专利名称:高纯度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的制备方法
本发明涉及α-氰基丙烯酸酯的制备方法。具体地说，本发明涉及高纯度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯，特别是α-氰基丙烯酸正辛酯的制备方法。
众所周知，α-氰基丙烯酸酯单体无需加热或催化、或在极微量的阴离子存在下便会很容易地聚合，故自聚给α-氰基丙烯酸酯，尤其是α-氰基丙烯酸高碳烷基酯单体的制备以及贮存带来困难。美国专利3，254，111号公开了α-氰基丙烯酸酯的制备方法，该方法包括将氰基乙酸酯与甲醛以1～2∶1的摩尔比，在碱性缩聚催化剂和象苯这类低沸点溶剂的存在下进行反应，从而生成一种低分子量的过渡缩聚物。反应完成后，蒸除溶剂，得到无水的粗制液态缩聚物。然后直接用所得到的缩聚物(无需干燥)在有阻聚剂存在下进行加热解聚，蒸出的单体蒸汽经冷凝后即为所需的α-氰基丙烯酸酯单体。用该方法获得的缩聚中间体的分子量相当低，在一定条件下裂解成基本上只含α-氰基丙烯酸酯和不再进一步分解的α，α′-二氰基戍二酸酯，用该方法生产的单体因水份含量甚微，故无自聚的危险。美国专利3，465，027号对上述专利进行了改进，他们发现热裂解时，若有碱性催化剂存在会使反应产物分解成原料，即氰基乙酸酯，而且还会与酸性阴离子阻聚剂反应，故污染了反应产物，他们还发现在缩聚体中存在微量可溶性磷酸，能减少热裂解产生的付反应并保证热裂解获得满意的结果。因此通过控制反应条件和添加剂的量，从而制得高纯度的α-氰基丙烯酸酯单体。
α-氰基丙烯酸酯，特别是象α-氰基丙烯酸正辛酯这类高碳烷基酯具有广泛的用途，特别是它们具有优良的医学性能，在绝育、胃止血、栓塞血管、封闭瘘孔、五宫科、胶接体表皮肤等临床应用中用作组织粘合剂，显示出独特的治疗效果。本发明的目的就是提供高纯度的医用α-氰基丙烯酸高碳烷基酯。因此，本发明对美国专利3，465，027号所述方法进行了改进，提供了更有效的制备α-氰基丙烯酸高碳烷基酯，特别是α-氰基丙烯酸正辛酯的方法。本发明方法的化学反应可表示如下
式中R即本文所述“高碳烷基”一词是指具有5-10个碳原子的直链或支链烷基，直链烷基较好，最好是正辛基;n为5-12的正整数。
具体地说，本发明方法包括先将甲醛溶于低级醇类溶剂中，加入碱性缩聚催化剂，搅拌。然后逐渐升温，再滴加氰基乙酸高碳烷基酯，接着充分回流，回收低级醇，然后加入低沸点有机溶剂，回流脱水，回收上述有机溶剂，再迅速加入象五氧化二磷这类阴离子阻聚剂和游离基阻聚剂，脱除残余微量水份。接着采用减压蒸馏，在抽真空的同时，升温脱除残留有机溶剂，缩聚体在一定真空度和温度下裂解，得到α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的粗单体。然后再进行精馏，即可得到高纯度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯。用上述方法制备α-氰基丙烯酸高碳烷基酯，产率高达71%-82%，而总的反应时间却缩短在4小时以内，从而显著地提高生产效率。
