本发明涉及化学制药技术领域，尤其涉及一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。
背景技术：
伴随着世界上老龄人群持续的增加,老年痴呆患者的数量不断上升,研究与开发预防与治疗老年痴呆药己成为医药界的焦点问题. 抑制乙酰胆碱酯酶的活性可以明显改善和缓解病人的症状, 在过去的数十年中乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究不断发展并且也成功开发了一些乙酰胆碱脂酶的抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂是FDA唯一允许作为治疗老年痴呆症的药物,有4种药物获得FDA许可,分别为:T acrin (他克林 )Donepezil(多奈哌齐) 、Rivastigmine(利斯的明)、Galantamine(加兰他敏),上述4种应用于临床的AChE抑制剂大多存在半衰期短、较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点,不利于患者长期服用。从天然产物中寻找和发现新的乙酰胆碱脂酶抑制剂是现在研究的热点。
药根碱是从黄连等中药材中提取得到的一种天然异喹啉生物碱，具有显著的生理活性，促进胃肠动力作用，降血糖作用，药根碱对肾上腺素a受体的阻断作用，清除自由基和抗氧化性，抗菌、消炎、抗疟作用，抗HIV、抗诱变、细胞毒活性等多种生理活性，,有关药根碱及其衍生物对乙酰胆碱脂酶的抑制活性未见报道，我们提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。
技术实现要素：
本发明提出了一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。本发明提出的一种药根碱衍生物，包括取代衍生物I和II；
I的结构式为；
II的结构式为；
其中通式I中的 R1为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5- 二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；
其中通式II中n为2-12；
R2为1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、-N（CH3)2、 哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-N（CH3)2、哌啶基 、吗啡啉基。
本发明还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
S1、取代衍生物I的制备：提供
以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式III所示的化合物与1，2，4三唑在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式IV所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体IV与结构式如V所示的化合物在温度90～120℃反应，即制得取代衍生物I；
S2、取代衍生物II的制备：提供
；
以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与S2中VI 所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式VII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或 N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、 HN（CH3)2，哌啶 、吗啡啉 在温度20～80℃，碳酸钾碱性条件下反应，即制得通式II所示的药根碱衍生物。
本发明还提出一种药根碱衍生物的一种可接受的盐，其制备方法采用以下步骤：以40～80℃的甲醇或者乙醇溶剂，将通式I、II所示的药根碱衍生物与AgCl反应，即制得可接受的药根碱衍生物盐酸盐。
在本发明中，通式III 所示的化合物与1，2，4三唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1:0.5～1: 1.4～3；通式 IV所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1:0.9～1.3；中结构式如V所示的化合物与通式VI所示的化合物的投料摩尔比为1:2～4；通式 VII所示的中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、 HN（CH3)2，哌啶 、吗啡啉 和碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.5:2.0～2.4；通式I或II与AgCl的投料比为1:1.1～1.2。
本发明还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的应用，通式I、II药根碱衍生物用于治疗老年痴呆其作用机制为对AChE酶的抑制。
本发明中，本发明利用药物设计拼合原理，首次将药根碱与1，2，4三唑杂合，设计合成了一系列结构新颖的药根碱唑类化合物(通式I)，在药根碱3位引入不同烷基链，在烷基链末端进行N取代，得到一些列新的药根碱衍生物(通式II)，这些 化合物经体外AChE酶抑制实验检测发现，对AChE酶都有一定抑制活性，所有化合物的AChE酶抑制活性均强于药根碱，其中部分化合物的抑制活性与阳性药物他克林相当，其在单浓度1×10-6mol/L对乙酰胆碱胆碱脂酶的抑制率均超过50%，并且对乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶的抑制作用表现出良好的选择性，从而为临床AChE酶抑制剂提供了活性较强的候选药物，可能有助于解决日趋严重的耐药性、或者降低副作用等问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
本发明提出的一种药根碱衍生物盐酸盐，包括取代衍生物I和II；
I的结构式为；
II的结构式为；
其中通式I中的 R1为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5- 二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；
其中通式II中的n为2-12；
R2为1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、-N（CH3)2、 哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-N（CH3)2、哌啶基 、吗啡啉基 。
本发明还提出一种药根碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述。原料III系按照文献(中国专利CN101323594)所述方法合成。
S1、取代衍生物I的制备：提供
以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式III所示的化合物与1，2，4三唑在温度20～60℃、碳酸钾碱性条件下反应，制得通式 IV所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体IV与结构式如V（药根碱）所示的化合物在温度90～120℃反应，即制得取代衍生物I；
S2、取代衍生物II的制备：提供
；
