[1]中通式⑴表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们 的前药在制备用于31匕介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
[0089] 本发明化合物具有高的人SlPJg抗活性，因此可用于治疗SlP 2介导的疾病，例如， 由血管收缩和纤维化引起的疾病。
[0090] 本发明的实施方式
[0091] 以下，对本发明进行详细说明。
[0092] 文中所用的卤素原子是指氟、氯、溴和碘。
[0093] 文中所用的C1-8烷基可包括直链或者支链的C1-8烷基，其可包括例如：甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、 1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2, 2-二甲基丙 基、1_甲基戊基、1_乙基丁基、2_乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基_2_甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊 基、2, 3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己 基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲 基 _2_乙基丁基、1-乙基_2_甲基丁基、1-乙基_3_甲基丁基、1，1-二甲基戊基、1，1，3_二 甲基丁基、1，1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3-乙 基戊基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、 1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1，5-二甲基己基、1-乙 基-4-甲基戊烷、1-丙基-3-甲基丁基、1，1-二甲基己基、1-乙基-1-甲基戊基或1，1-二 乙基丁基。
[0094] 文中所用的C1-4烷基可包括直链或支链的C1-4烷基，可包括例如：甲基、乙基、 丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0095] 文中所用的C1-4卤代烷基指的是氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三 氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯 丙基、4, 4, 4-三氟丁基和4-溴丁基。
[0096] 文中所用的C2-8烯基可包括直链或支链的C2-8烯基，可包括例如：乙烯基、丙 烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、2-甲基丙 稀-1-基，2_乙基-1- 丁稀-1-基、2_甲基丁稀_2_基和2_甲基戊稀_2_基。
[0097] 文中所用的C2-4亚烯基可包括例如亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
[0098] 文中所用的C2-8炔基可包括直链或支链的C2-8炔基，可包括例如：乙炔基、丙 炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基和3, 3-二甲 基_1_ 丁块_1_基。
[0099] 文中所用的C1-4烷氧基可包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基， 异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0100] 文中所用的C3-7碳环是指C3-7单环碳环或任选为部分饱和或全部饱和的C3-7 碳环，可包括例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚 烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯和苯环。
[0101] 文中所用的C5-7碳环是指C5-7单环碳环或任选为部分饱和或全部饱和的C5-7 碳环，可包括例如：环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、 环庚二烯和苯环。
[0102] 文中所用的4-7元含氮饱和杂环是指部分或完全饱和的4-7元单环杂环，其包含 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，并且必然含有一个或多个氮原子。例如可提及：氮杂环 丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二 氢吡啶、四氢啦啶、哌啶、二氢啦嗪、四氢啦嗪、哌嗪、二氢啼啶、四氢啼啶、全氢啼啶、二氢哒 嗪、四氢 11达嗪、全氢11达嗪、二氢氮杂輩_、四氢氮杂輩、全氢氮杂革、二氢二氮杂尊、四氢二氮 杂革、全氢二氮杂革、二氢#恶唑、四氢P恶唑慈唑烷）、二氢异%恶唑、四氢异喷唑（异"恶 唑烷）、二氢噻唑、四氢噻唑（噻唑烷）、二氢异噻唑、四氢异噻唑（异噻唑烷）、二氢呋咱、四 氢呋咱、二氢,二唑、四氢續二唑（二唑烷）、二氢#嗪、四氢嘴嗪、二氢^二嗪、四氢 :嘯二嗪、二氢氧杂氮杂.輩.、四氢氧杂氮杂:幕、全氢氧杂氮杂.赛、二氢氧杂二氮杂革、四氢 氧杂二氮杂革、全氢氧杂二氮杂#、二氢噻二唑、四氢噻二唑（噻二唑烷）、二氢噻嗪、四氢 噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂華、四氢硫杂氮杂革、全氢硫杂氮杂輩、二 氢硫杂二氮杂:輩.、四氢硫杂二氮杂革、全氢硫杂二氮杂:輩、吗啉和硫吗啉环。