本发明方法的改进之一是先将多聚甲醛溶于醇类溶剂中形成均相反应体系，然后加入碱性缩聚催化剂，搅拌。接着将纯度为95%以上的氰基乙酸高碳烷基酯滴加到上述混合物中，再蒸除醇类溶剂。上述醇类溶剂可以是甲醇、乙醇和丙醇等低级醇，最好是甲醇;氰基乙酸高碳烷基酯与甲醛的摩尔比根据所用氰基乙酸酯的性质而定，该摩尔比对单体的合成以及合成的单体的稳定性十分重要，通常该摩尔比为1～1.25∶1，最好为1.02～1.06∶1;缩聚反应的温度通常为20-130℃，在60°-80℃的范围内更好，最好为70-74℃，应防止温度上下波动;所用的碱性缩聚催化剂为有机碱，如喹啉、哌啶、吡啶、二乙胺之类的二烷基胺等，最好为哌啶，哌啶的用量为每摩尔甲醛0.2-0.4毫升;加完酯至回收甲醇前的反应时间随酯基碳原子数增加而增加，通常为5-20分钟，最好为10分钟左右。回收甲醇时烧瓶内温度最高控制在90℃±5℃，不应超过100℃。
在上述缩聚步骤完成后，反应混合物中有水生成，该水份会使单体发生阴离子聚合，造成裂解困难，甚至完全不发生裂解反应。因此，需要向反应混合物中加入无水有机溶剂，使其与水形成共沸混合物以蒸馏去除残留在混合物中的水份，该溶剂还可用来溶解生成的缩聚体。显然，共沸剂的蒸馏温度必须低于缩聚体的裂解温度，通常选用苯、甲苯或二甲苯等作共沸溶剂，但最好选用沸程为60-90℃的石油醚作为共沸溶剂，因为该溶剂除具有合适的蒸馏温度外，无毒性，与苯一类有毒溶剂相比具有优越性，便于操作，减少污染。石油醚的添加量为每摩尔甲醛100～400毫升，最好为120～250毫升。通常共沸蒸馏温度为70-80℃，最好为72-76℃，脱水时间为1～2小时，在完全脱水后，回收石油醚，然后迅速加入阴离子阻聚剂和游离基阻聚剂，快速搅拌。加入的阴离子阻聚剂可中和碱性催化剂，抑制生成的单体发生阴离子型聚合，该阻聚剂的例子有五氧化二磷、焦磷酸、聚磷酸等酸性物质，最好使用五氧化二磷，因为该阴离子阻聚剂既能除去反应混合物中的碱性催化剂，又因其具有很强的脱水能力，可脱除残余的微量水份，从而防止生成不需要的付产品。使用的五氧化二磷应略过量，但也应避免过量太多，因过量的酸会导致某些挥发性付产品的形成，从而影响制得的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的纯度以及单体的产率。五氧化二磷的用量为每摩尔甲醛4-12克，最好为6-8克;上述游离基阻聚剂的加入可抑制因加热而引起的游离基引发聚合，该阻聚剂可以是氢化苯醌、邻苯二酚、叔丁基二酚、联苯三酚，最好是氢化苯醌，其用量为每摩尔甲醇0.02克。
在上述脱水过程完成之后，不需要过滤分离，在小心缓慢提高真空度的同时，升高温度，脱除物料中的残余石油醚，当烧瓶内温度达120～160℃，最好达130～150℃，真空度小于10毫米汞柱时，标明低沸点物已脱完。接着提高升温速度，当温度达185-230℃，真空度为1-10毫米汞柱，最好温度为190～210℃，真空度为1-6毫米汞柱时，缩聚体开始裂解，裂解时间为20-60分钟。将真空条件下蒸出的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的粗单体收集在加有游离基阻聚剂如氢化苯醌和阴离子阻聚剂如五氧化二磷的烧瓶中，氢化苯醌的用量为每摩尔粗单体0.01～0.1克，五氧化二磷的用量为每摩尔粗单体0.001～0.01克。将所得粗单体进一步精馏，快速升温，小心缓慢抽真空，当真空度为1-6毫米汞柱时，收集各单体相应沸点时的馏份。在缩聚体的裂解和粗产物的精馏阶段，一般通入二氧化硫作为阴离子阻聚剂，但因二氧化硫会严重腐蚀设备，影响正常操作和污染环境等不利因素，本发明不采用，而是通过控制反应条件以及添加剂的量来有效地抑制α-氰基丙烯酸酯的阴离子聚合。这也是本发明的特点之一。
