Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用图
【专利说明】CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途 发明领域
[0001] 本发明设及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物及其药物组合物，还设及运些 化合物和组合物在治疗过度增殖性素乱的疾病的用途。
[000引发明背景
[0003] 近年来，肿瘤已超越屯、血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有 重要的学术和现实意义。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制素乱所导致的 细胞生长失控、分化受阻W及调亡异常有关。
[0004] 哺乳动物细胞周期的开始，进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白 依赖性激酶（CDK)复合物调控。运些复合物至少包含催化（CDK本身）和调控（细胞周期蛋 白）亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为 CDC2,和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)细胞周期蛋白D1-D3(CDK2,CDK4,CDK5,CDK6) 和细胞周期蛋白E(CDK2)。运些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。CDK的活性通过与 其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其 调控物的基因改变和失控紧密相关，运表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。
[0005] CDK及其相关蛋白在增殖细胞统筹与驱动细胞周期的过程中起着一些生化途径的 关键作用。在一般的CDK或特异性CDK上使用祀向疗法，可用于增殖性障碍例如：癌症的治 疗。可W想象，CDK抑制剂也可W用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和 神经变性疾病等。CDK祀向治疗与现有药物进行组合治疗，可获得更好的临床效果。相比许 多现有的抗肿瘤药物，CDK祀向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，因为它们不直接与DNA相 互作用，所W应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。
[0006] 虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是，由于受CDK介导的病理的原 因，仍然需要大量用于治疗与CDK有关的障碍的大量药物，特别是CDK4/6抑制剂类药物。
[0007] 发明概述
[0008] 大量用于与蛋白激酶有关的障碍，特别是可用于治疗或预防或改善癌症，自身免 疫性疾病和感染类疾病的一种或多种症状的化合物仍然处于需要中。本发明提供的化合物 可用于调节蛋白激酶如CDK系列的活性，主要是调节或抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9 的活性，特别是调节或抑制CDK4或CDK6的活性，具有较好的临床应用前景。与已有的同类 化合物相比，本发明的化合物具有更好的体内药效、药代性质和/或毒理特性。同现有技术 相比，本发明要保护的化合物与相同骨架的那些有着相同的CDK4抑制作用的化合物强度 相比具有更优的抑制活性，具有更高的治疗效果，预期本发明化合物诱导更低的细胞毒性。 另外，本发明实施例4-7具有与现有技术完全不同的骨架，现有技术并未启示该类结构可 用于CDK4/6的激酶抑制，但该类型的化合物却表现出对CDK4XDK6激酶均有较强的抑制作 用，具有预料不到的效果。
[0009] 一方面，本发明提供一种化合物，其为如式（I)所示的化合物，或式（I)所示的化 合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学 上可接受的盐或前药，
[0010]
[0011] 其中，E、L和Ri具有如本发明所述的含义。
[0012] 1) 一些实施例中，E环为
[0013] 当-为.=时，t2为
[0014] 当为一时，t2为
[001引其中，Z2, Z和Zi各自独立地为-C巧3)2-，-N (R2) -，-0-，-S-或-C( =0)-; [001引 Z3,Z4,Z5, Z?和Z7各自独立地为CR3或N ;
[0017] 其中，各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
[0018] 一些实施例中，E环关
[0019] 一些实施例中，本发明所述的E环代表的子结构式可任选地被氨，Cl4烷基，氣， 氯，漠，氨基，径基，簇基，Cl4烷氧基，C14面代烷基，氯基，硝基，-C(R3)Z-C( = 0)-C(R3)Z-H 或-c(r3)2-c( =o)-(c(r3)2)"-or啤取代或相同或不同的多取代；
[0020] 其中，n和各R3具有如本发明所述的含义。
[0021] - 些实施例中，L为键，-(C(R3)2)m-，-N(R2)-(C(R3)2)。-，-N(R2)-C(= 0)(C(R3) 2)n_，-S-或-C( = 0)-;
[002引其中，n，m，各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
[002引一些实施例中，n为0，1，2或3。
[0024] 一些实施例中，m为1，2或3。
[00幼一些实施例中，Ri为氨，C14烷基，C14面代烷基，-"R3)2-c(= 0)-C(R3)^H，-C(R3)^C( = 0)-(C(R3)2)n-0R3，-C( = 0)-Ric，-0-(CH2)2-N(CH2CH3)2，-CH2_N( CH2CH3) (CH2CH2OH)，Cs12螺杂双环基，C512桥杂双环基，C512稠合杂双环基，C3巧烷基，C39 杂环基或Cle杂芳基；
