优先权本申请要求2015年2月11日提交的美国临时专利申请序列号62/114，838和2015年12月10日提交的美国临时专利申请序列号62/265，762的优先权。发明领域本公开涉及蛋白酶体抑制剂的一种新型晶形，和其制备方法。根据本公开的所述新型晶形可用于制备治疗癌症的药物组合物。背景硼酸及其衍生物显示出多种药学上有用的生物活性。shenvi等，美国专利号4，499，082(1985)公开，肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。kettner和shenvi，美国专利号5，187，157(1993)、美国专利号5，242，904(1993)和美国专利号5，250，720(1993)描述了一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。kleeman等，美国专利号5，169，841(1992)公开了抑制肾素作用的n-末端修饰的肽硼酸。kinder等，美国专利号5，106，948(1992)公开，某些硼酸化合物抑制癌细胞的生长。bachovchin等，wo07/0005991公开了抑制成纤维细胞激活蛋白的肽硼酸化合物。硼酸和酯化合物特别有望作为蛋白酶体的抑制剂，蛋白酶体是负责大多数细胞内蛋白质周转的多催化蛋白酶。adams等，美国专利号5，780，454(1998)描述了可用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸化合物。所述参考文献还描述了使用硼酸酯和酸化合物来降低肌肉蛋白质降解的速率、降低细胞中nf-κb的活性、降低细胞中p53蛋白质的降解速率、抑制细胞中的细胞周期蛋白的降解、抑制癌细胞的生长以及抑制nf-κb依赖性细胞粘附。furet等，wo02/096933，chatterjee等，wo05/016859和bernadini等，wo05/021558和wo06/08660公开了据报道具有蛋白酶体抑制活性的另外的硼酸酯和酸化合物。[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸，也称为艾沙佐米(ixazomib)，是肽硼酸类中的蛋白酶体抑制剂。艾沙佐米选择性地抑制蛋白酶体。艾沙佐米以产生3.4nm的50％抑制(ic50)的浓度优先地结合20s蛋白酶体的β5位点。在更高的浓度下，它还抑制β1和β2位点的活性。当针对一组蛋白酶(ic50值在20与100μm之间)、激酶(ic50值>10μm)和受体(ic50值>10μm)进行测试时，艾沙佐米对于蛋白酶体是选择性的。柠檬酸艾沙佐米已在纳入患有晚期实体肿瘤、淋巴瘤，复发性/难治性多发性骨髓瘤(rrmm)和淀粉样变性或者复发性或难治性轻链(al)淀粉样变性的患者的临床研究中进行评估，并且显示出活动迹象。正在进行的研究继续研究单一药剂柠檬酸艾沙佐米和与标准治疗组合的柠檬酸艾沙佐米两者。另外的临床研究正在评估与来那度胺(lenalidomide)和地塞米松(dexamethasone)(lendex)组合的柠檬酸艾沙佐米，对比安慰剂/lendex。在脱水条件下，[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸容易地通过两个或更多个硼酸化合物分子的合并形成酸酐，同时失去一个或多个水分子。当与水混合时，硼酸酐水合以释放游离的硼酸化合物。硼酸及其衍生物通常对空气敏感。例如，korcek等，j.chem.soc.，perkintrans.2242(1972)教导，丁基硼酸容易被空气氧化以产生1-丁醇和硼酸。药物组合物的制造对化学家和化学工程师造成许多挑战。尽管许多这些挑战涉及处理大量试剂和控制大规模反应，但最终产品的处理造成与最终活性产品本身的性质相关的特殊挑战。产品不仅需要以高收率制备、稳定而且需要能够即时分离，产品应该具有适于可能最终使用它们的药物制剂类型的特性。在包括合成、分离、大量存储、药物配置以及长期存储的制造过程的每个步骤中，必须考虑药物制剂的活性成分的稳定性。这些步骤中的每一个均可能受到各种温度和湿度的环境条件的影响。制造药物化合物的首要关注问题是活性物质应具有稳定的晶体形态，以确保一致的加工参数和药物质量。如果使用不稳定的晶形，则晶体形态可能在制造和/或存储期间发生变化，从而导致质量控制问题和制剂不规则。这种变化可能会影响制造过程的再现性，从而导致不符合对药物组合物制剂施加的高质量和严格要求的最终制剂。因此，仍需要另外的稳定形式的[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其酸酐。附图简述图1示出晶体图案b的x射线粉末衍射图案(xrpd)的分度方案(indexingsolution)。图2示出具有晶体图案b的标记峰的xrpd图案。图3示出晶体图案b的xrpd图案。图4示出从实施例1收集的晶体图案b的1hnmr光谱。图5示出晶体图案b的固态碳-13核磁共振谱。图6示出晶体图案b的ir光谱。图7示出晶体图案b的热重分析(tga)曲线。图8示出晶体图案b的差示扫描量热法(dsc)曲线。图9示出动态蒸汽吸附(dvs)分析(重量％相对于相对湿度)。图10示出晶体图案b的三种xrpd。从实施例7分离的晶体图案b的xrpd在顶部。从实施例6分离的晶体图案b的xrpd在中部。从实施例1分离的晶体图案b的xrpd在底部。图11示出从实施例7收集的晶体图案b的1hnmr光谱。描述除非另外说明，否则本文所描绘的结构意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构(除了氢原子被氘或氚置换或碳原子被富含13c-或14c-的碳置换)的化合物在本公开的范围内。如本文所用，“晶体”是指其中组成原子、分子或离子以具有高度规则化学结构的规则有序的重复三维图案填充的固体。具体地说，晶体化合物或盐可以作为一种或多种晶形产生。出于本申请的目的，术语“晶形”和“多晶型物”是同义词；所述术语区分具有不同特性(例如，不同的xrpd图案、不同的dsc扫描结果)的晶体。假多晶型物通常是材料的不同溶剂合物，因此假多晶型物的特性彼此不同。本公开的一些实施方案涉及其中化合物的至少一个特定重量百分比是晶体的化合物。本发明的一些实施方案涉及其中化合物的至少一个特定重量百分比是晶体的化合物。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。当化合物的特定重量百分比是晶体时，化合物的其余部分是化合物的无定形形式。当化合物的特定重量百分比是指定的晶形时，化合物的其余部分是化合物的无定形形式和化合物除了指定晶形的一种或多种晶形的某种组合。当使用给定为角度2θ的一个或多个xrpd峰鉴定化合物的晶形时，除非另有说明，否则每个2θ值被理解为意指给定值±0.2度，例如给定值±0.3。当使用来自dsc曲线的一个或多个温度(例如，吸热转换、熔化等的开始)鉴定化合物的晶形时，除非另有说明，否则每个温度值被理解为意指给定值±2℃。术语“水合物”是指其中溶剂分子是以确定的化学计量的量存在的h2o的溶剂化物，并且包括例如，半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。术语“接种”是指将晶体材料加入到溶液或混合物中以引发结晶。在一些实施方案中，本公开提供一种晶形，其包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)。在一些实施方案中，本公开提供晶体图案b，其包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)。在一些实施方案中，本公开还提供用于制备晶体图案b以及包含晶体图案b和药学上可接受的载体的药物组合物的方法。在一些实施方案中，本公开还提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用晶体图案b，其中所述癌症包括多发性骨髓瘤、难治性或复发性多发性骨髓瘤或淋巴瘤。在一些实施方案中，本公开还提供一种治疗淀粉样变性的方法，其包括向有需要的患者施用晶体图案b。还提供晶体图案b在有需要的患者中治疗癌症的用途。还提供晶体图案b在制造用于治疗癌症的药物中的用途。[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸具有以下式(ia):在脱水条件下，这种化合物通过两个或更多个分子的合并形成酸酐，同时失去一个或多个水分子。在各种实施方案中，硼酸酐可以包括两个、三个、四个或更多个硼酸单元，并且可以具有环状或线性构型。在一些实施方案中，[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]-乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸形成环状三聚体(环硼氧烷)。在一个实施方案中，环状三聚体是式(ib)的n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺):式(ia)或式(ib)的化学合成描述于wo2009/02448、us7,442,830、wo2009/154737和us8,859,504中，所述专利以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，式(ib)的化合物可以一种或多种替代共振形式描述。共振形式是绘制给定化合物的路易斯点结构(lewisdotstructure)的另一种方式。等效路易斯结构被称为共振形式。它们在有多于一种的方式在原子上放置双键和孤对时被使用。例如，式(ib)的化合物可替代地被描述为下式(ic)或式(id):本文提供的是用于描述晶体图案b的各种表征信息，其足够但不是全部都是必要的。晶体图案b具有使其适用于大规模药物制剂制造的特性，诸如稳定性。在一些实施方案中，本公开的晶体图案b具有其特征峰以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20和23.58±0.20表示的x射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，本公开的晶体图案b具有其特征峰以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20和24.17±0.20表示的x射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，本公开的晶体图案b具有其特征峰以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20、24.17±0.20和24.93±0.20表示的x射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，晶体图案b的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于参考峰以度2θ在4.84、10.27、17.79表示的峰的xrpd图案。术语“参考峰”是指本领域技术人员认为是告知材料的多晶型形式，即从仪器噪声中区分的xrpd衍射图中的峰。“相对”意指每个峰被观察到的2θ角将是参考峰的两个θ角与所述峰的相对2θ角之和。例如，如果参考峰具有以5.69度计的2θ角，则相对峰将具有以4.94、10.37、17.89度计的2θ角；如果参考峰具有以5.79度计的2θ角，则相对峰将具有以4.84、10.27、17.79度计的2θ角；如果参考峰具有以5.89度计的2θ角，则相对峰将具有以4.74、10.17、17.69度计的2θ角等。在一些实施方案中，晶体图案b的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于参考峰以度2θ在4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38表示的峰的xrpd图案。在一些实施方案中，晶体图案b的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于参考峰以度2θ在4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38、19.14表示的峰的xrpd图案。本领域技术人员认为是告知材料的多晶型形式的任何峰均可以作为参考峰，并且然后可以计算相对峰。例如，如果参考峰具有以23.58度计的2θ角，则相对于参考峰，相对峰将具有以-17.79、-12.95和-7.52度计的2θ角。在一个实施方案中，晶体图案b包含至少98.0％式(ib)的化合物。在另一个实施方案中，晶体图案b包含至少98.5％式(ib)的化合物。在另一个实施方案中，晶体图案b包含至少99.0％式(ib)的化合物。在另一个实施方案中，晶体图案b包含至少99.5％式(ib)的化合物。在另一个实施方案中，晶体图案b包含至少99.8％式(ib)的化合物。在另一个实施方案中，晶体图案b包含至少99.9％式(ib)的化合物。在另一个实施方案中，晶体图案b包含100％式(ib)的化合物。在一些实施方案中，使用方法(方法a)制备晶体图案b，其包括以下步骤:(a)将包含式(ib)的化合物的非晶体固体加入到溶剂或溶剂混合物中；(b)在预定温度下搅拌所得混合物足够的时间以形成晶体图案b；并且任选地(c)分离晶体图案b。在一些实施方案中，所得混合物是浆液。在一些实施方案中，所得混合物是溶液。在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体可包含少量式(ia)的硼酸。例如，非晶体固体可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％式(ia)的硼酸。在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，非晶体固体包含100％式(ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是丙酮/水(1:3)、dmf/水(1:2)、乙酸异丙酯或thf/水(1:10)。按照体积比来制备溶剂混合物。在一些实施方案中，预定温度为约15℃至约35℃。在其他实施方案中，温度为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些实施方案中，预定温度为室温。在一些实施方案中，室温为约15℃至约35℃。在一些实施方案中，室温为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些实施方案中，可通过过滤，任选地在减压下干燥来实现分离。在一些实施方案中，步骤(b)还包括将晶体图案b作为接种材料加入到所得混合物中。在此类实施方案中，溶剂或溶剂混合物是thf/acn(1:5)、thf/二异丙醚(1:5)、thf/甲苯(1:5)。按照体积比来制备溶剂混合物。在一些实施方案中，形成晶体图案b的足够的时间是约1至约10天。在其他实施方案中，足够的时间是约2至约5天。在一些实施方案中，使用方法(方法b)制备晶体图案b，其包括以下步骤:(a)将包含式(ib)的化合物的非晶体固体溶解或悬浮到溶剂中；(b)在预定温度下向所述悬浮液或溶液中加入第二试剂；(c)搅拌所述混合物足够的时间以形成晶体图案b；并且任选地(d)分离晶体图案b。在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体可包含少量的式(ia)的硼酸。例如，非晶体固体可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％式(ia)的硼酸。在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，非晶体固体包含100％式(ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，所述溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，第二试剂是茴香脑、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、柠檬酸三乙酯或咖啡因。在一些实施方案中，第二试剂是肉桂酸甲酯。在一些实施方案中，分离的晶体图案b可含有第二试剂。在一些实施方案中，分离的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的约0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些实施方案中，分离的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的0重量％与5重量％之间。在一些实施方案中，分离的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的0重量％与10重量％之间。在一些实施方案中，分离的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的4.5重量％。在一些实施方案中，预定温度为约15℃至约35℃。在其他实施方案中，温度为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些实施方案中，预定温度为室温，约15℃至约35℃。在一些实施方案中，室温为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些实施方案中，可通过过滤，任选地在减压下干燥来实现分离。在一些实施方案中，产生晶体图案b的足够的时间是约4小时至24小时。