用本发明方法制得的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯经测定，其纯度高达97%～99.5%;用上述单体与微量增韧剂共混物进行毒理实验，急性毒性LD50属于低毒级(9.91克/千克体重)，亚急性毒性为阴性，无致癌、致畸、致突变作用，全部适合于临床应用。
下列实施例将进一步说明本发明，但这并不限制本发明的范围。
实施例1α-氰基丙烯酸正戊酯单体的制备在装有回流分水器、冷凝器、搅拌装置、温度计和滴液漏斗的3升三颈圆底烧瓶中加入154克甲醛甲醇溶液(含2摩尔甲醛)、0.6毫升哌啶，搅拌并升温至40℃，滴加322.4克(2.08摩尔)氰基乙酸正戍酯，约15分钟内加完，在66～70℃回流15分钟。再回收甲醇，回收最高温度为97℃，接着滴加500毫升石油醚，在64～68℃范围内回流脱水至分水器中无小水珠滴落，再回流一段时间，回收石油醚至温度115。迅速加入14克五氧化二磷和0.04克氢化苯醌，充分搅拌。拆去搅拌装置，改换成减压蒸馏装置，在缓慢抽真空的同时，升高温度，脱除残余石油醚，当温度达120℃，真空度小于10毫米汞柱时，换接收瓶，用装有0.02克氢化苯醌和0.004克五氧化二磷的二颈烧瓶收集真空度为6毫米汞柱，温度为175-210℃时裂解出的α-氰基丙烯酸正戍酯粗单体，历时40分钟。接着将所得粗单体进行粗馏，快速升温并抽真空，在真空度为5.4毫米汞柱时，收集温度为113℃时的馏份，得到精馏产物264.5克，产率为79.2%。
实施例2α-氰基丙烯酸2-乙基-己酯的制备在实施例1所描述的3升三颈圆底烧瓶中加入154克甲醛甲醇溶液(含2摩尔甲醛)、0.6毫升哌啶，搅拌并升温至40℃，向混合物中滴加417.6克(2.12摩尔)氰乙酸2-乙基-己酯，约12分钟内加完，在68-72℃范围内回流15分钟，然后回收甲醇，回收最高温度为98℃。接着加入450毫升石油醚，在66～68℃范围内回流脱水至分水器中无小水珠滴落，再回流一段时间，回收石油醚至温度达115℃，迅速加入14克五氧化二磷和0.04克氢化苯醌，充分搅拌。拆去搅拌装置，改换成减压蒸馏装置。在抽真空的同时，升高温度，脱除残余石油醚，当温度达125℃时，换接收瓶，用装有少量氢化苯醌和五氧化二磷的二颈烧瓶收集真空度为5-6毫米汞柱，温度为180～215℃时裂解出的α-氰基丙烯酸2-乙基-己酯的粗单体。接着将所得粗单体进行精馏，快速升温并抽真空，收集真空度为6毫米汞柱，温度为128℃时的馏份，得精馏产物325.4克，产率为77.8%。
实施例3α-氰基丙烯酸正辛酯的制备在实施例1所描述的3升三颈圆底烧瓶中加入154克甲醛甲醇溶液(含2摩尔甲醛)，0.6毫升哌啶，搅拌并升温至45℃。将445.8(2.08摩尔)氰乙酸正辛酯在15分钟内滴加到上述混合物中，在70-75℃回流10分钟。然后继续升温蒸馏，回收甲醇，回收的最高温度为98℃。接着滴加500毫升石油醚，在74～76℃范围内回流脱水至分水器中无小水珠滴落，再回流一段时间，回收石油醚至温度达116℃。迅速加入14克五氧化二磷和0.04克氢化苯醌，充分搅拌。拆去搅拌装置，改换成减压蒸馏装置，在抽真空的同时，升高温度，脱除残余石油醚，当温度达150℃时，换接收瓶，用装有0.02克氢化苯醌和0.004克五氧化二磷的二颈烧瓶收集真空度为6～3毫米汞柱，温度为190～224℃时裂解出的α-氰基丙烯酸正辛酯的粗单体，历时20分钟。接着将所得的粗单体进行精馏，快速升温并抽真空，在真空度为6毫米汞柱时，收集温度为138℃时的馏份，得到340.2克精馏产物，产率为81.4%。
