专利名称:N-(磺酰甲基)甲酰胺制备方法
本发明涉及一种通过亚磺酸，甲醛和甲酰胺在水和第二种酸存在的情况下起反应以制备N-(磺酰甲基)甲酰胺的方法。
所得的化合物是制备磺酰甲基异氰化物的重要原材料，而磺酰甲基异氰化物则是近年来在制备有机化学中广泛用作“结构单元”的一类化合物。例如可参看Lect.Heterocycl.Chem.5，S111-S122(1980)的综述。这类化合物中最常用的是对-甲苯磺酰甲基异氰化物，亦简称Tos MIC。
Tetrahedron Letters，2367-2368(1972)介绍了磺酰甲基异氰化物的可能的合成方法。
但磺酰甲基异氰化物的大规模应用却遇到了严重的障碍，这是由于其原料化合物N-(磺酰甲基)甲酰胺在工业生产中不易获得高的产率。
为了大规模生产磺酰甲基异氰化物最好采用曼尼期缩合方法，该方法是使亚磺酸、甲酰胺和甲醛在水和甲酸存在下起反应，然后将所得的N-(磺酰甲基)甲酰胺脱水获得所需要的磺酰甲基异氰化物。详细方法可参看Organic Syntheses 57，102-106(1977)，特别是其中的讨论(第三部分)。
反应可用下面的反应式表示
式中R为一有机基团，更具体地说明，R可以是取代的或未取代的烃基或杂芳基。烃基可以是脂族基、脂环族基、单核芳基或多核芳基。脂族基可以是烷基、链烯基或者炔基。脂环族基可以是环烷基或环烷基烷基。芳基可以是苯基或萘基。杂芳基可以是含一个或一个以上5元、6元或7元环的基团(该环有一个或一个以上在环的氮、氧或硫原子)。如有取代基，可以有一个或一个以上，该取代基可选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、囟素(如氯或溴)、氨基、硝基等。脂族基和脂环族基最多可含10个碳原子，最好为6个碳原子，烷基最好含1-4个碳原子。
R宜为一随意取代的苯基，或为一萘基或低级烷基，最好是对-甲基苯基。
脱水(反应式2)进行得很顺利。在温和的条件下用易于获得的廉价化学品便能使产率达到80-90%。
但前行的曼尼期缩合反应(反应式1)的产率却是很低的。Rec. Trav.Chim.Pays B91，209-212(1972)报道了所得的五种N-(磺酰甲基)甲酰胺其产率在15-55%范围。Orh.Synth.57，102-106(1977)提到，生产TosMIC的原料N-(对-甲苯基磺酰甲基)甲酰胺，其产率仅为42-47%。
本发明发现，在利用曼尼期缩合反应制备N-(磺酰甲基)甲酰胺时，如果反应介质中没有水或仅有少量水[不超过40%(重量)，更好的是少于15%(重量)，最好是少于5%(重量)]，产率能显著提高。通过控制含水量的方法，使用水量大大低于前面提到的Organic Sytheses的方法中所用的量，产率可达90以上。本发明的方法还有一个优点是反应粗产物不需要进一步分离便可用于下一步脱水步骤以得到相应的磺酰甲基异氰化物，所以磺酰甲基异氰化物现在可用更为经济的一锅法制造。
亚磺酸通常是以其盐的形式(如亚磺酸钠盐)加入反应混合物中，混合物中的过量酸使亚磺酸盐就地释出亚磺酸。过量的酸最好是甲酸。
甲醛可以甲醛的形式或以能就地产生甲醛的物质(如多聚甲醛)的形式加入反应混合物中。
反应物和酸的用量相对于亚磺酸而言最好是过量的。当甲酰胺与亚磺酸的摩尔比为6∶1、甲醛与亚磺酸的摩尔比为5∶1，第二种酸与亚磺酸的摩尔比为4∶1时能获得最佳产率。需要的话可采用不会干扰反应的稀释剂，但通常是不必要的。
反应温度通常约在50℃与反应混合物的沸点之间，宜为85-95℃，最好为90℃左右。
用下面的实施例说明本发明。产率%是以亚磺酸盐反应物作为计算基准的。
实施例1N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺将51.22克(0.2摩尔)约含4摩尔H2O的对-甲苯基亚磺酸钠、24克(0.8摩尔)多聚甲醛、60毫升(1.5摩尔)甲酰胺和38毫升(1摩尔)甲酸加入一容器中，在15分钟内加热至90℃。混合物含水7%左右。将混合物在该温度下搅拌2小时后，使清澈的溶液冷却至20℃。在加入晶种和400毫升水之后有N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺的结晶产生。将结晶悬浮液在19℃下搅拌30分钟。滤出沉淀，用75毫升水洗涤三次，在70℃进行真空干燥，得30.16克N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺(产率为70.8%)。熔点为109-111℃用100毫升二氯甲烷萃取滤液五次，又获得相当量的N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺。将合并在一起的萃取液蒸发后所得的10.5克残留物溶于50毫升丙酮中。在此溶液中加入75毫升水。在真空中蒸发掉丙酮。加晶种后有N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺结晶生成。滤出所生成的结晶，洗涤并干燥，得8.18克(产率为19.2%)。熔点为103-107℃。
将母液的残余物(1.90克)溶于二氯甲烷中，并使溶液通过硅胶柱。先用甲苯洗提已加了溶液的硅胶柱以清除全部二氯甲烷。接着用0.6升含5%(体积)丙酮的甲苯洗脱，最后用含有10%(体积)丙酮的甲苯洗脱。将由合并的几份洗提液所得的残留物溶于丙酮。加水并在真空中蒸发掉丙酮。加晶种后又有0.49克(产率1.15%)N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺结晶生成。熔点为107.5-108℃所得到的N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺的总产量为38.8克，相当于91%产率(根据亚磺酸盐计算)。
实施例2N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺将7.34克(40毫摩尔)的97%无水对-甲苯基亚磺酸钠、4.80克(160毫摩尔)多聚甲醛、12毫升(13.56克，300毫摩尔)甲酰胺和7.6毫升(9.72克，200毫摩尔)的99%甲酸的混合物加热到90℃。所有试剂基本上都不含水。
混合物搅拌2小时后冷却至室温加入30毫升水，此时便有N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺结晶生成。所得的N-(甲基磺酰甲基)甲酰胺用水洗涤，并进行真空干燥。产量为7.68克(90.1%产率)。熔点为109-111℃。
实施例3N-(苯基磺酰甲基)甲酰胺重复实施例2的操作，所不同的是用6.77克(40毫摩尔)的97%无水苯亚磺酸钠代替对-甲苯基亚磺酸钠。N-(苯基磺酰甲基)甲酰胺的产量为6.31克(79.3%产率)。熔点为106-107℃。
实施例4N-(β-萘磺酰甲基)甲酰胺重复实施例2的操作，所不同的是用4.28克(20毫摩尔)的无水β-萘亚磺酸钠代替对-甲苯基亚磺酸钠盐。其它反应物的用量均为实施例2的一半。
N-(β-萘磺酰甲基)甲酰胺的产量为4.63克(93.0%产率)。熔点为139-141℃。
实施例5N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺制备了8份含有实施例2的反应物的反应混合物。在每份混合物中加入X毫升水，水的加入量是递增的，使8份混合物最后分别含0、5、10、15、20、25、30和35%(重量)的水。
使混合物起反应并按实施例2所述完成。只是在第一份混合物中加入30毫升水，而在其它混合物中则加入(30-X)毫升水。回收得到 N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺。所得结果如下水的百分数 0 5 10 15 20 25 30 35N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺产量 (克) 7.68 7.09 7.20 6.98 6.95 6.52 6.20 5.70产率 (%) 90.1 83.2 84.5 81.9 81.6 76.5 72.8 66.9熔点 109-111℃
实施例6甲基磺酰甲基异氰化物将由1.02克(10毫摩尔)甲基亚磺酸钠、1.20克(40毫摩尔)多聚甲醛、3.0毫升(75毫摩尔)甲酰胺和1.9毫升(50毫摩尔)甲酸所组成的基本上不含水的混合物在90℃搅拌2小时。在90℃进行真空蒸馏以除去挥发性反应物。残留物与10毫升无水乙腈一起在室温下超声振动30分钟。然后加入20毫升四氢呋喃，并继续振动15分钟。将所得的悬浮液冷却至0℃，在搅拌下加入13.0毫升(93毫摩尔)二异丙胺，并加入3.1毫升(33毫摩尔)磷酰氯。使反应混合物在0℃下交替地振动和搅拌达1小时，然后倒到100毫升的冰/饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取。将经过干燥和浓缩的萃取液用250毫升乙酸乙酯稀释并用中性氧化铝处理。将液体浓缩至20毫升，然后慢慢加入约50毫升40-60℃的石油醚。这时开始有结晶生成，再加入50毫升石油醚。甲基磺酰甲基异氰化物的产量为630毫克。另外从母液中又获得30毫克甲基磺酰甲基异氰化物。
总的产量为660毫克(按甲基亚磺酸盐原料计产率为55%)。熔点为50-54℃。再结晶后熔点为54.5-55.0℃。
权利要求
1.制备含有有机基团R的N-(磺酰甲基)甲酰胺的方法，R基团在磺酰部分取代，该方法包括使含有R基团的亚磺酸与甲醛和甲酰胺以及第二种酸起反应，其特点是反应介质中水的含量少于40%(重量)。
2.权利要求
1所述的方法，其特点是反应介质中水的含量少于15(重量)。
3.权利要求
1所述的方法，其特点是反应介质中水的含量少于5%(重量)。
4.权利要求
1-3中任一权利要求
所述的方法其特点是第二种酸为甲酸。
5.权利要求
1-4中任一权利要求
所述的方法，其特点是反应温度为85-95℃，最好为90℃左右。
6.权利要求
1-5中任一权利要求
所述的方法，其特点是反应混合物中反应物和第二种酸与亚磺酸的摩尔比如下甲酰胺与亚磺酸的摩尔比为6∶1，甲醛与亚磺酸的摩尔比为5∶1，第二种酸与亚磺酸的摩尔比为4∶1。
7.权利要求
1-6中任一权利要求
所述的方法，其特点是R是可选择取代的苯基或萘基或一低级烷基。
8.权利要求
1-7中任一权利要求
所述的方法，其特点是所制备的是N-(甲苯磺酰甲基)甲酰胺。
9.权利要求
1-8中任一权利要求
所述的方法，其特点是将所得的N-(磺酰甲基)甲酰胺脱水以获得相应的磺酰甲基异氰化物。
专利摘要
N-(磺酰甲基)甲酰胺是在第二种酸和控制量的水存在下使亚磺酸、甲醛和甲酰胺反应而得。该类甲酰胺可转化为相应的磺酰甲基异氰化物。
文档编号C07C313/00GK87102774SQ87102774
公开日1987年11月18日 申请日期1987年4月15日
发明者巴恩德斯·尼克拉斯·科尔内利斯·玛利亚·E 申请人:吉斯特-布罗卡迪斯公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan