苯并[1,3‑d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法。

背景技术：

Lumacaftor是一种CFTR调节剂，由Vertex制药公司研发，被批准用于治疗囊性纤维化疾病。其结构式如下：

在lumacaftor等一系列CFTR调节剂的制备过程中，式(1)所示的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯是一个关键中间体：

专利CN101356170中公开了以5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯为原料制备式(1)所示的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的方法，具体路线如下：

该路线存在以下几点缺陷：1.反应原料贵，不利于控制成本；2.反应过程中使用钯催化剂，产物中容易有钯残留；3.反应中用到的氰化钠试剂较危险，不适于工业化生产；4.反应总体收率很低，仅有1.2％。

基于现有技术中存在的缺陷，开发一条安全、高效、低成本的工艺路线实现式(1)所示化合物的工业化生产是很有必要的。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明提供一种收率高、成本低、易操作的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法。

本发明的一个目的是提供一种式(1)所示化合物苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的制备方法，

所述方法包括：将式(4)所示化合物经氯代、氟代和脱保护三步反应制备式(1)所示化合物；

其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；

所述氯代反应在五氯化磷的参与下进行，所述五氯化磷(PCl₅)的摩尔用量至少是式(4)所示化合物摩尔用量的2倍；优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3-6倍；更优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3倍。

所述氯代反应的温度为60℃-溶剂回流温度；优选的，所述氯代反应的温度为80-90℃；更优选的，所述氯代反应的温度为80℃。

所述氯代反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂包括甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氯化碳等，优选甲苯。

所述氟代反应在氢氟酸盐参与下进行，所述氢氟酸盐包括吡啶氢氟酸盐、三乙胺三氢氟酸盐(TEA*3HF)等，优选三乙胺三氢氟酸盐。

所述氟代反应可以直接以氢氟酸盐为溶剂。

所述脱保护反应为常规的酰胺或酯的水解反应；所述水解反应在强碱条件下进行，所述强碱优选为氢氧化钠或者氢氧化钾。

进一步的，上述氯代反应可不经后处理直接投入下步反应中。

更进一步的，上述式(1)所示化合物的制备方法还包括式(4)所示化合物的制备，具体的包括：式(5)所示化合物经酰胺化或者酯化等反应对其羧基进行保护从而制备式(4)所示化合物，

其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；

所述保护羧基的反应，如酰胺化或者酯化反应等，均为本领域技术人员所熟知的常规反应。

本发明的另一个目的是提供一种式(3)所示化合物，其结构式为：

其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；

本发明的又一目的是提供一种式(3)所示化合物的制备方法，具体包括：式(4)所示化合物经氯代反应制备式(3)所示化合物，

其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；

所述氯代反应在五氯化磷的参与下进行，所述五氯化磷(PCl₅)的摩尔用量至少是式(4)所示化合物摩尔用量的2倍；优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3-6倍；更优选的，所述五氯化磷的摩尔用量是式(4)所示化合物摩尔用量的3倍。

所述氯代反应的温度为60℃-溶剂回流温度；优选的，所述氯代反应的温度为80-90℃；更优选的，所述氯代反应的温度为80℃。

所述氯代反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂包括甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氯化碳等，优选甲苯。

进一步的，上述式(3)所示化合物的制备方法还包括式(4)所示化合物的制备，具体的包括：式(5)所示化合物经酰胺化或者酯化等反应对其羧基进行保护从而制备式(4)所示化合物，

其中，R代表常用的羧基保护基团，例如胺基、烷氧基或者苄氧基等；优选的，R代表C1-6烷氧基或者苄氧基；更优选的，R代表甲氧基、乙氧基或者苄氧基；

所述保护羧基的反应，如酰胺化或者酯化反应等，均为本领域技术人员所熟知的常规反应。

更进一步的，上述式(5)所示化合物可参考专利ZL200680050521.1制备获得或者通过市售购得。

本发明提供一种新的苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯的制备方法，以解决现有技术中制备苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯收率低、反应操作不安全的问题。该方法以式(4)化合物为原料，直接引入三元环结构，不仅避免使用危险的氰化钠试剂，同时缩短了反应路线，大幅提高反应整体收率，适合工业化生产。

附图说明

图1：实施例2制备所得化合物3a的核磁图谱；

图2：实施例4水解所得化合物1的HPLC图谱。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。

下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或实际，如无特殊说明均为市场购得。

实施例1：

反应釜中加入化合物5(20g,1.0当量)，甲醇(90ml)，维持温度在0℃以下滴加二氯亚砜(11ml,1.5当量)，加完移至室温搅拌至反应完全，随后蒸干溶剂，依次加入乙酸乙酯(250ml)稀释，水(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得到棕色固体19.59g(收率91.8％)。

实施例2：

反应釜中加入化合物4a(3.00g,1当量)，甲苯(25ml)以及PCl₅(8.52g,3当量)，体系80℃至反应完全，冷至室温，快速用水洗涤除去酸性副产物，蒸干甲苯得到黄色油状物，油状物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到类白色固体化合物3a共3.50g(收率88.8％)(也可不经柱层析纯化直接用于下步反应)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.55(s,3H),1.52(q,J＝4.1Hz,2H),1.24(q,J＝4.1Hz,2H)；如图1所示。

实施例3：

反应釜中加入化合物3a(3.50g，1当量)，搅拌下滴加入TEA*3HF(6.7ml,3当量)，室温搅拌反应48小时,体系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有机相蒸干，得到3.00g化合物2a(收率96.7％)。

实施例4：

反应釜中加入化合物2a(3.00g,1当量)，甲醇(25ml)，室温搅拌下加入NaOH(1.76g,4当量)，加毕搅拌20小时，蒸干溶剂，加入水(50ml)稀释，加入二氯甲烷(50ml*2)洗涤，水相加入浓盐酸酸化至pH约为5，析出固体过滤，滤饼烘干得到类白色固体2.47g(收率87.3％)。

所得化合物经液相检测，纯度99.967％，液相图谱：如图2所示。

实施例5：

反应釜中加入化合物4a(3.00g,1当量)，甲苯(25ml)以及PCl₅(8.52g,3当量)，体系80℃油浴加热至反应完全，冷至室温，快速用水洗涤除去酸性副产物，蒸干甲苯得到黄色油状物3a(不需纯化，直接用于下步反应)。

反应釜中加入上述粗品3a，加入TEA*3HF(6.7ml,3当量)，室温搅拌48小时,体系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有机相蒸干，得到3.31g化合物2a(两步总收率94.7％)。

实施例6：

按照实施例2的方式制备化合物3a，以化合物4a为1当量，以甲苯为溶剂，研究PCl₅的用量和反应温度对反应收率的影响。分别单独改变PCl₅的用量和反应温度，其余条件均同实施例2，监测反应情况，结果如下表所示：

实施例7：

反应釜中加入化合物3a(3.50g，1当量)，搅拌下滴加入吡啶氢氟酸盐(9.8ml,9当量)，室温搅拌反应48小时,体系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有机相蒸干，得到2.99g化合物2a(收率96.5％)。