实施例4α-氰基丙烯酸正辛酯的制备按实施例3所述方法操作，但氰基乙酸正辛酯的用量为417.6克(2.12摩尔)，得到精馏产物301.8克，产率为72.2%。
权利要求
1.制备高纯度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯(高碳烷基酯是指具有5-10个碳原子)的方法，该方法包括将氰基乙酸高碳烷基酯在碱性缩聚催化剂存在下与甲醛的低级醇溶液在一定温度下进行缩聚反应。回收低级醇，然后加入能与水共沸的低沸点有机溶剂，回流脱水并回收上述溶剂。在一定的真空度，足够的温度和阻聚剂存在的条件下使缩聚体裂解，得到粗单体，再进行精馏，从而获得高纯度的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯。
2.根据权利要求
1所述的方法，其中溶解甲醛的低级醇可以是甲醇、乙醇和丙醇。操作顺利是将氰基乙酸高碳烷基酯滴加到甲醛的低级醇溶液与碱性催化剂的混合物中，接着回流，然后回收低级醇。
3.根据权利要求
1所述的方法，其中所述能与水共沸的低沸点有机溶剂为沸程为60-90℃的石油醚。
4.根据权利要求
1制备高纯度α-氰基丙烯酸正辛酯的方法，该方法包括将氰乙酸正辛酯以每摩尔甲醛1～1.25摩尔的量在哌啶存在下与甲醛的低级醇溶液在60～80℃的温度下进行缩聚反应。回收低级醇，然后加入石油醚，在70～80℃回流脱水并回收石油醚。在阴离子阻聚剂和游离基阻聚剂的存在下，在真空度为1～10毫米汞柱，温度为185～230℃的条件下使缩聚体裂解。将得到的粗单体在微量阴离子阻聚剂和游离基阻聚剂的存在下，进行减压精馏，从而得到高纯度的α-氰基丙烯酯正辛酯。
5.根据权利要求
4所述的方法，其中低级醇为甲醇。
6.根据权利要求
4所述的方法，其中氰基乙酸正辛酯与甲醛的摩尔比为1.02～1.06∶1。
7.根据权利要求
4所述的方法，其中缩聚反应的温度为70～74℃，时间为5～20分钟。
8.根据权利要求
4所述的方法，其中用石油醚与水形成共沸物的脱水温度为72-76℃。
9.根据权利要求
4所述的方法，其中阴离子阻聚剂为五氧化二磷，游离基阻聚剂为氢化苯醌，裂解前的用量分别为每摩尔甲醛7克和0.02克。
10.根据权利要求
4所述的方法，其中缩聚体在真空度为1～6毫米汞柱且温度为190～210℃的条件下裂解。
专利摘要
制备高纯度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的方法，该方法包括将氰基乙酸高碳烷基酯在碱性缩聚催化剂存在下与甲醛的低级醇溶液在一定温度下进行缩聚反应。回收低级醇，然后加入能与水共沸的低沸点有机溶剂，回流脱水并回收上述溶剂。在一定真空度、足够的温度和阻聚剂存在下使缩聚体裂解，最后将得到的粗单体进行精馏。
文档编号C07C253/30GK87103468SQ87103468
公开日1988年11月30日 申请日期1987年5月13日
发明者田霞, 卢永顺 申请人:西安化工研究所导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan