A11的第一个特别的值是氢。
A11的第二个特别的值是甲基。
A11的第三个特别的值是乙基。
A11的第四个特别的值是2-羟基乙基。
在第一个实施方中，R11是氢。在第二个实施方中，R11是-NH2。
根据本发明的化合物的另一个亚类由式(IIA-2)或(IIB-2)的化合物、以及其可药用盐和溶剂合物所代表：
其中X、T、U、Z、A11、R3和R11如上文所定义。
根据本发明的具体的新的化合物包括在所附实施例中描述了其制备的化合物的每一个、以及其可药用盐和溶剂合物。
根据本发明的化合物益于多种人类疾病的治疗和/或预防。这些疾病包括炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症；病毒性疾病和疟疾；以及器官和细胞移植排斥。
炎症性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症、自身免疫性内分泌病症和器官特异性自身免疫性病症。全身性自身免疫性病症包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和干燥综合征。自身免疫性内分泌病症包括甲状腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病、溶血性或恶性贫血、肾小球肾炎(包括古德帕斯彻氏综合征)、格雷夫斯氏病、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型糖尿病、葡萄膜炎、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肺炎、自身免疫性心脏炎、重症肌无力和自发不孕症。
肿瘤学病症(其可以是急性或慢性的)包括动物(包括哺乳动物，特别是人)中的增生性病症(特别是癌症)。癌症的具体种类包括血液恶性病(包括白血病和淋巴瘤)和非血液恶性病(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是髓样或淋巴样的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞/淋巴样白血病(CLL)、多毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。非血液恶性病的种类包括前列腺、肺、乳腺、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾脏、胰脏、肝脏、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。
病毒性疾病包括由各科病毒引起的感染，包括逆转录病毒科(Retroviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)。逆转录病毒科内的各属包括α逆转录病毒属(Alpharetrovirus)、β逆转录病毒属(Betaretrovirus)、γ逆转录病毒属(Gammaretrovirus)、δ逆转录病毒属(Deltaretrovirus)、ε逆转录病毒属(Epsilonretrovirus)、慢病毒属(Lentivirus)和泡沫病毒属(Spumavirus)。慢病毒属的成员包括人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2(HIV-2)。黄病毒科内的各属包括黄病毒属(Flavivirus)、瘟病毒属(Pestivirus)、肝炎病毒属(Hepacivirus)和庚型肝炎病毒属(Hepatitis G Virus)。黄病毒属的成员包括登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河脑炎病毒和日本脑炎病毒。瘟病毒属的成员包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、古典猪瘟病毒和边界病病毒2(BDV-2)。肝炎病毒属的成员包括丙型肝炎病毒(HCV)。庚型肝炎病毒属的成员包括庚型肝炎病毒。小核糖核酸病毒科内的各属包括口蹄疫病毒属(Aphthovirus)、禽肝病毒属(Avihepatovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、肠道病毒属(Enterovirus)、马鼻病毒(Erbovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、崎病毒属(Kobuvirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、萨佩罗病毒属(Sapelovirus)、塞尼卡病毒属(Senecavirus)、捷申病毒属(Teschovirus)和震颤病毒属(Tremovirus)。肠道病毒属的成员包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇A型病毒、柯萨奇B型病毒和鼻病毒。
器官移植排斥包括移植的或植入的器官或细胞(同种异基因移植物和异种移植物)的排斥，包括移植物抗宿主反应的疾病。在本文中所使用的术语“器官”是指哺乳动物(尤其是人)中所有器官或部分器官，包括肾脏、肺、骨髓、毛发、角膜、眼(玻璃体)、心脏、心脏瓣膜、肝脏、胰腺、血管、皮肤、肌肉、骨、肠和胃。在本文中所使用的术语“排斥”是指接受者身体或移植的器官的所有反应，其最终导致移植的器官中细胞或组织死亡，或不利地影响移植的器官或接受者的功能能力和生存能力。特别地，这意味着急性和慢性排斥反应。
细胞移植排斥包括细胞移植物和异种移植的排斥。异种移植的主要障碍是，甚至在T淋巴细胞(负责同种异基因移植物的排斥)被激活之前，先天免疫系统(特别是T非依赖性B淋巴细胞和巨噬细胞)被激活。这引发两类严重和早期急性排斥，分别被称为超急性排斥和血管性排斥。常规免疫抑制药物(包括环孢菌素A)在异种移植中是无效的。根据本发明的化合物不易有此缺点。本发明的化合物抑制T非依赖性异种抗体产生以及巨噬细胞活化的能力可由它们在接受异种仓鼠心脏移植物的无胸腺、T缺陷小鼠中防止异种移植排斥的能力得到证实。
本发明还提供药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物、或其可药用盐或溶剂合物，和一种或多种可药用载体。
根据本发明的药物组合物可采取适用于口服、口腔含化、肠胃外、经鼻、局部、眼用或直肠施用的形式，或适用于通过吸入或吹入施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规手段用可药用赋形剂制备的片剂、锭剂或胶囊的形式，所述可药用赋形剂为例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域中熟知的方法进行包衣。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物进行构建的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规手段用可药用添加剂进行制备，所述可药用添加剂为例如混悬剂、乳化剂、非水媒介物或防腐剂。制剂还可以酌情含有缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服施用的制剂可以被合适地配制以产生活性化合物的可控释放。
对于口服含化施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
式(IA)或(IB)的化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或输注)的肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现在例如玻璃安瓿或多剂量容器(例如玻璃小瓶)中。用于注射的组合物可以采取如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂这样的形式，并可以含有如混悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂这样的配制剂。或者，活性成分可以是用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原的水)进行构建的粉末形式。
除了上述制剂，式(IA)或(IB)的化合物还可被配制为长效制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌内注射施用。
对于经鼻施用或通过吸入施用，根据本发明的化合物可以方便地使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体或气体混合物)以气溶胶喷雾呈现用于加压包装或喷雾器的形式进行递送。
如果需要的话，组合物可以被呈现于包装或分配器装置中，其可包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。所述包装或分配装置可附有施用说明。
对于局部施用，本发明中使用的化合物可以方便地配制成含有混悬于或溶解于一种或多种可药用载体中的活性组分的合适的软膏剂。具体的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。或者，本发明中使用的化合物可以配制成含有混悬于或溶解于一种或多种可药用载体中的活性组分的合适的洗剂。具体的载体包括例如矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苄醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼部施用，本发明中使用的化合物可以方便地配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉混悬液，具有或者不具有防腐剂如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸洗必太。或者，对于眼部施用，化合物可以配制成软膏剂，如凡士林。
对于直肠施用，本发明中使用的化合物可以方便地配制成栓剂。这些可以通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来进行制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因而将在直肠中融化以释放活性成分。这样的材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗具体病症所需的本发明中使用的化合物的量将取决于所选择的化合物和待被治疗的患者的病况而变化。但是，一般而言，每日剂量范围可为如下：对于口服或含服施用，从大约10ng/kg至1000mg/kg，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如大约0.01mg/kg至40mg/kg体重，对于肠胃外施用，从大约10ng/kg至50mg/kg体重，以及对于经鼻施用或通过吸入或吹入施用，从大约0.05mg至大约1000mg，例如从大约0.5mg至大约1000mg。
上述式(IA)或(IB)的化合物可以通过包括将式Q-H的化合物与式(IIIA)或(IIIB)的化合物反应的方法来进行制备：
其中X、T、U、Q、R1和R3如上文所定义，且L1表示适合的离去基团。
离去基团L1通常为卤素原子、例如氯。
该反应一般会在碱、通常是有机胺、诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。该反应可方便地在环境温度或升高的温度下在合适的溶剂中进行，所述溶剂为例如低级链烷醇、诸如乙醇或正丁醇、环醚溶剂、诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二噁烷或偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基-甲酰胺。
或者，离去基团L1可以是羟基(-OH)，在该情况中该反应可在适合的温度(室温或升高的温度)、在溶剂诸如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中、理想地在偶联剂、诸如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和碱、例如有机碱、诸如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。
在另一个方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)O-)可通过包括将式L2-C(O)-Z、L2-S(O)2-Z或L2-C(O)O-Z的化合物分别与式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物反应的方法来制备:
其中X、T、U、V、W、Z、A1、A2、R1和R3如上文所定义，且L2表示适合的离去基团。
离去基团L2通常是卤素原子、例如氯。
该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂、例如醚溶剂、诸如1,4-二噁烷或氯化的溶剂、诸如二氯-甲烷中、通常在碱存在下进行。用于该反应的适合的碱可以是有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺或无机碱、诸如碳酸钾。
或者，离去基团L2可以是2-甲基-3-(三氟甲基磺酰基)-1H-咪唑-3-鎓-1-基，在该情况中该反应可方便地在环境温度、在有机溶剂、诸如乙腈中进行。
在一个不同的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)-)可通过包括将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式Z-CO2H的化合物反应的方法来制备。类似地，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)C(O)-)可通过包括将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式Z-C(O)CO2H的化合物反应的方法来制备。
该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂中、例如偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺、通常在偶联试剂和碱的存在下进行。用于该反应的适合的偶联试剂可以是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。用于该反应的适合的碱可以是有机碱、诸如N,N-二异丙基-乙胺。
在另一个方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通过包括将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式Z-N＝C＝O的异氰酸盐衍生物反应的方法来制备，其中Z如上文所定义。
该反应方便地在适合的温度、例如环境温度或在0℃区域的温度、在适合的溶剂或溶剂混合物中进行。所述一种或多种溶剂通常可酌情选自醚溶剂、诸如1,4-二噁烷或四氢呋喃，氯化的溶剂、诸如二氯甲烷，含腈溶剂、诸如乙腈，和偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺。该反应可任选地在碱、例如有机碱、诸如二异丙胺、N,N-二异丙基乙基-胺或三乙胺存在下进行。
或者，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通过包括将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式Z-NH2的化合物(其中Z如上文所定义)在三光气或1,1′-羰基二咪唑存在下反应的方法来制备。
该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂中、例如氯化的溶剂、诸如二氯甲烷或偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺、通常在碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
或者，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通过两步骤方法制备，所述方法包括:(i)将式Z-NH2的化合物(其中Z如上文所定义)与氯甲酸芳基酯反应；和(ii)将由此得到的物质与如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物反应。
以上方法的步骤(i)方便地在适合的温度、例如环境温度或在0℃区域的温度、在适合的溶剂、例如环醚溶剂、诸如四氢呋喃或氯化的溶剂、诸如二氯-甲烷中、通常在碱、例如有机碱、诸如吡啶或三乙胺的存在下进行。步骤(ii)方便地在环境温度或升高的温度、在适合的溶剂例如砜溶剂、诸如二甲基亚砜或含腈溶剂、诸如乙腈或C1-4醇诸如乙醇或氯化的溶剂、诸如二氯甲烷中、通常在碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
在一个另外的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-S(O)2NH-)可通过两步骤方法制备，所述方法包括：(i)将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与三氟甲磺酸甲酯反应；和(ii)将由此得到的物质与式Z-NH2的化合物反应，其中Z如上文所定义。
以上方法的步骤(i)方便地在0℃区域的温度、在适合的溶剂、通常在氯化的溶剂、诸如二氯甲烷中进行。步骤(ii)方便地在升高的温度、在适合的溶剂、例如含腈溶剂、诸如乙腈中进行。
在一个另外的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示共价键，且Z表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基、任选地被取代的C3-7杂环烷基(C1-6)-烷基、任选地被取代的芳基(C1-6)烷基或任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基)可通过包括将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式Z1-L3的化合物(其中Z1表示C1-6烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)-烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代，且L3表示适合的离去基团)反应的方法来制备。
离去基团L3通常是卤素原子。
该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂例如偶极非质子溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺或氯化的溶剂、诸如二氯甲烷中、通常在碱存在下进行。用于该反应的适合的碱可以是有机碱、诸如三乙胺或无机碱、诸如碳酸铯。
在一个不同的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示共价键，且Z表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基、任选地被取代的C3-7杂环烷基(C1-6)-烷基、任选地被取代的芳基(C1-6)烷基或任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基)可通过两步骤方法制备，所述方法包括：(i)将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式Z2-CHO的化合物(其中Z2-CH2-对应于如上文所定义的式Z1-的基团)反应；和(ii)将由此得到的物质与还原剂反应。
以上方法的步骤(i)和(ii)方便地在环境温度、在适合的溶剂、例如C1-4链烷醇诸如甲醇中进行。步骤(i)通常在碱例如有机碱、诸如三乙胺的存在下进行。用于步骤(ii)的还原剂可适合地为碱金属硼氢化物诸如硼氢化钠。
上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示如上文所定义的式(Ya)的连接基团)可通过包括将如上文定义的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物与式(V)的化合物反应的方法来制备:
其中Z和R5如上文所定义，且L4表示适合的离去基团。
离去基团L4通常是C1-4烷氧基，例如乙氧基。
该反应方便地在环境温度、在适合的溶剂例如低级链烷醇、诸如乙醇中、通常在碱例如有机碱、诸如三乙胺的存在下进行。
以上式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的中间体可通过将如上文定义的式(IIIA)或(IIIB)的化合物与式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的化合物反应来制备:
其中V、W、A1和A2如上文所定义，且Rp表示氢或N-保护基团；随后根据需要除去N-保护基团Rp。
在一个实施方案中，N-保护基团Rp通常是叔丁氧基羰基(BOC)。
在另一个实施方案中，N-保护基团Rp通常是苄基。
化合物(IIIA)或(IIIB)和化合物(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的反应方便地在与上文对式Q-H的化合物与化合物(IIIA)或(IIIB)的反应所述的那些条件类似的条件下进行。
在N-保护基团Rp是BOC的情况中，随后的BOC基团的去除通常可通过用酸例如无机酸、诸如盐酸或硫酸或有机酸、诸如三氟乙酸处理来实现。或者，BOC基团可通过用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和2,6-二甲基吡啶、通常在环境温度、在适合的溶剂例如氯化的溶剂、诸如二氯甲烷中进行处理来除去。或者，BOC基团可通过用三甲基碘化甲硅烷、通常在环境温度、在适合的溶剂、例如氯化的溶剂、诸如氯仿中处理来除去。
在N-保护基团Rp是苄基的情况中，随后的苄基的除去通常可通过催化氢化实现。适合地，将使用转移氢化条件。用于本方法的适合的氢化催化剂可以是过渡金属催化剂、诸如钯碳。该反应将方便地在升高的温度、在氢供体、诸如甲酸铵的存在下进行。
上述式(IIIA)或(IIIB)的中间体(其中L1是氯)可通过用氯化剂处理式(VIIA)或(VIIB)的化合物来制备:
其中X、T、U、R1和R3如上文所定义。
用于以上方法的适合的氯化剂是磷酰氯。
该反应方便地通过在升高的温度、通常在碱、例如有机胺诸如N,N-二异丙基乙胺或N,N-二甲基苯胺的存在下将各试剂混合来进行。
应当理解的是，式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)和(IVB-5)的中间体对应于其中Y表示共价键且Z是氢的本发明化合物。类似地，式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIIE)的中间体(其中Rp是氢)对应于其中Y表示共价键且Z是氢的式Q-H的中间体。同样，式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的中间体(其中Rp是BOC)对应于其中Y表示-C(O)O-且Z是叔丁基的式Q-H的中间体。此外，式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的中间体(其中Rp是苄基)对应于其中Y表示共价键且Z是苄基的式Q-H的中间体。式(VIIA)和(VIIB)的中间体对应于其中L1是羟基的式(IIIA)或(IIIB)的中间体。
在原料不可商购可获得的情况中，式(V)、(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)、(VIE)、(VIIA)和(VIIB)的原料可通过与所附实施例中所述方法类似的方法进行制备，或通过本领域熟知的标准方法进行制备。
应当理解的是，在适当的情况下，从上述任何方法初始获得的式(IA)或(IB)的任何化合物随后可以通过本领域已知的技术加工成式(IA)或(IB)的其它化合物。通过举例的方式，包含N-BOC部分的化合物可以通过用酸处理被转换成相应的包含N-H部分的化合物，所述酸为例如无机酸(诸如盐酸)或有机酸(诸如三氟乙酸)。
其中R1表示卤素例如氯的化合物可在包括以下步骤的两步骤方法中被转化为相应的其中R1表示氨基(-NH2)的化合物:(i)用苄胺或4-甲氧基苄胺处理；和(ii)通过催化氢化或通过用酸、例如无机酸、诸如硫酸、或有机酸诸如三氟乙酸处理从由此获得的物质除去苄基或4-甲氧基苄基部分。
通过用氧化剂、通常是3-氯过苯甲酸(MCPBA)处理可将其中R1表示-SRa的化合物转化为相应的其中R1表示-SO2Ra的化合物。
通过用式NaORa的钠盐处理可将其中R1表示-SO2Ra例如甲基磺酰基的化合物转化为相应的其中R1表示-ORa的化合物。类似地，通过用氰化物盐、例如碱金属氰化物盐、诸如氰化钠处理可将其中R1表示-SO2Ra、例如甲基磺酰基的化合物转化为相应的其中R1表示氰基的化合物。同样，通过用式H-NRbRc的胺处理可将其中R1表示-SO2Ra、例如甲基磺酰基的化合物转化为相应的其中R1表示-NRbRc的化合物。类推可知，通过用氢氧化铵处理可将其中R1表示-SO2Ra、例如甲基磺酰基的化合物转化为相应的其中R1表示-NH2的化合物。
通过用碱、通常是碱金属氢氧化物、诸如氢氧化钠处理可将化合物(其中R2表示-CO2Rd，其中Rd不是氢)转化为相应的其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物。
分别通过用适合的式H-NRbRc或H-N(ORa)Rb的试剂处理可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的其中R2表示-CONRbRc或-CON(ORa)Rb的化合物。该反应通常可在偶联剂、诸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氧化物(EDC)和添加物、诸如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下、任选地在碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。或者，该反应可在偶联剂、诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
通过用氯化铵处理、通常在偶联剂诸如EDC和添加物诸如HOBT的存在下、适合地在碱例如有机碱、诸如二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的其中R2表示-CONH2的化合物。通过用磷酰氯处理可将其中R2表示-CONH2的化合物转化为相应的其中R2表示氰基(-CN)的化合物。或者，在包括以下步骤的两步骤方法中可将其中R2表示-CONH2的化合物转化为相应的其中R2表示氰基的化合物:(i)用氰脲酰氯处理；和(ii)用水处理由此获得的物质。
通过在碱、例如有机胺、诸如三乙胺的存在下加热可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的其中R2表示氢的化合物。
在包括以下步骤的两步骤方法中可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的其中R2表示羟基甲基(-CH2OH)的化合物:(i)用氯甲酸乙酯和三乙胺处理；和(ii)用还原剂、通常是碱金属硼氢化物诸如硼氢化钠处理由此获得的物质。
在包括以下步骤的两步骤方法中可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的其中R2表示羟基的化合物:(i)用叠氮基磷酸二苯酯处理；和(ii)用水处理由此获得的物质。
在包括以下步骤的两步骤方法中可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的化合物(其中R2表示-NHCO2Rd，其中Rd不是氢):(i)用叠氮基磷酸二苯酯处理；和(ii)用适合的式Rd-OH的试剂处理由此获得的物质。
在包括以下步骤的两步骤方法中可将其中R2表示羧基(-CO2H)的化合物转化为相应的其中R2表示3-取代的1,2,4-噁二唑-5-基部分的化合物:(i)通常在偶联剂、诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的存在下、适合地在碱、例如有机碱、诸如N,N-二异丙基-乙胺的存在下用适当-取代的N′-羟基脒衍生物处理；和(ii)用强碱、适合地用强无机碱、例如叔丁醇碱金属诸如叔丁醇钾处理由此获得的物质。
通常在三氟甲磺酸铜(II)的存在下通过与缩合剂诸如N,N-二异丙基碳二亚胺一起加热，可从相应的化合物(其中R2表示-CONRbRc，其中Rb表示-CH2CH2OH且Rc表示氢)制备其中R2表示4,5-二氢噁唑-2-基的化合物。
通常在碱、适合地在无机碱、例如碳酸钾的存在下通过用C1-6烷基卤化物、例如碘甲烷处理，可将其中R4表示氢的化合物转化为相应的其中R4表示C1-6烷基例如甲基的化合物。
在产物混合物获自用于制备根据本发明的化合物的上述任何方法的情况中，所需产物可以通过常规方法在适当的阶段从其分离，所述常规方法为例如制备性HPLC；或者利用例如硅石和/或氧化铝并结合适当的溶剂体系的柱色谱。
在上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况中，这些异构体可以通过常规技术进行分离。具体而言，在期望获得式(IA)或(IB)的化合物的特定对映体的情况中，这可以使用用于拆分对映体的任何合适的常规方法从相应的对映体混合物进行制备。因此，例如非对映体衍生物(例如盐)可以通过式(IA)或(IB)的对映体混合物(例如外消旋体)和适当的手性化合物(例如手性碱)的反应进行制备。然后，非对映体可以通过任何方便的手段(例如通过结晶)进行分离，并且所需对映体例如在非对映体是盐的情况下通过用酸处理进行回收。在另一个拆分方法中，式(IA)或(IB)的外消旋体可以使用手性HPLC进行分离。此外，如果需要的话，特定的对映体可以通过使用在上述方法之一中的适当的手性中间体来获得。或者，特定的对映体可以通过进行对映体特异性的酶促生物转化(例如使用酯酶的酯水解)、随后从未反应的酯对映体仅纯化光学纯的水解酸来获得。在期望获得本发明的特定几何异构体的情况中，还可以对中间体或最终产物使用色谱、重结晶和其它常规分离程序。
在上述任何合成序列方法中，可能有必要和/或期望保护所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团。这可以借助于常规保护基团来实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999中所描述的那些。可以利用本领域已知的方法在任何方便的后续阶段除去所述保护基团。
以下实施例举例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物强效抑制人PI4KIIIβ的活性。
PI4KIIIβ酶抑制测定
程序A
利用来自Invitrogen和Promega的试剂测定化合物。在1％DMSO(终浓度)中从20μM的起始浓度以3倍的系列稀释筛选化合物。在20mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、2mM DTT、5mM MgCl2、0.4％Triton中制备2.5X PI4Kβ试剂、2.5X PI脂激酶底物/ATP混合物和5X化合物。最终的25μL激酶反应由4nM PI4Kβ、100μM PI脂激酶底物(均购自Invitrogen)和化合物组成。在该测定中的最终ATP浓度为10μM。检测试剂由ADP-GloTM试剂和ADP-GloTM检测试剂(Promega)组成。
简言之，将化合物加至PI4Kβ，接着加入ATP/PI脂激酶底物混合物。在室温下将反应混合物孵育60分钟。加入ADP-GloTM试剂并在室温下将板孵育40分钟，接着加入ADP-GloTM检测试剂。将板再孵育120分钟并在Luminescence酶标仪上进行读取。将数据用来自IDBS的XLfit使用模型号205进行拟合。
程序B
使用PI4Kβ Adapta测定来测定化合物。在1％DMSO(终浓度)中从10μM的起始浓度以3倍的系列稀释筛选化合物。在50mM HEPES pH 7.5、0.1％CHAPS、1mM EGTA、4mM MgCl2中制备2X PI4KB(PI4Kβ)/PI脂激酶底物混合物。最终的10μL激酶反应由32.5mM HEPES pH 7.5、0.05％CHAPS、0.5mM EGTA、2mM MgCl2中的7.5-60ng PI4Kβ和100μM PI脂激酶底物组成。在该测定中的最终ATP浓度为10μM。检测混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗ADP抗体(6nM)和ADP示踪剂组成。检测混合物含有针对5-150μM ATP的示踪剂EC60浓度。
简言之，将ATP加至混合物，接着加入PI4Kβ/PI脂激酶底物混合物。将板摇动30秒以混合，然后短暂离心。在室温下将反应混合物孵育60分钟。加入检测混合物，然后将板摇动并离心。在室温下将板孵育60分钟并在荧光酶标仪上进行读取。将数据用来自IDBS的XLfit使用模型号205进行拟合。
当在上述测定(程序A或程序B)中进行测试时，所附实施例的化合物均被发现具有50μM或更好的抑制人PI4KIIIβ的活性的IC50值。
当在下述MLR试验中进行测量时，根据本发明的某些化合物是强效抑制剂。
混合淋巴细胞反应(MLR)试验
人外周血单核细胞(PBMC)分离自血沉棕黄层(buffy coats)，通过Ficoll(Lymphoprep,Axis-Shield PoC AS,Oslo,Norway)密度梯度离心获取自健康献血者。将Ficoll-血浆界面处的细胞洗涤三次并用作“响应器(Responder)”细胞。用丝裂霉素C(Kyowa,Nycomed,Brussels,Belgium)处理RPMI 1788(ATCC,N°CCL-156)，并将其用作“刺激器(Stimulator)”细胞。在补充有10％胎牛血清、100U/ml遗传霉素(Gibco,LifeTechnologies,UK)的RPMI 1640培养基(BioWhittaker,Lonza,Belgium)中共培养响应器细胞(0.12x106)、刺激器细胞(0.045x106)和化合物(不同的浓度)进行6天。在平底96孔微量滴定组织培养板(TTP,Switzerland)中一式三份培养细胞。5天后，用1μCi的甲基-3H胸苷(MP Biomedicals,USA)对细胞进行脉冲，18h后收获于玻璃滤纸上并进行计数。将增殖值表示为每分钟计数(cpm)，并转换为相对于空白MLR测试(除了没有加入化合物之外是相同的)的％抑制。从具有至少四个点的图确定IC50，每个点源自2个试验的平均值。IC50值代表导致MLR的50％抑制的测试化合物的最低浓度(表示为μM)。
所附实施例的某些化合物被发现在MLR试验中产生10μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
THF:四氢呋喃 MeOH:甲醇
DMF:N,N-二甲基甲酰胺 DMSO:二甲基亚砜
DCM:二氯甲烷 DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
EtOH:乙醇 EtOAc:乙酸乙酯
MeCN:乙腈 MCPBA:3-氯过氧苯甲酸
TFA:三氟乙酸 Et2O:二乙醚
NMP: 1-甲基-2-吡咯烷酮
DBU: 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIC: N,N-二异丙基碳二亚胺
BOP: (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐
PyBOP: (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基六氟磷酸盐
TBTU: O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐
h:小时 r.t.:室温
MS:质谱法 M:质量
LCMS: 液相色谱-质谱联用
ES+: 电喷雾正离子化
HPLC: 高效液相色谱法
TLC:薄层色谱法 RT:保留时间
分析方法
方法1
高pH(大致为pH9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：10mM在水中的甲酸铵+0.1％氨溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
时间A％ B％
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.50 5.0 95.0
3.00 95.0 5.0
方法2
高pH(大致为pH9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：10mM在水中的甲酸铵+0.1％氨溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
时间A％ B％
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.10 95.0 5.0
中间体1
2-氨基-4-羟基噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-氨基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(1.08g，5mmol)、氯甲脒盐酸盐(1.44g，12.5mmol)和二甲基砜(2.35g，25mmol)的混合物用研棒和研钵细磨，并将该混合物在130℃加热40分钟，然后冷却至室温。将水倾入该反应混合物中，并加入浓氨溶液以碱化该反应溶液(冰浴)。收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(1.1g，97％)，为黄色固体。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.1,156.8,151.3,151.2,131.8,123.1,113.5,52.6。MS m/z(％)226[M+H]+。
中间体2
2-氨基-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
向中间体1(6.78g，30.11mmol)、哌嗪(7.7g，90.23mmol)和BOP(13.3g，30.11mmol)在DMF(100mL)中的混悬液中加入DBU(6.7mL，45.16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂在真空下蒸发，然后将残余物经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH:NH3-MeOH 100:10:1)，得到标题化合物(3.6g，41％)，为黄色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)7.42(s,1H),6.16(s,2H),3.84(s,3H),3.52(s,4H),2.76(s,4H)。MS m/z(％)294[M+H]+。
中间体3
2-氨基-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
向中间体2(0.82g，2.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.73g，3.35mmol)和三乙胺(0.47mL，3.35mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5h，然后在DCM和水之间分配。将各层分离，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机相用无水MgSO4干燥。将溶剂在真空下蒸发，将残余物在EtOAc和己烷的混合物中沉淀，得到标题化合物(0.96g，87％)，为黄色固体。MS m/z(％)394[M+H]+。
中间体4
2-氨基-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸
向中间体3(1.1g，2.79mmol)在MeOH和水的混合物(10:1，11mL)中的混悬液中加入40％NaOH水溶液(0.95mL，13.97mmol)。将该反应混合物在回流下加热3h，然后浓缩，并溶于水中(5mL)。滴加浓HCl以将该溶液酸化至pH 4-5(冰浴)。收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(0.73g，68％)，为黄色固体。MS m/z(％)380[M+H]+。
中间体5
4-(2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体4(76mg，0.2mmol)和三乙胺(84μL，0.6mmol)在DMF(6mL)中的溶液在100℃加热2h。将该反应混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(66mg，98％)，为微黄色固体。MS m/z(％)336[M+H]+。
中间体6
4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-胺
将中间体5(66mg，0.2mmol)溶于在1,4-二噁烷(1mL)的4M HCl和MeOH(1mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后蒸发至干燥，并与在MeOH中的氨一起共蒸发两次，得到标题化合物(47mg，100％)，为黄色固体。MS m/z(％)236[M+H]+。
中间体7
2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇
将4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，6.4mmol)、氯-甲脒盐酸盐(1.83g15.9mmol)和二甲基砜(2.99g，31.8mmol)的混合物用研棒和研钵细磨，并将该混合物在130℃加热40分钟。将水倾入该反应混合物中，并加入浓氨溶液以碱化该反应溶液(冰浴)。收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(0.99g，92％)，为黄色固体。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ159.7,151.4,148.8,127.4,123.7,108.4。MS m/z(％)168[M+H]+。
中间体8
2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸
将中间体4(76mg，0.2mmol)溶于在1,4-二噁烷(1mL)的4M HCl和MeOH(1.25M，1mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌1.5h，然后蒸发至干燥，并与在MeOH中的氨一起共蒸发两次。将得到的粗物质混悬于DMF(10mL)中，并用异氰酸4-甲氧基苯基酯(26μL，0.2mmol)处理。该反应混合物变澄清，并将其在室温搅拌2h。将该反应混合物浓缩，并将残余物在少量水中沉淀。收集沉淀，并用水和EtOH洗涤，然后在真空下干燥，得到标题化合物(73mg，总计85％)，为黄色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.49(s,1H),8.09(s,2H),7.29(d,2H,J9.0Hz),7.07(s,1H),6.79(d,2H,J 9.0Hz),3.96(m,4H),3.69(s,3H),3.59(m,4H)。MS m/z(％)429[M+H]+。
中间体9
2-氨基-N-(2-羟基乙基)-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并-[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺
向中间体8(214mg，0.5mmol)、TBTU(241mg，0.75mmol)和DIPEA(260μL，1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-羟基乙胺(92μL，1.5mmol)。将该反应混合物搅拌6h，然后在真空下浓缩至干燥。将残余物经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH 9:1，然后DCM:MeOH:NH3-MeOH 100:10:1)，得到标题化合物(166mg，70％)，为黄色固体。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.7,160.5,158.4,155.2,154.6,154.5,134.3,133.3,121.6(2C),114.4,113.5(2C),108.8,59.3,55.1,48.1(2C),43.0(2C),42.7。MS m/z(％)472[M+H]+。
中间体10
5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-醇
将4M在1,4-二噁烷中的HCl(14.7mL，59.1mmol)滴加至氨腈(1.86g，44.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中。形成粘稠的白色沉淀。将该反应混合物搅拌1h，然后蒸发至干燥。将得到的粗物质(2.03g，17.6mmol)用4-氨基-3-甲基异噁唑-5-甲酸乙酯(3.0g，17.6mmol)在二甘醇二甲醚(10mL)中处理，然后将该反应混合物在180℃加热(回流)，并保持该温度达5分钟。在烧瓶底部形成棕色焦油。将该反应混合物冷却至室温，并将溶剂倒出。将得到的粗物质(3.70g，17mmol)用2M在水中的NaOH(15mL，150mmol)处理，并在70℃加热，然后冷却至室温。将该反应混合物在冰浴中冷却，并用浓HCl酸化至pH 2。收集得到的沉淀，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(2.7g，93％)。δH(400MHz,DMSO-d6)11.41(s,1H),6.54(s,2H),2.33(s,3H)。
中间体11
7-[(2S)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺二盐酸盐
将中间体10(2.70g，16mmol)在磷酰氯(33mL)中形成浆体，并加入DIPEA(5.3mL)。将该混合物在回流下加热5h。冷却后，将该反应混合物在真空下浓缩。将该棕色油状物在EtOAc和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的粗制的棕色油状物溶于DMF(10mL)中，并加入DIPEA(1.3mL)、随后加入(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.96g，4.17mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜。将得到的溶液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化(梯度40-100％在异己烷中的EtOAc)。将得到的粗物质溶于EtOH中，然后加入4M在1,4-二噁烷中的HCl(10mL)。将该反应混合物搅拌2h，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(1.0g，19％，总计)，为粘性棕色固体。LCMS(ES+)MH+263,RT 0.76分钟(方法1)。
中间体12
1-甲基-4-硝基吡唑-3-甲酸乙酯
将碘甲烷(0.75mL，12mmol)加入至4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g，10.80mmol)和碳酸钾(2.24g，16.2mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物在DCM和盐水之间分配，然后分离。使有机层经过相分离筒，然后蒸发。将得到的粗物质经硅胶色谱纯化(梯度5-30％在异己烷中的EtOAc)。得到标题化合物(1.31g，60.9％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(s,1H),4.36(q,2H,J 7.1Hz),3.95(s,3H),1.30(t,3H,J 7.1Hz)。
中间体13
4-氨基-1-甲基吡唑-3-甲酸乙酯
将氯化锡(II)二水合物(7.42g，32.9mmol)加入至中间体12(1.31g，6.58mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在50℃在搅拌下加热3.5h，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，并用2M NaOH水溶液处理。形成粘稠的沉淀。将该混合物经celite过滤，并将两层分离。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层经过相分离筒，然后蒸发。将得到的粗物质经硅胶色谱纯化(梯度25-75％在异己烷中的EtOAc)。分离标题化合物(0.32g，29％)，为深蓝色/黑色油状物。δH(400MHz,DMSO-d6)7.12(s,1H),4.66(s,2H),4.23(q,2H,J7.1Hz),3.76(s,3H),1.27(t,3H,J 7.1Hz)。
中间体14
5-氨基-2-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-醇
根据对中间体10所述的方法(不同之处在于在最终步骤期间标题化合物在pH 7从水溶液中沉淀)，从中间体13(0.32g，1.9mmol)、4M在1,4-二噁烷中的HCl(1.6mL，6.4mmol)、氨腈(200mg，4.76mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、二甘醇二甲醚(10mL)和2M NaOH水溶液(15mL)制备。得到标题化合物(162mg，52％)，为棕色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)10.59(s,1H),7.70(s,1H),5.93(s,2H),3.94(s,3H)。
中间体15
(3S)-4-(5-氨基-2-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将DBU(0.22mL，1.5mmol)加入至中间体14(162mg，0.98mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(218mg，1.09mmol)和PyBOP(679mg，1.30mmol)在MeCN(5mL)中的混悬液中。将该反应混合物在60℃加热4天，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配，过滤以除去少量的不溶性物质，并分离。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将得到的粗物质经NH-硅胶色谱纯化(梯度50-100％在异己烷中的EtOAc)。分离标题化合物(61mg，17.9％)，为无色油状物。δH(400MHz,DMSO-d6)7.75(s,1H),5.52(s,2H),3.96-4.04(m,2H),4.00(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.09-3.30(m,3H),3.06-3.21(m,1H),1.43(s,9H),1.17(d,3H,J 6.7Hz)。
中间体16
2-甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺
将4M在1,4-二噁烷中的HCl(2mL)加入至中间体15(61mg，0.18mmol)中。将该反应混合物搅拌2.5h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于水中，然后用DCM洗涤(两次)。将水溶液用2MNaOH水溶液碱化至pH 14，然后用10％在DCM中的MeOH萃取(5次)。合并有机萃取物，经过相分离筒，并蒸发，得到标题化合物(36mg，83％)，为棕色胶状物。LCMS(ES+)[M+H]+248,RT 0.55分钟(方法1)。
中间体17
4-氨基-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
向1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.3g，1.5mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入阮内镍(在水中50％，20mg)。将该溶液在氢气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物经Celite过滤，并用MeOH洗涤。将溶剂在真空下蒸发，得到标题化合物(0.206g，81％)，类白色固体。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ160.5,133.8,130.5,117.1,50.9,39.0,9.8。MS(m/z)170[M+H]+。
中间体18
1,3-二甲基-5-硫代-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
向中间体17(206mg，1.2mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰基酯(172μL，1.3mmol)。将该溶液搅拌1h，然后用EtOAc和盐水萃取。将有机层经MgSO4干燥。将溶剂在真空下蒸发。将得到的粗物质溶于丙酮(15mL)、MeOH(15mL)和水(2.5mL)中。加入碳酸钾(330mg，2.4mmol)，并将该混合物在回流下搅拌2h。将该反应混合物冷却，并置于冰浴中。加入乙酸直至pH 7。通过过滤分离沉淀的固体，并干燥，得到标题化合物(140mg，总26％)，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ174.1,153.8,133.0,129.8,123.4,38.6,11.7。MS(m/z)197[M+H]+。
中间体19
1-甲基-5-硫代-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
根据为中间体18所述的方法从4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，6.4mmol)制备，得到标题化合物(289mg，25％)，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ173.4,152.8,130.8,123.7,122.1,38.3。MS(m/z)183[M+H]+。
中间体20
1,3-二甲基-5-(甲基硫烷基)-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
向中间体18(131mg，0.67mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1.73N，782μL)，随后加入碘甲烷(44μL，0.70mmol)。将该反应混合物在室温搅拌，并通过TLC监测。完成后，滴加2N硫酸溶液直至pH 7。将该混合物冷却(0℃)，通过过滤分离沉淀的固体，并干燥，得到标题化合物(130mg，33％)，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ154.2,153.0,139.2,138.1,123.6,37.8,13.0,10.4。MS(m/z)211[M+H]+。
中间体21
1-甲基-5-(甲基硫烷基)-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
根据为中间体20所述的方法从中间体19(289mg，1.6mmol)制备，得到标题化合物(243mg，78％)，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ153.9,140.1,131.3,123.7,123.3,38.4,13.1。MS(m/z)197[M+H]+。
中间体22至31
向适合的胺(1mmol)在THF(50mL)中的冷却的(冰浴)溶液中滴加吡啶(1.1当量)、随后滴加氯甲酸芳基酯(1当量)。使该反应混合物温至室温。当通过LCMS证实胺完全转化为期望的氨基甲酸酯时，将该反应用水淬灭。然后将标题化合物通过过滤收集，或在DCM中萃取，相分离，并在真空下浓缩，并未经进一步纯化地使用。
中间体32
2,4-二氯-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶
将碘甲烷(0.98mL，16mmol)加入至2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3g，15.8mmol)和碳酸铯(5.14g，15.8mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中。将该反应混合物搅拌1.5h，然后加入水。将得到的浓稠的白色沉淀过滤掉，然后用水和异己烷洗涤。将残余物通过蒸发浓缩，得到标题化合物(2.58g，81％)，为白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+202,204,RT 1.13分钟(方法1)。
中间体33
(3S)-4-(2-氯-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将DIPEA(4.5mL，26mmol)加入至中间体32(2.58g，12.76mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.67g，13.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至110℃，并搅拌4天。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(梯度30-70％在异己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(3.93g，84％)，为棕色粘性泡沫胶状物。LCMS(ES+)[M+H]+366,368,RT 1.51分钟(方法1)。
中间体34
(3S)-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氨基]-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将中间体33(3.93g，10.75mmol)在4-甲氧基苄胺(7mL)中的溶液在170℃在微波辐照下加热2h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释，然后分离。将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并经二氧化硅蒸发。将粗制的残余物经NH-硅胶纯化(梯度10-45％在异己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(2.64g，53％)，为奶油色泡沫胶状物。LCMS(ES+)[M+H]+467,RT 1.60分钟(方法1)。
中间体35
5-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺双(三氟乙酸盐)
将中间体34(2.64g，5.65mmol)溶于TFA(50mL)中，并将该反应混合物在搅拌下在50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的暗粉色/棕色粘性胶状物用二乙醚研磨，过滤，然后用二乙醚洗涤，并通过蒸发浓缩，得到标题化合物(2.80g，定量的)，为奶油色固体。LCMS(ES+)[M+H]+247,RT 0.90分钟(方法1)。
中间体36
(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-5-(甲基硫烷基)吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将中间体21(3g，15.3mmol)与N,N-二乙基苯胺(1.15g，1.23mL，7.72mmol)一起混悬于POCl3(10.6g，8.00mL，68.9mmol)中。将该反应混合物在110℃加热1h，然后冷却，并在室温搅拌过夜。将残余物浓缩至干燥，然后在DCM和盐水之间分配。将有机层相分离，然后浓缩。将得到的粘性黄色胶状物溶于2-甲基四氢呋喃(60mL)中，然后加入(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.9g，9.32mmol)和DIPEA(1.21g，1.63mL，9.32mmol)。将该反应混合物在回流下加热4天。将该反应混合物分配至水中，然后将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将得到的黄色半固体经柱色谱纯化(SiO2,100％EtOAc)，得到标题化合物(1.5g，26％)，为黄色固体。LCMS(ES+)[M+H]+379,RT 2.09分钟(方法1)。
中间体37
(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将在DCM(100mL)中的中间体36(1.5g，4.0mmol)用MCPBA(2.0g，7.9mmol)处理。将该反应混合物搅拌过夜，然后在DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，并经Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(1.38g，85％)，为黄色固体。LCMS(ES+)[M+H]+411,RT 1.57分钟(方法1)。
中间体38
(3S)-4-(5-氨基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将中间体37(1.38g，3.36mmol)溶于1,4-二噁烷(20mL)中，并载入具有15％NH4OH水溶液(20mL)的压力容器中。将该混合物在100℃加热2h，然后在110℃加热并放置4h。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后与新鲜的氨溶液一起在110℃再次加热2h。将该反应混合物浓缩，然后在DCM和水之间分配。将有机层相分离，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(SiO2，梯度100％EtOAc至20％在EtOAc中的MeOH)，得到标题化合物(450mg，38.5％)。LCMS(ES+)[M+H]+348,RT 1.41分钟(方法1)。
中间体39
1-甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺二盐酸盐
将在4N在二噁烷中的HCl(100mL)中的中间体38(5g，14.39mmol)在室温搅拌过夜。通过过滤收集生成的固体，得到标题化合物(4.5g，98％)，为米色固体。LCMS(ES+)[M+H]+248,RT 0.61分钟(方法1)。
中间体40
(3S)-4-[1,3-二甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向中间体20(1.3g，6.19mmol)在POCl3(20mL)中的搅拌的溶液中加入DMF(0.1mL)和吡啶(0.1mL)。将该反应混合物在100℃加热2h，然后在真空下蒸发。将粗制的残余物用饱和的NaHCO3水溶液中和。将水层用EtOAc萃取(2x 20mL)，然后将有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于在密封管中的EtOH(25mL)中，然后加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.41g，7.05mmol)和DIPEA(2.3mmol，14.1mmol)。将该反应混合物在100℃加热16h，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(正相；二氧化硅100-200目；50％在己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(1.3g，84％)，为黄色固体。LCMS(ES+)[M+H]+393,RT 3.01分钟(方法2)。
中间体41
(3S)-4-[1,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
根据为中间体37所述的方法从中间体40(1.1g，2.8mmol)制备，得到标题化合物(1.1g，93％)，为浅黄色固体。LCMS(ES+)[M+H]+425,RT 2.41分钟(方法2)。
中间体42
(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在密封管中向中间体41(1g，2.35mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌的溶液中加入15％NH4OH水溶液(50mL)。将该混合物冷却至-20℃，并通入氨气达20分钟。将该反应混合物在100℃加热16h。冷却后，过滤掉沉淀的白色固体，并在真空下干燥，得到标题化合物(0.60g，71％)，为白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+362,RT 2.29分钟(方法2)。
中间体43
1,3-二甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺
在0℃向中间体42(0.45g，1.24mmol)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液中加入TFA(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物与7N在甲醇中的氨一起共蒸发，得到标题化合物(定量的)，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(ES+)[M+H]+262,RT 1.93分钟(方法2)。
实施例1
2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]-嘧啶-5-甲酸甲酯
在室温向中间体2(117mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的混悬液中加入异氰酸4-甲氧基苯基酯(63μL，0.48mmol)。将该反应混合物搅拌3h，然后在DCM和水之间分配。将有机相用无水MgSO4干燥，然后将溶剂在真空下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH 15:1)，得到标题化合物(160mg，90％)，为黄色固体。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)7.33(s,1H),7.23(d,2H,J 9.0Hz),6.82(d,2H,J 9.0Hz),3.92(s,3H),3.76(s,3H),3.75(m,4H),3.62(m,4H)。MS m/z(％)443[M+H]+。
实施例2
2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
根据为实施例1所述的方法从中间体2(88mg，0.3mmol)和异氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯(49μL，0.36mmol)制备，得到标题化合物(81mg，59％)，为黄色固体。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)7.35(s,1H),7.04(m,1H),6.68(m,2H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),3.75(m,4H),3.62(m,4H),2.22(s,3H)。MS m/z(％)457[M+H]+。
实施例3
2-氨基-4-(4-{[4-(二甲氨基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
根据为实施例1所述的方法从中间体2(70mg，0.24mmol)和异氰酸4-(二甲氨基)苯基酯(41mg，0.25mmol)制备，得到标题化合物(58mg，53％)，为黄色固体。13C NMR(75MHz,CDCl3+CD3OD)δ165.2,164.05,162.5,160.4,159.0,151.4,132.8,130.0,126.8(2C),121.4,118.1,117.4(2C),56.2,51.9(2C),47.0(2C),44.7(2C)。MS m/z(％)456[M+H]+。
实施例4
2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]-嘧啶-5-甲酸乙酯
在氮气下向实施例1(160mg，0.36mmol)在绝对EtOH(10mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％，15mg，0.36mmol)。在氮气下将该反应混合物在室温搅拌18h，然后在DCM和水之间分配，并分离。将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，浓缩，并经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH 10:1)，得到标题化合物(85mg，52％)，为黄色固体。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.9,160.4,158.1,156.1,155.8,153.8,132.0,127.6,122.8(2C),117.6,114.3,114.2(2C),62.2,55.6,48.5(2C),43.6(2C),14.4。MS m/z(％)457[M+H]+。
实施例5
4-(2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将中间体6混悬于DMF(10mL)中，并用异氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯(27μL，0.2mmol)处理。该溶液变得澄清，并将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物在真空下浓缩，并经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH 19:1，然后DCM:MeOH:NH3-MeOH 100:10:1)，得到标题化合物(45mg，55％)，为黄色固体。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)8.26(d,1H,J 3.0Hz),7.08-7.23(m,2H),6.69-6.77(m,2H),4.23(m,4H),3.79(m,4H),3.77(s,3H),2.24(s,3H)。MS m/z(％)399[M+H]+。
实施例6
4-(2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(二甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
向中间体7(0.3g，1.8mmol)、哌嗪(0.309g，3.6mmol)和BOP(1.03g，2.3mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中加入DBU(0.4mL，2.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂在真空下蒸发，并将残余物经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH:NH3-MeOH 100:10:1)。将得到的粗物质(70mg，0.3mmol)混悬于DMF(2mL)中，并加入异氰酸4-(二甲氨基)苯基酯(51mg，0.31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后在真空下浓缩，并经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH 19:1，然后DCM:MeOH:NH3-MeOH 100:10:1)，得到标题化合物(22mg，总18％)，为白色固体。13C NMR(75MHz,CDCl3+CD3OD)δ158.9,158.0,155.5,153.6,146.7,130.2,124.0,122.1(2C),117.2,112.9(2C),105.3,45.8(2C),43.0(2C),40.8(2C)。MS m/z(％)398[M+H]+。
实施例7
2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺
根据为中间体9所述的方法，从在DMF(4mL)中的中间体8(98mg，0.23mmol)、TBTU(110mg，0.34mmol)、浓氨溶液(70μL，0.91mmol)和DIPEA(59μL，0.343mmol)制备，得到标题化合物(20mg，20％)，为黄色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.45(m,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.33(d,2H,J 6.9Hz),7.21(s,1H),6.81(d,2H,J 6.9Hz),6.44(s,2H),3.70(s,3H),3.56(m,8H)。MS m/z(％)428[M+H]+。
实施例8
2-氨基-N-甲氧基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}-N-甲基-噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺
根据为中间体9所述的方法，从在DMF(4mL)中的中间体8(129mg，0.3mmol)、TBTU(145mg，0.45mmol)、DIPEA(207μL，1.2mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(35mg，0.36mmol)制备，得到标题化合物(73mg，51％)，为黄色固体。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)7.29(s,1H),7.27(d,2H,J 6.6Hz),6.82(d,2H,J 6.6Hz),3.92(m,4H),3.67(m,10H),3.41(s,3H)。MS m/z(％)472[M+H]+。
实施例9
4-[2-氨基-5-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将中间体9(95mg，0.2mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(22mg，0.06mmol)和DIC(38μL，0.24mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌16h，然后在110℃加热20分钟。将该反应混合物浓缩，然后经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH 19:1，然后DCM:MeOH:NH3-MeOH 100:10:1)，得到标题化合物(42mg，46％)，为棕色固体。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ162.0,159.1,158.1,155.2,154.9,154.5,133.2,126.9,121.6(2C),114.9,113.5(2C),109.1,68.4,55.1,55.0,48.2(2C),43.2(2C)。MS m/z(％)454[M+H]+。
实施例10
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将中间体11(70mg，0.21mmol)混悬于MeCN(5mL)中，并加入中间体22(56.86mg，0.21mmol)，随后加入DIPEA(73μL,0.42mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌1h。冷却后，将该反应混合物在真空下浓缩，并将残余物经HPLC纯化。冷冻干燥后，得到标题化合物(30mg，32.61％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.15(s,1H),7.41(d,1H,J 8.6Hz),6.59(d,1H,J 8.4Hz),6.21(s,2H),4.45-4.80(m,2H),4.26(q,2H,J 7.0Hz),4.13-4.21(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.01-3.11(m,1H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.33-1.28(m,3H),0.84-0.90(m,3H)。LCMS(ES+)MH+441,RT 1.80分钟(方法2)。
实施例11
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从在MeCN(5mL)中的中间体11(70mg，0.21mmol)、中间体23(65.01mg，0.21mmol)和DIPEA(0.13mL，0.42mmol)制备，得到标题化合物(100mg，100％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.23(s,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),6.21(s,2H),4.50-4.85(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.18-3.29(m,1H),3.01-3.16(m,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.65-1.86(m,2H),0.87(t,3H,J 7.3Hz)。LCMS(ES+)MH+480,RT 2.30分钟(方法2)。
实施例12
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从在MeCN(5mL)中的中间体11(70mg，0.21mmol)、中间体24(57mg，0.21mmol)和DIPEA(73μL,0.42mmol)制备，得到标题化合物(40.4mg，44％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.83(s,1H),7.62(d,1H,J 8.2Hz),6.35(d,1H,J 8.2Hz),6.20(s,2H),4.50-4.81(m,2H),4.10-4.20(m,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.14-3.24(m,1H),2.97-3.11(m,1H),2.36(s,3H),1.63-1.83(m,2H),0.87(t,3H,J 7.3Hz)。LCMS(ES+)MH+443,RT 1.87分钟(方法2)。
实施例13
(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将DIPEA(0.03mL，0.2mmol)加入中间体16(36mg，0.15mmol)和中间体23(65mg，0.21mmol)在MeCN(5mL)中的混悬液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，用盐水洗涤，然后经过相分离筒，并蒸发。将粗制的物质经NH-硅胶色谱纯化(梯度1-10％在EtOAc中的MeOH)。历经3天将残余物从MeCN/水中冷冻干燥，得到标题化合物(23.9mg，29％)，为白色粉末。δH(400MHz,DMSO-d6)8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.32(d,1H,J 8.7Hz),7.21-7.23(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.65(s,2H),5.36(br m,2H),4.14-4.19(m,1H),4.03(s,3H),3.99-4.01(m,1H),3.38(br m,1H),3.26-3.27(m,1H),3.03-3.12(m,1H),2.23(s,3H),1.26(d,3H,J 6.6Hz)。LCMS(ES+)[M+H]+465,RT 1.88分钟(方法2)。
实施例14
(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向中间体20(125mg，0.59mmol)在磷酰氯(1.2mL)中的混悬液中加入N,N-二甲基苯胺(25μL)。将该混悬液在110℃搅拌，并通过TLC监测。完成后(该混悬液变为溶液)，将该反应混合物冷却，并在真空下蒸发。将残余物用EtOAc和盐水萃取，并将有机溶剂经MgSO4干燥。将得到的粗物质(90mg，0.39mmol)溶于THF中，并用三乙胺(82μL，0.59mmol)处理，随后用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(87mg，0.43mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌24h，随后将该混合物在真空下蒸发，然后使用DCM和盐水萃取。将粗制的残余物使用硅胶色谱纯化(EtOAc:环己烷4:1)。将得到的分离的固体(124mg，0.33mmol)溶于DCM(4mL)中，并在0℃加入MCPBA(165mg，0.67mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后加入2N Na2SO3水溶液(3mL)。将该混合物使用EtOAc和2N NaOH水溶液萃取，然后用盐水萃取。将有机溶剂经MgSO4干燥，然后在真空下蒸发。将粗制的残余物溶于1,4-二噁烷(8mL)中，并加入25％氢氧化铵水溶液(2mL)。在密封容器中将该混合物在110℃加热过夜，然后冷却，并使用EtOAc和盐水萃取。将溶剂在真空下蒸发。将残余物(68mg，0.19mmol)溶于氯仿(2mL)中，并加入三甲基碘化甲硅烷(96μL，0.66mmol)。通过TLC追踪该反应的进程。完成后，将该溶液蒸发，并将残余物溶于DCM(4mL)中。向DCM溶液的第一等分试样(2mL)中加入DIPEA(155μL，0.95mmol)和中间体25(33mg，0.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液在真空下蒸发，并将残余物经硅胶色谱纯化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)。分离标题化合物(32mg，22％总计)，为白色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ158.0,156.8,156.3,154.5,152.8,144.7,138.3,137.1,125.7,121.4,117.1(t,JCF 271.8Hz),104.8,62.1(2C,t,JCF 25.2Hz),51.3,47.9,44.1,43.4,38.7,20.9,14.4,10.7。MS(m/z)487[M+H]+。
实施例15
(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
在室温向实施例14中制备的DCM溶液的第二等分试样(2mL)中加入DIPEA(155μL，0.95mmol)和异氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯(14μL，0.1mmol)。将该溶液在真空下蒸发，并将残余物经硅胶色谱纯化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)，得到标题化合物(25mg，20％总计)，为白色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ156.9,156.8,156.3,154.5,143.9,137.4,135.7,130.7,128.1,121.2,115.3,111.1,56.0,51.3,47.9,44.2,43.4,38.9,18.2,14.6,10.8。MS(m/z)425[M+H]+。
实施例16
(3S)-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例14所述的方法，在最终步骤中使用中间体25(163mg，0.5mmol)，从中间体21(234mg，1.2mmol)进行制备。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)，得到标题化合物(49mg，7％总计)，为白色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ158.8,156.8(t,JCF 2.8Hz),156.3,154.6,152.8,147.8,137.1,130.4,125.7,121.0,117.1(t,JCF271.8Hz),104.8,62.2(2C,t,JCF 25.4Hz),51.4,48.0,44.5,43.3,38.8,20.8,14.4。MS(m/z)473[M+H]+。
实施例17
(3S)-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例15所述的方法，从中间体21(234mg，1.2mmol)和异氰酸4-甲氧基-2-甲基-苯基酯(69μL，0.5mmol)制备。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)，得到标题化合物(45mg，9％总计)，为白色固体。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ158.9,156.8,156.4,154.7,147.9,135.6,130.8,130.4,128.2,121.1,115.3,111.1,55.2,51.5,48.1,44.5,43.4,39.1,18.2,14.4。MS(m/z)411[M+H]+。
实施例18
(3S)-4-(2-氨基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体35和中间体26制备，得到标题化合物(122mg，71％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.01(s,1H),7.41(d,1H,J 3.0Hz),7.03(d,1H,J 8.6Hz),6.78(d,1H,J 2.8Hz),6.70(dd,1H,J 8.6,2.9Hz),6.11(d,1H,J 3.0Hz),6.04(br s,2H),3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.73-3.79(m,1H),3.72(s,3H),3.59-3.64(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.33-3.40(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.15(s,3H),1.09(d,3H,J 6.4Hz)。LCMS(ES-)[M-H]-408,RT1.57分钟(方法2)。
实施例19
(3S)-4-(2-氨基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体35和中间体27制备，得到标题化合物(122mg，71％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.40(d,1H,J 3.0Hz),7.20-7.24(m,1H),7.21(s,1H),6.80-6.83(m,1H),6.10(d,1H,J 3.0Hz),5.94(br s,2H),3.87(s,3H),3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.62-3.68(m,2H),3.42-3.54(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.10-3.18(m,1H),2.11(s,3H),1.06(d,3H,J 6.3Hz)。LCMS(ES-)[M-H]-408,RT 1.73分钟(方法2)。
实施例20
(3S)-4-(2-氨基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体35和中间体23(131mg，0.42mmol)制备，得到标题化合物(183mg，93％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.24(s,1H),7.47(d,1H,J 2.9Hz),7.29(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.12-7.15(m,1H),6.53(br s,2H),6.17(d,1H,J 2.9Hz),4.12(br s,1H),3.90(br s,1H),3.86(s,3H),3.65-3.71(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.33-3.49(m,3H),2.22(s,3H),1.17(d,3H,J 6.4Hz)。LCMS(ES-)[M-H]-462,RT 2.09分钟(方法2)。
实施例21
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体11和中间体26制备，得到标题化合物(73mg，50％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.02(d,J 8.3Hz,1H),6.78(d,J 2.45Hz,1H),6.71(dd,J 8.6,2.7Hz,1H),6.21(br s,2H),4.48-4.83(m,2H),4.17(m,2H),3.72(s,3H),3.18(d,J 11.2Hz,1H),3.02(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),2.14(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+426.0,RT 2.15分钟(方法2)。
实施例22
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体11和中间体27制备，得到标题化合物(80mg，52％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.35(s,1H)7.15-7.27(m,2H),6.82(d,J 9.2Hz,1H),6.21(br s,2H),4.45-4.80(m,2H),4.18(m,2H),3.73(s,3H),3.15(d,J 11.74Hz,1H),3.03(d,J11.25Hz,1H),2.38(s,3H),2.30(m,1H),2.11(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.84(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+426.0,RT 2.29分钟(方法2)。
实施例23
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(二甲氨基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体11和中间体28制备，得到标题化合物(83mg，55％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.99(s,1H),7.21(d,J 8.3Hz,1H),6.43(d,J 8.8Hz,1H),6.21(s,2H),4.57-4.80(m,3H),4.16(m,2H),3.17(m,2H),3.10(m,1H),2.99(s,6H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+440.0,RT 2.07分钟(方法2)。
实施例24
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体11和中间体29制备，得到标题化合物(78mg，45％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.22(d,J 8.4Hz,1H),6.22(s,2H),6.16(d,J 8.4Hz,1H),4.80-4.57(br s,2H),4.11-4.23(m,2H),3.84-3.92(m,4H),3.18(d,J 12.4Hz,2H),3.03(d,J 11.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.25-2.32(m,3H),2.19(s,3H),1.67-1.78(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+452.0,RT 1.87分钟(方法2)。
实施例25
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体11和中间体30制备，得到标题化合物(92mg，50％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)9.37(s,1H),7.97(d,J 9.3Hz,1H),7.80(d,J 9.4Hz,1H),6.22(br s,2H),4.51-4.81(m,2H),4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.16(d,J 12.0Hz,1H),3.07(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),1.63-1.76(m,2H),0.83(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+481.0,RT 2.46分钟(方法2)。
实施例26
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体11和中间体31制备，得到标题化合物(88mg，58％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.00(s,1H),6.99(d,J 8.4Hz,1H),6.75(d,J 2.6Hz,1H),6.69(dd,J 8.4,2.6Hz,1H),6.22(s,2H),4.55(m,3H),4.16(d,J 13.4Hz,2H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),2.12(s,3H),1.65-1.80(m,2H),1.25(d,J 5.8Hz,6H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+454.0,RT 2.40分钟(方法2)。
实施例27
(3S)-4-(5-氨基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体39和中间体27制备，得到标题化合物(69mg，36％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.35(s,1H),7.64(s,1H),7.19-7.25(m,2H),6.81(d,J 9.2Hz,1H),6.00(br s,2H),4.02-4.15(m,1H),4.01(s,3H),3.85-4.00(s,3H),3.70(m,1H),3.20-3.40(m,5H),2.09(s,3H),1.09(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+411.8,RT 1.61分钟(方法2)。
实施例28
(3S)-4-(5-氨基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体39和中间体23制备，得到标题化合物(111mg，51％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.08-7.32(m,3H),5.99(br s,2H),4.02-4.16(m,1H),4.02(s,3H),3.85-4.00(m,1H),3.25-3.49(m,5H),2.15(s,3H),1.09(d,J6.3Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+465.8,RT 1.83分钟(方法2)。
实施例29
(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体43和中间体27制备，得到标题化合物(160mg，23％)，为白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+425,RT 2.04分钟(方法2)。
实施例30
(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据为实施例10所述的方法，从中间体43和中间体24制备，得到标题化合物(235mg，33％)，为白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+442,RT 1.82分钟(方法2)。
实施例31
(3S)-4-(5-氨基-3-甲基异噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺
向中间体11(1.193mmol，400mg)和N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]氨基甲酸苯基酯(WO 2014/096423)(309.4mg，1.193mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液中加入DIPEA(0.41mL，2.39mmol)。将该反应混合物放置过夜，然后在真空下浓缩。将残余物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配，然后相分离。将有机层在真空下浓缩，然后进行柱色谱纯化(Isolera,50g Si cartridge，用100％EtOAc至20％在EtOAc中的MeOH洗脱)，得到标题化合物(288mg，54.8％)，为类白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.56(s,1H),7.73(s,1H),6.20(s,2H),4.49-4.79(m,2H),4.18(d,J 13.4Hz,1H),3.04-3.35(m,3H),3.04(s,6H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.65-1.80(m,2H),0.86(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+441,RT 1.57分钟(方法2)。