在其他实施方案中，足够的时间是约6、8、10、12、14或16小时。在一些实施方案中，本公开提供一种用于产生大量晶体图案b的方法。所述方法包括以下步骤:(a)将晶体图案b作为接种材料加入到包含式(ib)的化合物的非晶体固体的溶液中；(b)在预定温度下搅拌所述溶液足够的时间；并且任选地(c)收集晶体图案b。在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体可包含少量式(ia)的硼酸。例如，非晶体固体可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.2％、0.1％或0.01％式(ia)的硼酸。在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体包含至少90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，非晶体固体包含100％式(ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，所述溶液是乙酸乙酯溶液。在一些实施方案中，所述方法中作为接种材料的晶体图案b的量为非晶体固体的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，作为接种材料的晶体图案b的量为非晶体固体的约5重量％至约10重量％。在一些实施方案中，作为接种材料的晶体图案b的量为非晶体固体的约10重量％至约20重量％。在一些实施方案中，作为接种材料的晶体图案b的量为非晶体固体的约0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b由上述方法b产生。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b可包含少量第二试剂。在一些实施方案中，第二试剂是茴香脑、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、柠檬酸三乙酯或咖啡因。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b包含少量肉桂酸甲酯。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的约0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的0重量％与5重量％之间。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的0重量％与10重量％之间。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案b中第二试剂的量为晶体图案b的4.5重量％。在一些实施方案中，所述方法中的温度为约15℃与约40℃之间。在其他实施方案中，温度为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些实施方案中，预定温度为室温，约15℃至约35℃。在一些实施方案中，室温为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些实施方案中，可通过过滤，任选地随后在减压下干燥来实现所述方法的收集步骤。在一些实施方案中，用于所述方法的足够的时间是约4小时至24小时。在其他实施方案中，足够的时间是约6、8、10、12、14或16小时。在一个实施方案中，晶体图案b可以被表征为具有如表1所示的特征峰(2θ)的x射线衍射图案。关于x射线粉末衍射图案理论的讨论可见于stout&jensen，x-raystructuredetermination；apracticalguide，macmillanco.，newyork，n.y.(1968)，所述文献以引用方式整体并入本文。使用cu–kα辐射获得x射线粉末衍射(xrpd)图案。除非另有说明，否则本文所述的所有xrpd值均以2-θ(2θ)刻度进行测量。表1xrpd峰的列表(±0.2度)在一个实施方案中，来自晶体图案b的xrpd图案的分度方案显示具有手性内容物、p21(4)空间群、2，的体积、消光符号p1211以及以下尺寸的原始单斜晶胞:在一些实施方案中，使用tainstruments2050热重分析仪进行热重分析(tga)。由实施例7制备的晶体图案b显示如图7所描绘的tga曲线。所述曲线图在10℃/分钟的温度速率下达到150℃的重量损失约1.9％，并且在约272℃下分解，这表明晶体图案b是环硼氧烷三聚体一水合物。根据测量条件，这些温度具有±5℃的变化。在一个实施方案中，使用tainstrumentsq2000差示扫描热量计进行差示扫描量热法(dsc)。由实施例7制备的晶体图案b显示如图8所描绘的dsc曲线。根据测量条件，这些温度具有±5℃的变化。在一个实施方案中，晶体图案b显示约118℃至约128℃的吸热转换。在另一个实施方案中，晶体图案b显示约120℃至约125℃的吸热转换。在又一个实施方案中，晶体图案b显示约123.4℃的吸热转换。在一些实施方案中，晶体图案b可在低温下转换为图案f。在一些实施方案中，所述低温是150开尔文。图案f可以是通过(热)有序-无序相转变而可能与图案b相关的低温形式。在一些实施方案中，图案f在室温下不存在。在一些实施方案中，在低温(150k)下收集关于图案f的单晶数据。在一些实施方案中，图案f包含具有两个四面体硼原子的环硼氧烷分子，其与羰基氧形成坐标键，如式(1c)中的虚线键所示。在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含含有n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的晶体图案b和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含含有n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)或其药学上可接受的盐的晶体图案b和治疗上可接受的载体(式(ib))。在一些实施方案中，所述组合物包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％的式(ib)。在一些实施方案中，组合物包含100％的式(ib)。在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)和[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸的混合物。在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)或其药物上可接受的盐和[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其药学上可接受的盐以及治疗上可接受的载体的混合物。在一些实施方案中，所述组合物的混合物包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％的式(ib)。在一些实施方案中，所述组合物的混合物包含100％的式(ib)。可使用一种或多种药学上可接受的赋形剂以常规方式来配制晶体图案b。对于口服施用，药物组合物可采取与药学上可接受的赋形剂(诸如填充剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、缓冲剂或增量剂)配制的胶囊或片剂的形式。在一些实施方案中，所述填充剂是粉末状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低水分微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、预胶凝化淀粉或其混合物。在其他实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、预胶凝化淀粉或其混合物。在一个实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富马酸钠或其混合物。在一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述助流剂是滑石。在一些实施方案中，所述缓冲剂是柠檬酸钠或柠檬酸。在一些实施方案中，所述增量剂是甘氨酸。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石中的一种或多种。式(ia)的化合物和式(ib)的环状三聚体是选择性蛋白酶体抑制剂。因此，晶体图案b及其药学上可接受的组合物可用于治疗患有或具有发生或经历复发蛋白酶体介导的病症的风险的患者。如本文所用，术语“蛋白酶体介导的病症”包括由蛋白酶体表达或活性增加所引起或表征的任何病症、疾病或病状。术语“蛋白酶体介导的病症”还包括其中抑制蛋白酶体活性是有益的任何病症、疾病或病状。例如，晶体图案b或其药物组合物可用于治疗由通过蛋白酶体活性调节的蛋白质(例如，nfκb、p27kip、p21waf/cip1、p53)介导的病症。相关病症包括炎性病症(例如，类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、骨关节炎、皮肤病(例如，特应性皮炎、牛皮癣))、血管增生性病症(例如，动脉粥样硬化、再狭窄)、增生性眼部病症(例如，糖尿病性视网膜病变)、良性增生性病症(例如，血管瘤)、自身免疫性疾病(例如，多发性硬化、组织和器官排斥)以及与感染相关的炎症(例如，免疫应答)、抗体介导的疾病，神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病(alzheimer’sdisease)、帕金森病(parkinson’sdisease)、运动神经元疾病、神经性疼痛、三联体重复病症、星形细胞瘤以及由酒精性肝病引起的神经变性)、缺血性损伤(例如，中风)和恶病质，其包括伴有各种生理和病理状态(例如，神经损伤、禁食、发烧、酸中毒、hiv感染、癌症痛苦和某些内分泌病)的加速肌肉蛋白分解或可用于脱敏治疗。自身免疫性疾病和抗体介导的疾病的非限制性实例包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征(sjogren’ssyndrome)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、1型糖尿病、重症肌无力、特发性肺纤维化、肝硬化、心内膜纤维化、硬皮病硬化、系统性硬化、抗体介导的排斥、器官移植中抗体介导的排斥、肾移植中抗体介导的排斥、肺移植中抗体介导的排斥、心脏移植中抗体介导的排斥、肝移植中抗体介导的排斥、胰腺移植中抗体介导的排斥或移植物抗宿主病。晶体图案b或其药物组合物可用于治疗癌症。如本文所用，术语“癌症”是指特征在于不受控制或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、侵入周围组织的不适当能力和/或在异位部位建立新生长的能力的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血液恶性肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还包括原发性癌症和转移性癌症。可用公开的蛋白酶体抑制剂或药物组合物来治疗的实体瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(nsclc)、细支气管肺泡癌(bac)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈鳞状细胞癌；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；以及软组织肉瘤。