以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式VI 所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式VII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或 N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、 HN（CH3)2，哌啶 、吗啡啉 在温度20～80℃，碳酸钾或碱性条件下反应，即制得通式II所示的药根碱衍生物。
本发明还提出一种药根碱衍生物可接受的盐，其制备方法采用以下步骤：以40～80℃的甲醇或者乙醇溶剂，将通式I、II所示的药根碱衍生物与AgCl反应，即制得药根碱衍生物盐酸盐。
优选的，通式III 所示的化合物与1，2，4三唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1:0.5～1: 1.4～3；通式 IV所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1:0.9～1.3；
优选的，中结构式如V所示的化合物与通式VI所示的化合物的投料摩尔比为1:2～4；通式 VII所示的中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、 HN（CH3)2，哌啶 、吗啡啉 和碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.5:2.0～2.4。
优选的，通式I或II与AgCl的投料比为1:1.1～1.2。
本发明还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的应用，通式I、II药根碱衍生物盐酸盐用于治疗老年痴呆其作用机制为对AChE酶的抑制。
本发明的目的，在于提供上述药根碱衍生物及其药学上可接受的盐的医药用途， 以期为临床疾病的治疗提供更多、更好的药物。为达到上述目的，经过研究，本发明提供药根碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。本发明的药根碱衍生物或其药学上可接受的盐既可以与药学上可接受的辅料组成组合物，按照药剂学的常规方法制成单方制剂，也可以与已有的治疗老年痴呆的药物如盐酸美金刚、 长春西汀、都可喜、他克林等以及药学上可接受的辅料组成组合物，按照药剂学的常规方法制成复方制剂，还可以将本发明记载的几种不同结构的药根碱衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料组成组合物，按照药剂学的常规方法制成复方制剂。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸 剂、注射剂、粉针剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、通式I所示的药根碱唑类化合物及其盐酸盐的制备
a、中间体IV的制备
方法1：在100mL圆底烧瓶中，加入1,2,4三唑、无水碳酸钾和乙腈(10mL)，搅 拌升温至60℃反应1小时，再在冰水浴冷却条件下加入原料VI，室温反应，用薄层色谱(TLC) 监测反应进度；反应完成后，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱 层析纯化(以体积比为1～3∶5的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂)，即得中间体IV-1～IV-3。
IV-1无色液体；MS(m/z)326.4[M+1]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H，Tri 3-H)，7.92s，1H，Tri 5-H)， 7.15-7.19(m，2H，Ph 3,5-H)，6.96-7.01(m，2H，Ph 4，6-H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)， 3.65(s，2H，PhCH2)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.92-2.98(m，4H,Tri-CH2CH2，Br-CH2CH2)。
IV-1
IV-2无色液体；MS(m/z)343.3[M+1]+，345.3[M+3]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H，Tri 3-H)，7.69s，1H，Tri 5-H)， 7.18-7.30(m，4H，Ph-H)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)， 3.82(s，2H，PhCH2)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.96-3.04(m，4H,Tri-CH2CH2，Br-CH2CH2)。
IV-2
IV-3无色液体；MS(m/z)378.8[M+1]+，380.7[M+3]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H，Tri 3-H)，7.87s，1H，Tri 5-H)， 7.34(br，2H，Ph -H)，7.15-7.18(m，2H，Ph -H)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)， 3.73(s，2H，PhCH2)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.92-2.96(m，4H,Tri-CH2CH2，Br-CH2CH2)。
IV-2
b、化合物I的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入原料V和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)，搅拌升温至110℃， 缓慢滴加中间体IV 的DMF溶液，加毕保温110℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成 后，过滤，浓缩，固体用氯仿萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，Al2O3柱层析纯化(以体积比为1～10∶80 的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入 AgCl，60℃搅拌2小时进行氯离子交换，过滤，收集滤液，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物I。
I-1黄色粉末208℃-209℃ MS(m/z)583.7[M]+1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.75(s，1H，8-H)，8.82(s，1H，13-H)，8.67(s，1H，Tri 3-H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，8.03(d，J ＝8.8Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，Tri 5-H)，7.67(s，1H，1-H)，7.04-7.08(m，2H，Ph-H)，6.96 (s，1H，4-H)，6.85-6.89(m，2H，Ph -H)，4.93(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)， 4.33(t，J＝6.0Hz，2H， Tri-CH2)，4.20(s，3H，-OCH3)，4.11(t，J ＝6.0Hz，2H，-OCH2-)，4.08(s，3H，-OCH3)，4.01(s，3H，-OCH3),3.66(s，2H Ph-CH2),3.25(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2),2.91(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)