[0103] 文中所用的5-7元环是指C5-7碳环和5-7元杂环。这里，C5-7碳环具有与上面 相同的含义，5-7元杂环可包括5-7元不饱和杂环和5-7元饱和杂环。该5-7元杂环可包括 例如：吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、 二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢 哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂萆、四氢氮杂箪、全氢氮杂尊、二氢二氮杂萆、四氢二 氮杂輩、全氢二氮杂革、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂尊、四氢氧杂 :季、全氢氧杂革、：氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂尊、四氢硫杂箄、全 氢硫杂拳、二氢P恶挫、四氢，慈唑（喁唑烷）、二氢异墙挫、四氢异:_:唑（异嗓唑烷）、二氢 噻唑、四氢噻唑（噻唑烷）、二氢异噻唑、四氢异噻唑（异噻唑烷）、二氢呋咱、四氢呋咱、二 氢續二唑、四氢讀二唑（￥藝二唑烷）、二氢1#嗪、四氢喷嗪、二氢嘴二嗪、四氢_二嗪、二 氢氧杂氮杂革、四氢氧杂氮杂革、全氢氧杂氮杂革、二氢氧杂二氮杂輩、四氢氧杂二氮杂 革、全氢氧杂二氮杂_革.、二氢噻二唑、四氢噻二唑（噻二唑烷）、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢 噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂革、四氢硫杂氮杂#、全氢硫杂氮杂革、二氢硫杂二氮 杂革、四氢硫杂二氮杂革、全氢硫杂二氮杂革、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二 喷烷、二硫戊环、二硫杂环己烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂 革、二氮杂革、呋喃、吡喃、氧杂革、噻吩、噻喃、硫杂革、喝唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋 口自、P恶二唑、嗪、fg二嗪、氧杂氮杂華、氧杂二氮杂輩、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫杂氮杂 萆和硫杂二氮杂覃环。
[0104] 在本发明中，R1优选为任选被1至5个R21基团取代的C1-8烷基或任选被1至5 个选自下列的取代基取代的C5-7碳环：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原 子，并且更优选为支链C1-8烷基或环戊烷、环己烷或苯环，其任选被1至5个选自下列的取 代基所取代：卤素原子和三氟甲基。支链C1-8烷基优选为异丙基、异丁基、2-乙基丁基、 2-甲基戊基或3-甲基戊基。：
[0105] 在本发明中，R21优选为氟原子。
[0106] 在本发明中，R2优选为氢原子。
[0107] 在本发明中，R3优选为-L-CONR 6R7，-L-SO2R8或-L-COOR 9。
[0108] 在本发明中，M1优选为-0-或-C (0)0_。
[0109] 在本发明中，M2优选为氟原子、氯原子或C1-4卤代烷基，更优选为C1-4卤代烷基， 并且该C1-4卤代烷基优选为氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。
[0110] 在本发明中，该环1优选为苯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶或环己烷环，并且更优选为 苯环。
[0111] 在本发明中，通式（I)表示的化合物优选为通式（I-I)表示的化合物：
[0112] [化学式7]
[0113]
[0114] 其中，所有符号具有如上所述的相同含义。在通式（I-I)中，R2优选为氢原子；R 3 优选为-L-C0NR6R7、-L-SO2R8或-L-COOR 9,并且更优选为-L-CONR6R7或-L-COOR 9;M 2优选为 氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基，并且更优选为三氟甲基；该环1优选为苯、吡啶或环己烷 环，并且该环1更优选为苯环。
[0115] 在本发明中，通式（I)表示的化合物优选为通式（I-I)表示的化合物：
[0116] [化学式8]
[0117]
[0118] 其中，所有符号具有如上所述的相同含义。在通式（I-I)中，R2优选为氢原子；R 3 优选为-L-C0NR6R7、-L-SO2R8或-L-COOR 9,并且更优选为-L-CONR6R7或-L-COOR 9;M 2优选为 C1-4卤代烷基；该C1-4卤代烷基更优选为氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；环1优选为苯、 吡啶或环己烷环，并且更优选为苯环。
[0119] 在本发明中，更优选的是实施例中所述的化合物，并且4-环戊基-4-羟 基-N-[3-{4-[(甲磺酰基）氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基）苯基]-哌啶-1-甲酰 胺或1-{4-[3-{[(3_环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基}-5-(三氟甲基）苯氧 基]苯基}环戊烷甲酸是特别优选的。
[0120] [异构体]
[0121] 除非特别说明，本发明包括所有的异构体。例如烷基包含直链和支链基团。另外， 本发明包括针对双键、环和稠环的几何异构体（E-形式、Z-形式、顺式-形式和反式-形 式），由不对称碳原子导致的光学异构体（R和S形式、α和β构型、对映异构体和非对映 异构体），具有旋光性的光学活性物质（D-、L_、d-和1-形式），可经色谱分离得到的极性化 合物（高极性物质和低极性物质），平衡化合物（equilibrium compound)，旋转异构体以及 它们的任意比例的混合物，以及外消旋混合物。本发明还包括互变异构体。
[0122] 本发明的光学异构体可不仅包括100%纯的光学异构体，而且还包括含有小于 50 %其它光学异构体的光学异构体。
[0123] 在本发明中，除非特别说明，以下符号对于该领域技术人员为显而易见的，其中：
[0124] [化学式9]
[0125]
[0126] 表示该键指向纸平面里（即α -构型），
[0127] [化学式 10]
[0128]
[0129] 表示该键指向纸平面外（即β -构型），
[0130] [化学式 11]
[0131] Z
[0132] 表示该键为α -构型、β -构型或这些构型的任意比例的混合物。
[0133] 通过公知的方法将通式（I)表示的化合物转化为相应的盐。该盐优选为水溶性 盐。合适的盐可包括碱金属（钾，钠等）的盐，碱土金属（钙，镁等）的盐，铵盐，药学上可接 受的有机胺（四甲基铵盐、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙基胺、哌啶、单乙醇胺、 二乙醇胺、三（羟甲基）氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等）的盐，酸加成盐 (无机酸盐（盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐等）以及有机酸盐（乙 酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、朽1蒙酸盐、甲 磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐等）等）等。
[0134] 也可以将通式（I)表示的化合物及其盐转化成溶剂化物。该溶剂化物优选具有低 毒性并且为水溶性的。合适的溶剂化物可包括例如与水和醇类溶剂（例如乙醇）形成的溶 剂化物。
[0135] 通式（I)表示的化合物的N-氧化物是指其中氮原子被氧化的通式（I)化合物。通 式（I)表示的化合物的N-氧化物还可以是上述碱（碱土）金属盐、铵盐、有机铵盐、上述酸 的加成盐。
[0136] 通式（I)表示的化合物的前药是指这样的化合物，其在体内通过与酶、胃酸等反 应而转化成通式（I)表示的化合物。通式（I)表示的化合物的前药，可包括当通式（I)表示 的化合物具有羟基时，该羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐（例如本发明化合物 的羟基被转化成乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲 氨基甲基羰基等）的化合物；通式（I)表示的化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物（例 如通式（I)表示的化合物的羧基转化为乙酯、异丙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲基氨基甲基酯、 特戊酰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环 戊烯-4-基）甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等的化合物）等。这些化合物可以通 过公知的方法制备。通式（I)表示的化合物的前药可以是水合物或非水合物中的任一种。 通式（I)表示的化合物的前药可以是如广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷《分子 设计》中第163-198页记载的内容，在生理条件下转化成通式（I)表示化合物的前药。通 式⑴表示的化合物可以用同位素（例如， 2H、3H、nC、13C、14C、 13N、15N、150、170、ls0、 35S、lsF、36Cl、 123I、 125I等）等进行标记。
[0137] [本发明化合物的制备方法]
[0138] 本发明化合物可以通过公知的方法制备，例如，经适当改良的Comprehensive Or