神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年11月12日、申请号为201080060921. 7 (PCT/ US2010/056537)、发明名称为"神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型"的中国专利申请的 分案申请。
[0002] 对有关申请的交叉引用：本申请要求下述申请的权益：于2009年11月12日提交 的U.S?临时申请号 61/260, 671，且题为〃THERAPEUTICCOMPOUNDSUSEFULFORTREATING P75RELATEDCONDITIONSINCLUDINGNEURODEGENERATIVEDISORDERS";于 2010 年 1 月 12 日提交的U.S.临时申请号 61/294, 279,且题为〃CRYSTALLINEFORMSOFNEUR0TR0PHIN MMETICCOMPOUNDSANDTHEIRSALTS";以及于 2010年6 月 2 日提交的U.S?临时申请 号 61/350, 797,且题为〃CRYSTALLINEFORMSOFNEUR0TR0PHINMMETICCOMPOUNDSAND THEIRSALTS";针对全部目的通过援引将其全部完整内容并入文本。
技术领域
[0003] 本发明涉及神经营养蛋白模拟化合物的晶型和神经营养蛋白模拟化合物的盐和/ 或溶剂化物的晶型，制备该晶型的过程，和使用它们的方法。
【背景技术】
[0004] 神经营养蛋白是在包括神经元、少突胶质细胞、神经膜细胞、毛囊细胞和其它细胞 的某些细胞的发展、发挥功能和/或存活中起重要作用的多肽。神经元和其它细胞类型的 死亡或功能障碍已直接涉及于许多神经变性疾病中。已表明的是，神经营养蛋白局域化、神 经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平的改变因此与神经元 退化有关。退化发生于神经变性疾病中，尤其是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和ALS。少突 胶质细胞的退化可以发生在中枢神经系统伤害、多发性硬化和其它病理学状况中。
[0005] 各种神经营养蛋白已得以鉴定，它们包括神经生长因子（NGF)，神经营养蛋 白-3(NT-3)，神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)，神经营养蛋白6(NT-6)和脑衍生的神经营养因 子（BDNF)。神经营养蛋白以前体形式（称为前神经营养蛋白）以及成熟形式存在。成熟形 式是约120个氨基酸长度的蛋白，其在生理学状态下作为稳定、非共价大约25kDa的同型二 聚体存在。各神经营养蛋白单体包括三种溶剂-暴露0-发夹环，称为环1、2和4,它们在 神经营养蛋白家族中展示相对高度的氨基酸保留。
[0006] 成熟的神经营养蛋白优先地结合至受体Trk和p75N?(p75神经营养蛋白受体，也 称为低亲和力神经生长因子受体或LNGFR)，而前神经营养蛋白（其含有成熟形式中蛋白水 解除去的N-末端区域）将主要与p75NTK相互作用且通过其N-末端区域与分选受体选蛋 白（sortilin)相互作用（Fahnestock,M.，等人（2001)M〇1CellNeurosci18,210-220; Harrington,A.W?等人（2004)ProcNatlAcadSciUSA101，6226-6230 ;Nykiaer.A?等 人，（2004)Nature427,843-848)。p75与Trks相互作用且调节Trk信号转导，但是也独 立地偶联至数个信号转导系统，包括前存活信号，IRAK/TRAF6/NF.kappa.B，PI3/AKT，和前 细胞凋亡信号，NRAGE/JNK(Mamidipudi，V.，等人（2002)JBiolChem277,28010-28018; Roux,P.P.，等人（2001)JBiolChem276, 23097-23104 ;Salehi,A.H.，等人（2000)Neuron27, 279-288)〇
[0007] 在给予用于治疗用途的情况下，神经营养蛋白展示亚最优的药理学特性，包 括劣稳定性和低血清半衰期，可能的劣口服生物利用度，和受限的中枢神经系统穿透 (Podulso,J.F. ,Curran,G.L. (1996)BrainResMolBrainRes36, 280-286 ；Saltzman,ff. M.，等人（1999)PharmRes16,232-240 ;Partridge,W.M. (2002)AdvExpMedBio 513, 397-430)。额外地，通过双重受体信号转导网络作用实现的神经营养蛋白的高度多效 性效果增加不良作用的机会。
[0008] 已表明的是，p75N?的不带配体的形式是预凋亡的，而神经营养蛋白结合诱导的 同型二聚体化消除该效果（Wang,J.J.，等人（2000)JNeurosciRes60, 587-593)，这与 研宄相符，所述研宄显示对单体p75NTK配体包括一价Fabs(Maliartchouk,S.，等人（2000) JBiolChem275,9946-9956)和单体环状肽（Longo，F.M.，.（1997)JNeurosciRes 48, 1-17)的存活没有效果，而在各研宄中有关的二价形式促进细胞存活。然而，这些单体 配体可以以不同于天然配体的方式结合受体。尽管活性的NGF是含有2个潜在p75N?结合 位点的同型二聚体，最近的结构证据表明它仅结合一个P75?分子，不允许结合又一分子 (He,X.L. , (2004)Science304, 870-875) 〇
[0009] 不幸地，技术和道德顾虑大大阻碍了基于神经营养蛋白的治疗剂的开发。例如，在 技术上用重组DNA技术难以产生充足量的纯神经营养蛋白。另外，尽管可能用人类胎细胞 来产生神经营养蛋白，但是使用这种细胞（一般地得自流产胎儿）带来的道德分歧几乎防 止利用这种途径。相应地，本领域对开发基于神经营养蛋白的具有有利药物类特征的小分 子试剂即神经营养蛋白模拟物的需要并未得到满足，所述小分子试剂能够靶向特定的神经 营养蛋白受体，用于治疗障碍或疾病。U.S.专利申请公开号2006/024072和2007/0060526 描述某些神经营养蛋白模拟物，通过援引将这两个公开的内容针对全部目的全部完整并入 本文。
[0010] 药物领域的技术人员将理解活性药物成分的结晶提供控制重要生理化学品质比 如稳定性、溶解度、生物利用度、颗粒尺寸、堆密度、流动特性、多晶形含量和其它特性的最 佳方法。从而，需要神经营养蛋白模拟物的晶型和产生所述形式的方法。这些晶型应适于 药物用途。
【发明内容】
[0011] 在一种实施方式中，本发明提供化合物或其盐和/或溶剂化物的晶型，其中所述 化合物是2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺。在一种实施方式中，本发明提供 2_氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺的晶型。在又一实施方式中，本发明提供2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺一硫酸盐的晶型。在又一实施方式中，本发明提供 2_氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺二硫酸盐的晶型。在又一实施方式中，本发 明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺二葡糖酸盐的晶型。在又一实施方 式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺二甲磺酸盐的晶型。在又 一实施方式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺二甲苯磺酸盐的 晶型。在又一实施方式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺二萘 磺酸盐的晶型。在又一实施方式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊 酰胺单乙二磺酸盐的晶型。在又一实施方式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉 代乙基）-戊酰胺一草酸盐的晶型。
[0012] 在一种实施方式中，本发明提供包含本发明晶型的组合物。
[0013] 在一种实施方式中，本发明提供治疗涉及表达P75的细胞的退化或功能障碍的障 碍的方法，其包括向需要治疗的患者给药包含本发明晶型的组合物。
【附图说明】
[0014] 图1是这样的图：无定形的（2S，3S)-2_氨基-3-甲基-N_(2-吗啉代乙基）_戊酰 胺二-HC1盐的X射线粉末衍射（XRD)图谱。
[0015] 图2是无定形的（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2