I-1
I-2黄色粉末205℃-206℃ MS(m/z)599.7[M]+IV-1黄色粉末208℃-209℃ MS(m/z)583.7[M+1]+,1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.73(s，1H，8-H)，8.78(s，1H，13-H)，8.61(s，1H，Tri 3-H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，8.01(d，J ＝8.8Hz，1H，12-H)，7.72(s，1H，Tri 5-H)，7.61(s，1H，1-H)，7.21-7.23(m，1H，Ph-H)，7.13-7.16(m，3H，Ph-H),6.95(s，1H，4-H)，4.92(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)， 4.30(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N，Tri-CH2)，4.18(s，3H，OCH3)，4.13(t，J ＝6.0Hz，2H，-OCH2-)，4.04(s，3H，-OCH3)，3.98(s，3H，-OCH3),3.77(s，2H Ph-CH2),3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)。3.03(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2),2.94(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)
I-2
I-3黄色粉末184℃-185℃ MS(m/z)634.1[M]+ ，1 HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.77(s，1H，8-H)，8.84(s，1H，13-H)，8.84(s，1H，Tri 3-H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，8.04(d，J ＝8.8Hz，1H，12-H)，7.74(s，1H，Tri 5-H)，7.69(s，1H，1-H)，7.29(s，1H，Ph-H)，7.08-7.14(m，2H，Ph-H),6.99(s，1H，4-H)，4.93(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)， 4.33(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N，Tri-CH2)，4.21(s，3H，OCH3)，4.18(t，J ＝6.0Hz，2H，-OCH2-)，4.11(s，3H，-OCH3),4.01(s，3H，-OCH3),3.77(s，2H Ph-CH2),3.26(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2),2.95(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)
I-3
2、通式II所示的药根碱衍生物及其盐酸盐的制备
a、中间体VII的制备
原料药根碱V（0.1mol）溶于50ml乙腈与(0.2mol)1，4-二溴己烷,(0.3molK2CO3)于60-90℃反应12小时，过滤，浓缩，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)， 收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，得中间体VII
V黄色固体；m.p.：207℃-209℃ MS(m/z)472.71[M]+,475.5[M+2]+ ,1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.75(s，1H，8-H)，8.81(s，1H，13-H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H，11-H)，8.07(d，J＝7.2Hz，1H，12-H)，， 7.67(s，1H，1-H)，7.01(s，1H，4-H)，4.92(t，J＝6.8Hz，2H，6-CH2)，4.25(t J＝6.8Hz，2H， -CH2Br)，4.15(s，-OCH3-)，4.13(t J＝6.8Hz，2H， -CH2O-),4.09(s，3H， -OCH3-) 4.06(s，3H， -OCH3-) ,2.04-2.08(m，，2H，-CH2-)，1.79-1.83(m，，2H，-CH2-)ppm。
b、化合物II的制备
化合物II-1的制备：在100mL圆底烧瓶中，加入1，2，4-三唑(0.65mmol)、无水碳酸钾(150mg，1.09 mmol)和乙腈(20mL)，搅拌升温至60℃反应1小时，再用冰水浴冷却至室温，加入中间体VII (0.46mmol)，50℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用氯仿萃取，饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)， 收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入AgCl，60℃搅拌2小时进行氯离子交换，过滤，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物II-1138mg，收率50%；；
黄色固体；m.p.：204-205℃ MS(m/z)461.3[M]]+ ，1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.73s，1H，8-H)，8.78(s，1H，13-H)，8.57(s，1H， Tri-H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，8.00(s，1H，Tri 5-H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H，12-H，)， 7.61(s，1H，1-H)，6.99(s，1H，4-H)，4.92(t，J＝8.8Hz，,2H，6-H，)，4.38(t，J＝6.0Hz，2H,Tri-CH2)，4.19(s ，3H， CH30-)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H，-OCH2-)，4.06(s ，3H， CH30-),3.99(s ，3H， CH30-),3.25(t，J＝6.0Hz，2H，5H),2.04-2.08(m，，2H，-CH2-，)，1.79-1.83(m，，2H，-CH2-)。
II-1
