19-1325 页，2008 年
[0041] 非专利文献 12 〖Pharmaceutical Research?，第 19 卷，第 396-402 页，2002 年
[0042] 非专利文献 13 :Clinical Cancer Research?，第 10 卷，第 4822-4830 页，2004 年
[0043] 非专利文献 14 :Nanomedicine :Nanotechnology，Biology，andMedicine?，第 3 卷， 第 246-257 页，2007 年
[0044] 非专利文献 15 :Journal of Controlled Release，第 119 卷，第 245-252 页，2007 年
[0045] 非专利文献 16 :Neoplasia，第 6 卷，第 343-353 页，2004 年
[0046] 非专利文献 17 :Journal of Materials Chemistry?，第 19 卷，第 4102-4107 页， 2009 年
[0047] 非专利文献 18 :Cell and Tissue Research?，第 243 卷，第 505-510 页，1985 年
[0048] 非专利文献 19 :THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，第 275 卷，第 37733-37741 页，2000 年
[0049] 非专利文献 20 :The Biochemical Journal，第 200 卷，第 415-424 页，1981 年
【发明内容】
[0050] 发明要解决的课题
[0051] 透明质酸衍生物的血中滞留性虽然与葡糖醛酸部分的羧基的修饰率相关，但已知 在某一阀值处会发生急剧变化，仅通过控制羧基的修饰率，难以将透明质酸衍生物的血中 滞留性控制在期望的范围内。因此，期望通过更简便且可靠的方法来控制血中滞留性的方 法。另外，当透明质酸受体对透明质酸的识别降低时，可以预见：透明质酸难以接受在生物 体内的代谢，作为透明质酸本身所具有的特性的生物降解性下降。因此，要求兼具生物降解 性（安全性）和血中滞留性两者的特征的新型基材。
[0052] 本发明要解决的课题是提供一种兼具生物降解性和血中滞留性两者的特性的透 明质酸衍生物。另外，本发明要解决的进一步的课题是提供该透明质酸衍生物和药物的复 合物和含有该透明质酸衍生物的药物组合物、尤其是该透明质酸衍生物和药物的复合物。
[0053] 解决课题的手段
[0054] 本发明人为了解决上述课题进行了深入研宄，结果发现，通过使透明质酸或其盐 的葡糖醛酸部分的羧基与特定的氨基酸或氨基酸酰胺反应转化成酰胺而得到的中间体的、 葡糖醛酸部分的羧基和/或氨基酸部分的羧基中进一步引入留基而得到的透明质酸衍生 物兼具生物降解性和血中滞留性两者的特性，并且该透明质酸衍生物和药物的复合物具有 作为药物组合物的良好的特性，至此完成了本发明。另外，在深入研宄的过程中发现，使用 酪氨酰胺、色氨酰胺等某些氨基酸酰胺（后述的R a为可被芳基或杂芳基取代的C :_6烷基、 且该芳基被1个以上羟基取代的情况）时，与不引入留基的情况相比，引入留基的情况，尽 管甾基具有疏水性，但在纯水中更好地分散，至此完成了本发明。进而，在使用苯丙氨酰胺 (后述的R a为可被芳基取代的C :_6烷基、且该芳基为未取代的情况）的基础上进一步以6% 以下的引入率引入甾基的情况，与不使用苯丙氨酰胺而以6%以下的引入率引入甾基的情 况相比，在纯水中，二者的情况均能分散，但在生理盐水中，后者的情况能分散的状况相比， 前者的情况产生凝集而形成沉淀，前者的情况例如作为持续性的皮下给药用注射制剂的基 材是非常优异的，至此完成了本发明。
[0055] S卩，本发明涉及兼具生物降解性和血中滞留性的透明质酸衍生物、以及通过引入 甾基而能够在水中更好地分散的透明质酸衍生物、以及、含有这些透明质酸衍生物和具有 药理活性的化合物的复合物。进而，本发明涉及这些透明质酸衍生物的制造方法、以及含有 药物和这些透明质酸衍生物的药物组合物及其制造方法。
[0056] 本发明的一个方面是提供以下的⑴?（10)项的透明质酸衍生物。
[0057] (1)透明质酸衍生物，含有式（I)表示的重复单元，
[0058] [化 1]
[0059]
【主权项】
1.透明质酸衍生物，含有式（I)表示的重复单元，