可以用公开的蛋白酶体抑制剂或药物组合物治疗的血液恶性肿瘤的非限制性实例包括急性髓性白血病(aml)；慢性髓细胞性白血病(cml)，包括加速cml和cml急变期(cml-bp)；急性成淋巴细胞性白血病(all)；慢性淋巴细胞性白血病(cll)；霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)(hd)；淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)(nhl)，包括滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；b细胞淋巴瘤；t细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(mm)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(mds)，包括难治性贫血(ra)，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(rars)，(难治性贫血伴胚细胞过多(raeb)和转化中的raeb(raeb-t)；以及骨髓增生综合征。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物可用于治疗淀粉样变性。在一些实施方案中，使用晶体图案b或其药物组合物来治疗患有或具有发生或经历在选自多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的癌症中复发(recurrence)(复发(relapse))的风险的患者。在一些实施方案中，使用晶体图案b或其药物组合物来治疗患有难治性套细胞淋巴瘤的患者。在一些实施方案中，使用晶体图案b或其药物组合物来治疗患有难治性多发性骨髓瘤的患者。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与一种或多种治疗剂一起施用。其他治疗剂也可抑制蛋白酶体，或者可通过不同的机制操作。在一些实施方案中，其他治疗剂是通常对患有所治疗的疾病或病症的患者施用的治疗剂。晶体图案b可以单一剂型或作为单独的剂型与一种或多种其他治疗剂一起施用。当作为单独的剂型施用时，一种或多种其他治疗剂可在施用晶体图案b之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与一种或多种抗癌剂一起施用。如本文所用，术语“抗癌剂”是指为了治疗癌症而向癌症患者施用的任何药剂。在一些实施方案中，其他治疗剂包括dna破坏化学治疗剂，诸如拓扑异构酶i抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)及其类似物或代谢产物以及多柔比星(doxorubicin))；拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)以及柔红霉素(daunorubicin))；烷化剂(例如，美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)、甲氨喋呤(methotrexate)、丝裂霉素c以及环磷酰胺)；dna嵌入剂(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)以及卡铂(carboplatin))；dna嵌入剂和自由基产生剂，如博莱霉素(bleomycin)；以及核苷模拟物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)以及羟基脲)。在一些实施方案中，其他治疗剂包括干扰细胞复制的化学治疗剂，诸如:紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)以及相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastin)以及相关类似物；沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)以及相关类似物(例如cc-5013及cc-4047)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))；nf-κb抑制剂，包括iκb激酶抑制剂；结合至癌症中过度表达的蛋白质并且因而下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗、赛妥昔单抗(cetuximab)以及贝伐单抗(bevacizumab))；以及已知于癌症中上调、过度表达或活化的蛋白质或酶的其他抑制剂，其抑制下调细胞复制。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与来那度胺一起施用。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与美法仑一起施用。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与环磷酰胺一起施用。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与地塞米松一起施用。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与环磷酰胺和地塞米松一起施用。在一些实施方案中，晶体图案b或其药物组合物与来那度胺和地塞米松一起施用。以下实施例说明本公开的晶体图案b的制备，但并不限于其细节。