用于产生二肽衍生物的方法与流程

技术特征：

1.一种用于产生式(I)的化合物或其盐的方法，

(I)

所述方法包括以下步骤：

i)通过缩合使式(III)的化合物与式(IV)的化合物或其盐偶联，

(III)(IV)

ii)将腈官能团转化为羟基脒，

iii)在清除剂存在的条件下，在-10℃至30℃的温度下，用强酸去除叔丁醚保护基团，

iv)将所述羟基脒或受保护的羟基脒官能团还原为脒，产生式(I)的产物，其中，

R是C₁至C₆线性的或分支的脂肪族烃链，所述脂肪族烃链任选地被C₆至C₁₀芳香族基团取代。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)的缩合是在有机溶剂中用至少一种肽偶联试剂进行的，所述有机溶剂选自乙腈、THF和DMF或其混合物，所述肽偶联试剂选自2-MBT、BOP、TBTU、HBTU和COMU。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤i)中使用的有机溶剂是比率为1/1的乙腈/THF混合物，以及肽偶联试剂是TBTU。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤ii)是在选自DMF、THF、乙腈、乙醇和甲醇的溶剂或溶剂混合物存在的条件下用羟胺进行的。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iii)中的强酸选自卤代有机酸，以及所述清除剂是亲核的。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iii)是在0至20℃，优选2℃至10℃的温度下进行的。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在金属催化剂存在的条件下通过氢化或转移氢化进行的。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是通过用镍或钯催化剂进行氢化来进行的。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是分批或连续进行的。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在溶剂或溶剂混合物中进行的，所述溶剂或溶剂混合物包含选自下组的至少一种溶剂，所述组由以下组成：酯、醚、醇、酰胺、腈、酸和水。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是用钯催化剂在溶剂混合物中进行的，所述溶剂混合物或包含THF 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 0-30Wt.％、水0-40Wt.％；或包含ACN 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、水0-40Wt.％；或包含EtOH 30-80Wt.％、HOAc 5-50Wt.％、DMF 1-30Wt.％和水0-40Wt.％；或者，其中步骤iv)是用镍催化剂在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物或包含HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 30-70wt.％、DMF 20-40Wt.％、水10-30Wt.％。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是用镍催化剂在溶剂混合物中进行的，所述溶剂混合物或包含HOAc 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 50-95Wt.％、水5-50Wt.％；或包含THF 30-70Wt.％、DMF 20-40Wt.％、水10-30Wt.％。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在至少0.1巴的压力下使用H₂气或包含H₂的气体混合物进行的。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)是在20℃至120℃的温度下进行的。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R是-CH₂-CH₂-C₆H₅。