式中，Ri、R2、R嘴R 4独立地选自氨原子、C i_e烧基、甲酷基、和C i_e烧基幾基； R5为氨原子、甲酷基、或C i_e烧基幾基； XI为哲基、-0 -矿、Ci_e烧氧基、-NR 7R8、或-NR9-Z1-Z2; 矿表示抗衡阳离子； R6、R7、R8和R 9独立地选自氨原子和C i_e烧基； R3为氨原子或C 烧基，所述烧基可被独立地选自哲基、駿基、氨基甲酷基、C 烧硫基、 芳基和杂芳基的1个W上基团取代，所述芳基可被1个W上哲基取代； Zl为C 2_3。亚烧基、或-畑2邸2〇)。-邸2邸2-，所述亚烧基可被独立地选 自-0-、-NRL和-S-S-的1?5个基团插入，m为选自1?100的整数； Z2选自下式表示的基团： -NRb-Z]、 -NRb-C00-Z3、 -NRb-C0-Z3、 -NRb-C0-NRC-z3、 -coo-z\ -CO-NRC-Z]、 -O-CO-NRC-Z]、 -o-coo-z\ -s-z\ -C〇-Z"-S-Z\ -0-C0-Zb-S-Z3、 -NRb-CO-Zb-S-Z3、和 -S-S-Z3; Rb和R t独立地选自氨原子、C 1_2。烧基、氨基C 2_2。烧基和哲基C 2_2。烧基，其中所述基团的 烧基部分可被独立地选自-0-和-NRf-的1?3个基团插入； Rf独立地选自氨原子、C H2烧基、氨基C2_12烧基、和哲基C2_12烧基，所述基团的烧基部 分可被独立地选自-0-和-NH-的1?2个基团插入； RS独立地选自氨原子、C 1_2。烧基、氨基C 2_2。烧基或哲基C 2_2。烧基，所述基团的烧基部分 可被独立地选自-0-和-NH-的1?3个基团插入； Z3为酱基；
Za为C 1_5亚烧基； Zb为〇2_8亚烧基或〇2_8亚締基， 其中， 当所述透明质酸衍生物不含XI为-nr9-z1-z2的式（I)表示的重复单元时，所述透明质 酸衍生物还含有式（II)表示的重复单元，
式中，Ria、R2。、R3嘴R4a独立地选自氨原子、C i_e烧基、甲酷基、和C i_e烧基幾基； RSa为氨原子、甲酷基、或C i_e烧基幾基； X2为-NR 9-Zi-Z2,其中R9、Z哺Z 2如上述所定义的。
2. 权利要求1所述的透明质酸衍生物，还含有式（1扣）表示的重复单元，
式中，Rib、R2\ R3哺R4b各自独立地选自氨原子、C i_e烧基、甲酷基和C i_e烧基幾基； RSb选自氨原子、甲酷基和C 烧基幾基； 皆选自哲基和-(TQ+，其中矿表示抗衡阳离子。
3. 权利要求1或2所述的透明质酸衍生物，其中，式（I)中X 1为-NR9-Z1-Z2。
4. 权利要求1?3任一项所述的透明质酸衍生物，其中，存在的二糖重复单元中的式 (I)表示的二糖单元的比例为70?100%。
5. 权利要求1?4任一项所述的透明质酸衍生物，其中，存在的二糖重复单元中的含有 基团-NR9-Z1-Z 2的二糖单元的比例为3?50%。
6. 权利要求1或2所述的透明质酸衍生物，其不含XI为-NR9-Z1-Z2的式（I)表示的重 复单元。
7. 权利要求1、2和6任一项所述的透明质酸衍生物，其中，存在的二糖重复单元中的 (I)表示的重复单元的比例和式（II)表示的重复单元的比例之和为70?100%。
8. 权利要求1?7任一项所述的透明质酸衍生物，其使用仅由权利要求2中定义的式 (1扣）表示的二糖单元构成的透明质酸制造，其在Rib、R 2\ RSb和R 4b全部为氨原子、R sb为己 酷基、且Xb为-0-Na +时的重均分子量为3kDa?1500kDa。
9. 权利要求1?8任一项所述的透明质酸衍生物，其中，Zi为〇2_1。亚烧基，Z 2 为-NH-COO-Z3，Z3为胆酱醇基。
10. 权利要求1?9任一项所述的透明质酸衍生物，其通过将分别含有式（lib)表示的 重复单元和式（la)表示的重复单元的透明质酸衍生物
式中，xa选自哲基、-(T矿、Ci_e烧氧基和-NR 7r8, Rl、R2、R3、R4、r5、r6、r7、r8、Q+和 R a如权 利要求1所定义， 与下式表示的化合物反应而得到， HNR?-Z-Z' 式中，R9、Z\和Z2如权利要求1所定义。
11. 药物组合物，含有权利要求1?10任一项所述的透明质酸衍生物和药物。
12. 权利要求11所述的药物组合物，其中，药物通过与透明质酸衍生物形成复合物来 负载。
【专利摘要】本发明提供含有式(I)或式(II)表示的二糖单元的透明质酸衍生物、以及由该透明质酸衍生物和药物形成的复合物。
【IPC分类】A61K47-36, C08B37-08, A61K47-48
【公开号】CN104603156
【申请号】CN201380046295
【发明人】中井贵士, 八杉朋子, 反保佳弘, 八杉健司, 下房地刚
【申请人】中外制药株式会社
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年9月5日
【公告号】CA2884142A1, EP2894173A1, US20150231268, WO2014038641A1