本发明涉及药物中间体合成技术领域。
背景技术：
lcz696是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体ahu377以1∶1的比例构成的新型单分子物质，在降压及心力衰竭治疗上均取得了良好的临床试验效果。
(2r,4s)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸，是合成lcz696的重要中间体，其结构式如下。
现有的式ⅲ化合物制备方法主要是化学合成法，多采用n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯为原料，先用次氯酸钠氧化，再通过偶联、水解、手型还原，反应生成式ⅲ化合物。
如cn105168205a和wo2014032267a1中公开式ⅲ化合物合成路线如下：
该路线一共4步,第一步产品氧化存在过氧化问题，非常容易被氧化为羧酸，反应条件比较苛刻；第四步氢化需要贵金属催化剂和含有两个手性中心的配体，物料供应商少，产量小，价格昂贵，且不能一次拆分合格，需进一步拆分提高ee值，有可能导致产品中重金属残留偏高，此外对设备要求比较高，需要高压设备。
由此可知，该方法步骤长，反应不稳定，使用溶剂量大，成本高，重金属易超标，后处理繁琐，工艺操作复杂，对设备要求高，不适宜工业化放大生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种lcz696中间体(2r,4s)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制备方法，合成路线短，各步反应易于发生和控制，能够减少或避免重金属催化剂及手型配体的使用，制得产品的质量好，经济环保。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种lcz696中间体的制备方法，包括以下步骤：
s1、将n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯与甲基丙二酸二甲酯反应，得到式i化合物；
s2、将式i化合物水解脱羧，生成式ⅱ化合物；
s3、将式ⅱ化合物进行手型拆分，得到式ⅲ化合物，即(2r,4s)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸；
反应式如下：
本发明方法所述s1中，将甲基丙二酸二甲酯与甲醇和甲醇钠混合，回流反应，再向其中加入n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的甲醇溶液，再次回流反应，降温，所得反应体系经分离制得式i化合物。
作为优选，所述分离方法为：将所得反应体系浓缩，再加入石油醚，使用氯化铵水溶液洗涤，分液，有机相浓缩得到式i化合物。
作为优选，所述s1中，甲基丙二酸二甲酯用量为n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.0～2.0当量。
本发明方法所述s2中，将式i化合物、乙醇和氢氧化钠水溶液混合，升温至75～85℃，使式i化合物水解脱羧，降至0～10℃，使用盐酸调节ph至3～4，析晶，抽滤，烘干得到式ⅱ化合物。
本发明方法所述s3中，将式ⅱ化合物和甲醇混合，升温至75～85℃，滴加拆分试剂，滴毕，保温搅拌一段时间，降温，抽滤，将所得滤饼用甲苯洗涤，洗涤后的滤饼转至釜中，加入盐酸，搅拌一段时间，再用二氯甲烷萃取，分液，有机相用水洗涤，浓缩至无馏分，加入甲苯，升温至65～75℃，保温一段时间，降温至0～5℃，再次保温一段时间，抽滤，滤饼烘干得到式ⅲ化合物。
作为优选，所述拆分试剂为s-萘乙胺或s-苯乙胺，所述拆分试剂用量为式ⅱ化合物的0.5～3当量。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法中各步反应类型普通，所需物料均为常见物料，反应易于发生和控制；拆分反应通过改进反应条件使手型选择性高，使用手型胺等廉价的拆分剂，避免了使用贵重金属催化剂和手性配体，所制得式ⅲ化合物杂质含量低，产品质量好；本发明方法对设备要求低，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面举例对本发明方法作进一步详细说明。
实施例1
将3.39g甲基丙二酸二甲酯和50ml甲醇抽入500ml四口瓶中中，再加入甲醇钠，回流反应0.5h，滴加n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯10g与50ml甲醇的混合溶液，滴毕，回流搅拌0.5h，降至室温，浓缩干，加入200ml石油醚，使用100ml10%氯化铵水溶液洗涤，分液，有机相浓缩干得到8.85g式i化合物，收率85%；
实施例2
将50.9g甲基丙二酸二甲酯和500ml甲醇抽入5l四口瓶中中，再加入甲醇钠，回流反应0.5h，滴加n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯100g与500ml甲醇的混合溶液，滴毕，回流搅拌0.5h，降至室温，浓缩干，加入2l石油醚，使用1l10%氯化铵水溶液洗涤，分液，有机相浓缩干得到86.45g式i化合物，收率83%；
实施例3
将33.9g甲基丙二酸二甲酯和250ml甲醇抽入5l四口瓶中中，再加入甲醇钠，回流反应0.5h，滴加n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯50g与250ml甲醇的混合溶液，滴毕，回流搅拌0.5h，降至室温，浓缩干，加入1l石油醚，使用0.5l10%氯化铵水溶液洗涤，分液，有机相浓缩干得到42.19g式i化合物，收率81%；
实施例4
将10g式i化合物、50ml乙醇和100ml25%氢氧化钠水溶液加入至500ml四口瓶中，升温至80℃，反应8h，降至0～10℃，使用1当量浓度的hcl调节ph至3～4，析晶2h，抽滤，烘干得到7.66g式ⅱ化合物，收率91%。
实施例5
将20g式i化合物、100ml乙醇和400ml25%氢氧化钠水溶液加入至2l四口瓶中，升温至80℃，反应10h，降至0～10℃，使用1当量浓度的hcl调节ph至3～4，析晶2h，抽滤，烘干得到15.15g式ⅱ化合物，收率90%。
实施例6
将10g式i化合物、50ml乙醇和300ml25%氢氧化钠水溶液加入至1l四口瓶中，升温至80℃，反应8h，降至0～10℃，使用1当量浓度的hcl调节ph至3～4，析晶2h，抽滤，烘干得到7.83g式ⅱ化合物，收率93%。
实施例7
将15g式ⅱ化合物和150ml甲醇加入500ml四口瓶中，升温至60℃，滴加3.35gs-萘乙胺，滴毕，保温搅拌1h，降至5～10℃，抽滤，滤饼转入100ml四口瓶中，再加入30ml甲苯，升温至80℃，保温搅拌0.5h，降至0～5℃，搅拌1h，离心，滤饼转至釜中，加入8.6g6当量浓度的盐酸，保温搅拌2h，再加入30ml二氯甲烷萃取，分液，有机相使用15ml水洗，浓缩至无馏分，加入15ml甲苯，升温至70℃，保温1h，降至0～5℃，保温1h，抽滤，滤饼烘干得到5.25g式ⅲ化合物产品,收率35%，纯度99.3%，ee99.2%。
实施例8
将30g式ⅱ化合物和300ml甲醇加入1l四口瓶中，升温至60℃，滴加13.4gs-萘乙胺，滴毕，保温搅拌1h，降至5～10℃，抽滤，滤饼转入500ml四口瓶中，再加入60ml甲苯，升温至80℃，保温搅拌0.5h，降至0～5℃，搅拌1h，离心，滤饼转至釜中，加入17.2g6当量浓度的盐酸，保温搅拌2h，再加入60ml二氯甲烷萃取，分液，有机相使用30ml水洗，浓缩至无馏分，加入30ml甲苯，升温至70℃，保温1h，降至0～5℃，保温1h，抽滤，滤饼烘干得到11.1g式ⅲ化合物产品,收率37%，纯度99.0%，ee99.1%。
实施例9
将20g式ⅱ化合物和200ml甲醇加入1l四口瓶中，升温至60℃，滴加26.79gs-萘乙胺，滴毕，保温搅拌1h，降至5～10℃，抽滤，滤饼转入500ml四口瓶中，再加入40ml甲苯，升温至80℃，保温搅拌0.5h，降至0～5℃，搅拌1h，离心，滤饼转至釜中，加入22.3g6当量浓度的盐酸，保温搅拌2h，再加入40ml二氯甲烷萃取，分液，有机相使用20ml水洗，浓缩至无馏分，加入20ml甲苯，升温至70℃，保温1h，降至0～5℃，保温1h，抽滤，滤饼烘干得到6.6g式ⅲ化合物产品,收率33%，纯度99.5%，ee99.4%。
实施例10
将20g式ⅱ化合物和200ml甲醇加入1l四口瓶中，升温至75-85℃，滴加18.85gs-苯乙胺，滴毕，保温搅拌1h，降至5～10℃，抽滤，滤饼转入500ml四口瓶中，再加入40ml甲苯，升温至65～75℃，保温搅拌0.5h，降至0～5℃，搅拌1h，离心，滤饼转至釜中，加入22.3g6当量浓度的盐酸，保温搅拌2h，再加入40ml二氯甲烷萃取，分液，有机相使用20ml水洗，浓缩至无馏分，加入20ml甲苯，升温至65～75℃，保温1h，降至0～5℃，保温1h，抽滤，滤饼烘干得到6.6g式ⅲ化合物产品,收率33%，纯度99.5%，ee99.4%。
以上对本发明进行了详细介绍，本发明中应用具体个例对本发明的实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可对本发明进行若干改进，这些改进也落入本发明权利要求的保护范围内。