实施例1向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔肉桂酸甲酯(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到具有残留的肉桂酸甲酯的晶体图案b。1hnmr分析表明，晶体图案b与残留的肉桂酸甲酯的摩尔比为约10:3。用panalyticalx'pertprompd衍射仪使用利用optix长精细聚焦源产生的cu辐射的入射光束收集晶体图案b的分度粉末x射线衍射图案(xrpd)。使用椭圆梯度多层镜将cukαx射线聚焦通过试样并且聚焦在检测器上。在分析之前，分析硅试样(nistsrm640d)以验证观察到的si111峰的位置与nist认证的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间，并且以透射几何学进行分析。使用光束停止、短的抗散射延伸和抗散射刀刃来最小化由空气产生的本底。将用于入射和衍射光束的索勒狭缝(sollerslits)用于最小化轴向发散的增宽。使用距离试样240mm的扫描位置敏感检测器(x'celerator)和datacollector软件v.2.2b来收集衍射图案。图1示出从实施例1收集的晶体图案b的xrpd图案的分度方案。图4示出从实施例1收集的晶体图案b的1hnmr光谱。实施例2向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔苯甲酸甲酯(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案b。x射线粉末衍射图案与图1一致。实施例3向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔茴香脑(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案b。x射线粉末衍射图案与图1一致。实施例4向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔三醋精(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案b。x射线粉末衍射图案与图1一致。实施例5向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔柠檬酸三乙酯(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案b。x射线粉末衍射图案与图1一致。实施例6在室温下向在1ml乙酸乙酯中的包含80mgn,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液(80mg/ml)中加入6mg从实施例1得到的晶体图案b。将溶液搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到大约50mg晶体图案b。图10示出晶体图案b的三种xrpd。从实施例7分离的晶体图案b的xrpd在顶部。从实施例6分离的晶体图案b的xrpd在中部。从实施例1分离的晶体图案b的xrpd在底部。实施例7在氮气流下将六毫升(6ml)乙酸乙酯加入到含有479.9mg包含式(ib)的化合物的非晶体固体的小瓶中。将小瓶盖上，并且将样品在水浴中超声处理，得到清澈的溶液。在氮气流下将溶液转移到含有9.8mg从实施例6得到的晶体图案b的小瓶中。将所得混浊溶液在密闭的小瓶中搅拌过夜，得到白色悬浮液。在氮气保护下分离白色固体，产量为374.8mg晶体图案b(76.6％)。1hnmr分析表明，没有残留的肉桂酸甲酯。图2示出具有从实施例7收集的晶体图案b的标记峰的xrpd图案。晶体图案b的突出xrpd峰如下所示:图3示出不具有从实施例7收集的晶体图案b的标记的xrpd图案。图11示出从实施例7收集的晶体图案b的1hnmr光谱。图5示出从实施例7收集的晶体图案b的固态碳-13核磁共振谱。图6示出从实施例7收集的晶体图案b的ir光谱。图7示出从实施例7收集的晶体图案b的热重分析(tga)曲线。使用tainstruments2050热重分析仪进行热重分析。使用镍和alumeltm进行温度校准。将样品置于铂盘中并插入tg炉中。在氮气吹扫下加热炉。以10℃/分钟将样品从25℃加热至350℃(缩写为“00-350-10”)。图8示出从实施例7收集的晶体图案b的差示扫描量热法(dsc)曲线。使用tainstrumentsq2000差示扫描热量计进行差示扫描量热法。使用nist可跟踪的铟金属进行温度校准。将样品置于铝dsc盘中，盖上盖子，并且准确记录重量。(使用带有手动针孔的tzero波纹盘，缩写为“t0cmp”。)将被配置为样品盘的称重的铝盘放置在电池的参考侧。以10℃/分钟将样品从-30℃加热至250℃。(缩写为“(-30)-250-10”)。图9示出从实施例7收集的动态蒸汽吸附(dvs)分析(重量％相对于相对湿度)。在vtisga-100蒸汽吸附分析仪上收集动态蒸汽吸附/解吸数据。使用nacl和pvp作为校准标准品。在分析前不干燥样品。在氮气吹扫下以10％rh增量在5％至95％rh的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡判据在5分钟内小于0.0100％的重量变化，其中最大平衡时间为3小时。样品的初始水分含量的数据未校正。实施例8向小瓶内的在acn中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中接种晶体图案b。溶液浓度为约7mg/ml。然后将小瓶置于含有h2o(抗溶剂)的较大容器内。将小瓶保持打开，并且将大容器覆盖以允许发生蒸气扩散。在6天后，在小瓶侧观察到具有双折射/消光的针状物，其通过光学显微镜观察显示出良好的质量。对来自此样品的单晶的单晶数据进行分度。从而得到在室温下的晶胞参数。发现此晶胞与粉末图案b的分度方案一致。表2示出对来自此样品的单晶所测定的晶胞参数。表2实施例9向小瓶内的在acn中的包含n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入一滴含有针状晶体图案b的etoac。溶液浓度为约11mg/ml。然后将小瓶置于含有h2o(抗溶剂)的较大容器内。将小瓶保持打开，但用具有一个针孔的铝箔覆盖，并且将大容器覆盖以允许发生蒸气扩散。在7天后，在小瓶侧观察到具有双折射/消光的针状物和针状物的聚集体，其通过光学显微镜观察显示出良好的质量。以150k在此样品的单晶上收集单晶数据。具有0.20×0.08×0.02mm大致尺寸的本实施例的无色针状物以随机取向固定在纤维上。在配备有共焦光学器件的rigakurapidii衍射仪上，用cukα辐射进行初步检查和数据采集。使用shelx2013进行细化(sheldrick，g.m.actacryst.，2008，a64，112)。使用3°<θ<61°范围内的17999次反射的设定角度，由最小二乘法细化获得数据收集的晶胞常数和取向矩阵。来自denzo/scalepack的精制镶嵌度为0.30°，其表现出良好的晶体质量(otwinowski，z.；minor，w.methodsenzymol.1997，276，307)。通过程序xprep确定空间群(bruker，xprepinshelxtlv.6.12.，brukeraxsinc.，madison，wi，usa，2002)。从系统存在以下条件:0k0k＝2n，并且从随后的最小二乘法细化，确定空间群为p21(no.4)。在150k的温度下将数据收集到最大衍射角2θ，为122.32°。将框架与hkl3000集成。一共收集了17999次反射，其中10851次是独特的。将洛伦兹(lorentz)和极化校正应用于数据。cukα辐射的线性吸收系数为3.625mm-1。应用使用scalepack的经验吸收校正。透射系数范围为0.028至0.930。将等效反射的强度平均。所述平均的偏离因子是基于强度的10.3％。通过使用shelxt的直接方法解析所述结构。将剩余的原子位于后续的差式傅立叶合成(differencefouriersyntheses)中。氢原子被包括在细化中，但被限制地依靠在它们所键合的原子上。通过最小化函数，以全矩阵最小二乘法将结构细化:∑w(fo|2-|fc|2)2重量w被定义为1/[σ2(fo2)+(0.2000p)2+(0.0000p)]，其中p＝(fo2+2fc2)/3。散射因子取自“国际结晶学表(internationaltablesforcrystallography)”(internationaltablesforcrystallography，第c卷，kluweracademic出版社:dordrecht，thenetherlands，1992，表4.2.6.8和6.1.1.4.)。在所述细化中使用的17999次反射中，仅使用fo2>2σ(fo2)的反射来计算拟合残差r。在所述计算中一共使用10851次反射。最后的细化周期包括765个可变参数，并且与未加权和加权偏离因子进行收敛:r＝∑|fo-fc|/∑fo＝0.1389单位重量观测值的标准偏差(拟合优度)为1.267。最终差式傅立叶的最高峰的高度为最小负峰的高度为表3示出对来自此样品的单晶所测定的晶胞参数。表3表4示出图案f的原子坐标及其估计的标准偏差。表5示出图案f中以埃为单位的键距。表6示出图案f中以度为单位的键角度。表7示出图案f的各向异性温度因子系数。表4艾沙佐米图案f的原子坐标及其估计的标准偏差ueq＝(1/3)∑i∑j∪ija*ia*jai.aj氢原子包括在结构因子的计算中，但未细化表5艾沙佐米图案f中以埃为单位的键距表括号中的数字是最低有效位数的估计标准偏差。表6艾沙佐米图案f中以度为单位的键角度括号中的数字是最低有效位数字的估计标准偏差。表7.艾沙佐米图案f的各向异性温度因子系数-u'各向异性温度因子的形式是:其中a*、b*和c*是互逆的晶格常数。实施例10使用60/75应力测试对晶体图案b进行化学稳定性评估(人用药物注册技术要求国际协调会议，新药物质和产品稳定性测试(theinternationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse，stabilitytestingofnewdrugsubstancesandproducts)，q1a(r2)，2003))。将样品暴露于60℃/75％相对湿度条件下2周，并且通过hplc分析应力施加后的材料。还收集了所有样品的在时间零点的数据，并且作为参考。下表总结了获得的晶体图案b的稳定性数据(通过hplc测量的峰面积％)。在t0的％在1周的％在2周的％晶体图案b99.3％94.2％79.5％实施例11通过在室温下在密封的小瓶中搅拌数天来搅动n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶体固体在溶剂或溶剂混合物中的悬浮液。将所得浆液过滤以提供晶体材料。按照这种一般方法，在下表所述的条件下生成晶体图案b。实施例12将8.06gn,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶体固体加入到100ml玻璃easymaxtm反应器中。向反应器中加入40ml乙酸乙酯。将样品以250rpm进行搅拌，用氮气覆盖，并且将夹套加热至35℃以得到澄清溶液。使夹套温度降低至10℃。将从实施例7得到的晶体图案b加入到反应器中，并且观察到形成浆液。将浆液搅拌3天，并且分离固体并在氮气下干燥4小时以得到晶体图案b。实施例13在室温下向在溶剂混合物中的n,n’,n”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶体固体的悬浮液中加入从实施例12得到的晶体图案b。将悬浮液在rt下搅拌5天。将所得浆液过滤以提供晶体材料。按照这种一般方法，在下表所述的条件下生成晶体图案b。当前第1页12当前第1页12