c、化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入N-甲基哌嗪(45mg，0.65mmol)、无水碳酸钾(150mg，1.09 mmol)和乙腈(10mL)，搅拌升温至60℃反应1小时，再用冰水浴冷却至室温，加入中间体II-2(0.46mmol)，50℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用氯仿萃取，饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)， 收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入盐酸，60℃搅拌2小时进行氯离子 交换，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物II-1110mg，收率48％。
黄色固体；m.p.：198-200℃，MS(m/z)492.3[M]+，1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.76s，1H，8-H)，8.80(s，1H，13-H)，，8.11(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H，12-H，)， 7.66(s，1H，1-H)，7.03(s，1H，4-H)，4.92(t，J＝6.0Hz，,2H，6-H，)，4.20(s ，3H， CH30-),4.15(t，J＝6.0Hz，2H,Tri-CH2)，4.10(s ，3H， CH30-),3.99(s ，3H， CH30-),3.30(t,J＝6.0Hz，2H，-OCH2-),3.26(t，J＝6.0Hz，2H，5H), 2.60-2.50(m,8H),2.34(s 3H N-CH3), 1.84-1.91(m，2H，-CH2-，)，1.71-1.79(m，2H，-CH2-)。
II-2
参照上述代表性实施例I-1～I-3,II-1～II-2并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式 I-II所示的其它结构的药根碱衍生物及其药学上可接受的盐
3、药根碱衍生物对乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶抑制活性筛选：
原理：乙酰胆碱脂酶与碘化硫代乙酰胆碱生成的产物，与5,5-二硫双硝基苯甲酸生成一种黄色物质，可以利用该颜色反应，来测定待测样品对乙酰胆碱脂酶的抑制程度。具体方法见文献：孙黔云 杨付梅. 乙酰胆碱酯酶抑制剂微量筛选模型的比较研究《中国药理学通报》2008,24(10):1387-1392 ； 杨付梅 孙黔云 丁酰胆碱酯酶抑制剂微量筛选模型的研究《中国药理学通报》2009,25(5):690-2
采用 Ellman 法 对 AChE 体外抑制活性进行测试，用碘化乙酰胆碱为底物，化学标记的二硫硝基苯甲酸为显 剂，在96孔板上样品的AChE 抑制活性进行测定。测定时， 首先在96孔板上加入用DMSO 溶解的样品 1ml、电鳗AChE溶液 50ml， 使用Bio-Rad 酶标仪， 在波长410nm 下，读取每孔吸光度值( 样品本底的吸光度) 。温度保持在25℃,20min 后， 加入底物与显色剂及磷酸缓冲液至总体积为 100 ml， 此时底物 浓 度 为 10 mmol.L-1， 显 色 剂 浓 度 为12.5 mmol.L-1。20℃ 保温反应 20 min，读取每孔的吸光度值。抑制率计算公式为I（%）E1-E2)/E1*100%，丁酰胆碱脂酶的抑制活性筛选用同样的方法执行。分别选用他克林和焦磷酰胺为阳性对照药。得到如通式三个I-II的5个不同化合物的对乙酰胆碱和丁酰胆碱脂酶的单浓度抑制率。
表一 药根碱衍生物的对乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶抑制活性
从上表可以看出,优选的化合物的单浓度对乙酰胆碱脂酶的抑制活性和阳性对照他克林比较,对乙酰胆碱脂酶的抑制活性和阳性对照相当，所有化合物在1×10-6 mol/L对乙酰胆碱脂酶的抑制率均大于50%，可以推测这些化合物对乙酰胆碱脂酶的IC50（IC50是指酶催化反应被抑制一半时抑制剂的浓度，又称半抑制浓度）均应小于1×10-6 mol/L为纳摩尔级，对丁酰胆碱脂酶的抑制活性远不如对乙酰胆碱脂酶的抑制活性，但这也表现出了如通式I-II的化合物对乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶的抑制有良好的选择性，这种选择性抑制为该系列药根碱衍生物成为新的乙酰胆碱脂酶抑制剂也提供了可能，虽然表1只提供了部分具有代表性的药根碱衍生物单浓度乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶的抑制率检测结果，但本领域技术人员根据表1给出的结果和本领域的专业知识，可以预测本发明所述的通式I-II所示的其它结构的药根碱衍生物及其药学上可接受的盐也具有相同或相近的乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶抑制活性。
4、药根碱衍生物的制药用途
根据药根碱衍生物单浓度乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶的抑制率检测结果，本发明的药根碱衍生物具有较好的抑制乙酰胆碱脂酶活性，并且对乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶的抑制作用有较好的选择性，因此，这一类药根碱衍生物或其药学上可接受的盐可能成为治疗老年痴呆的药供临床使用,其作用机理是对乙酰胆碱脂酶的抑制,所述药根碱衍生物既可以是单方制剂，例如由一种结构的药根碱衍生物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的药根碱衍生物或其药学上可接受的盐与已有治疗老年痴呆的药物组成复方制剂,或者由不同结构的几种药根碱衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂1的制备
处方：化合物I-110g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％ 的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀， 用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得； 每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂2的制备
处方：化合物I-810g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物I-8与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5 g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物I-210g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适 量，共制成1000粒。
制法：将化合物I-2、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊 内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物I-3126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-3、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。