[0026] 其中，n和各R3具有如本发明所述的含义。
[0027] -些实施例中，本发明Ri所述的螺杂双环基，桥杂双环基，稠合杂双环基，杂环基， 杂芳基和环烷基可任选地被氨，氧代（ = 0)，Cl4烷基，氣，氯，漠，氨基，径基，簇基，C14烧 氧基，Cl4烧氨基，C14面代烷基，醒基，氨基C14烷基，氨基酷基，氛基，C3g杂环基，C3g环烧 基，Cle杂芳基或硝基单取代或相同或不同的多取代。
[002引一些实施例中，Rl为氨，C14烷基，C1 4面代烷基，-"R3)2-c(= 0)-C(R3)2-H，-C(R3)2-C( = 0) -(C(R3)2)n_0R3,-C( = 0) -Rlc，-0-(邸2)2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(C H2CH3) (CH2CH2OH),
[0029] 其中，Z2,Z和Zi各自独立地为-C巧3) 2-，-N(R2) -，-0-，-S-或-C( = 0)-;
[0030] Z],Z4,Z5,Z6和Z7各自独立地为CR3或N;
[0031] 各h，k和t独立地为0，1，2或3 ;
[003引各R3和各R嗔有如本发明所述的含义。
[0033] 一些实施例中，Ri为氨，甲基，乙基，异丙基，正丙基，正下基，叔下基，3, 3, 3-S 氣丙基，S氣甲基，氣乙基，-C( =0)-Rk,-0-(邸2)Z-N(CHzCHs)2,-CHz-N(邸2邸3)(CH2CH2OH)，-C(r3)2-C(= 0)-C(r3)2-H，-C(r3)2-C(= 0) -(C(r3)2) n_〇R3, -0-(CHz)2-N(CHzCH
[0035] 一些实施例中，
[0036]各 R2独立地为氨，C1 4烷基，C1 4面代烷基，-"R3)2-C( = 0)-C(R3)Z-H 或-C(R3)2-C( = 0) -(C(R3)2)n-〇R3;
[0037] 其中，n和各R3具有如本发明所述的含义。
[0038] 一些实施例中，各R3独立地为氨，氣，氯，漠，C14烷基，径基，簇基，氨基，C14烧氧 基，醒基，氨基Cl4烷基，氨基酷基，C1 4面代烷基或C1 4烧氨基。
[0039] 一些实施例中，Ri为R4;
[0040] R4为-(C巧 3) 2)m-Rlb，-N(R2)-(C(R3) 2)n-Rla，-0- (C(R3) 2)n-Rla，-S-Rla,-N(R2) -C(= 0)_Ria，_c( = 0)-Ric，-0-(CHz)2_N(CH2CH3)2, -CHz-N(CH2CH3) (CH2CH2OH)，
[004引 其中，Z3为CR^N;
[004引Ric,Rib,Ria,n，m，R嘴R嗔有如本发明所述的含义。
[0044] -些实施例中，Ria为
[004引其中，Z2,Z和Zi各自独立地为-C巧3) 2-，-N(R2) -，-0-，-S-或-C( = 0)-;
[0046] Z3,Z嘴Z5各自独立地为CR3或N;
[0047] h，k和t各自独立地为0，l，2,3或4;
[004引各R3和各R嗔有如本发明所述的含义。 口,
[0049] 一些实施例中，Rib为
-N(細2邸3)(邸2邸2〇巧或
[0050] 其中，Z2,Z和Zi各自独立地为-C巧3)2-，-N(R2) -，-〇-，-S-或-C( = 0)-;
[0051] Z3,Z嘴Z5各自独立地为CR3或N;
[0052] h，k和t各自独立地为0,1，2,3或4 ;
[005引各R3和各R嗔有如本发明所述的含义。
[0054] -些实施例中，
[0056] -些实施例中，Ri为R4;
[0057] R4为-(C巧 3)2)m-Rlb，-N(R2) -(C(R3)2)n-Rla，-0-(C(R3)2)n-Rla，-S-Rla,-N(R2)-C(= 0)_Ria，_c( = 0)-Ric，-0-(CHz)2_N(CH2CH3)2, -CHz-N(CH2CH3) (CH2CH2OH)，
[0059]Rk，Rib，Ria，n，m，各R呀P各R嗔有如本发明所述的含义。
[0063] 一些实施例中，所述的R4所代表的子结构式可任选地被氨，氧代（=0)，C14烷基， 氣，氯，漠，氨基，径基，簇基，Cl4烷氧基，醒基，氨基C1 4烷基，氨基酷基，C1 4面代烷基，C1 4 烧氨基，氨基酷基，氯基，Cse杂环基，Cl苗^芳基或硝基单取代或相同或不同的多取代。
[0064] 一些实施例中，Ri为R5;
[00财r5为氨，C14烷基，C14面代烷基，-"R3)厂c( = 0)-c(R3)2-h，-c(R%-c(=
[006引其中，Z2,Z和Zi各自独立地为-C巧3) 2-，-N(R2) -，-0-，-S-或-C( = 0)-;
[0067] Z3,Z4,Z5,Z哺Z7各自独立地为CR3或N;
[0068] 各h，k和t独立地为0，1，2或3 ;
[006引各R3和各R嗔有如本发明所述的含义。
[0070] 一些实施例中，Ri为R5;
[0071] R5为氨，甲基，乙基，异丙基，正丙基，正下基，叔下基，3, 3,3-^氣丙基， S氣甲基，2-氣乙基，-C(r3)厂C( = 0)-C(r3)2-H，-C(r3)厂C( = 0)-(C(R3)2)n-〇R3，
[0073] -些实施例中，所述的R5所代表的子结构式可任选地被氨，氧代（=0)，CI4烷基， 氣，氯，漠，氨基，径基，簇基，Cl4烷氧基，醒基，氨基C1 4烷基，氨基酷基，C1 4面代烷基，C1 4 烧氨基，氨基酷基，氯基，Cse杂环基，Cl e杂芳基或硝基单取代或相同或不同的多取代。
[0074] -些实施例中，L为-(C(R3)2) m-，-N(R2) -，-0-(C(R3)2) n-，-S-或-C( = 0)-; [00巧]Ri为R6;
[0077] 一些实施例中，L为键；Ri为R6;
[0079] -些实施例中，本发明所述的化合物，其为如式（II)所示的化合物，或式（II)所 示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产 物，药学上可接受的盐或前药，
[0080]
[0081]其中：
[008引当^为=财，了2为26;
[0083]当:：^ 为_J时，T2为ZS
[0084]其中，Z为-C (R3)2_，-N (R2) -，-〇-，-S-或-C ( = 0)-;
[0085]Z]，Z4,Z5和Z6各自独立地为CR3或N;
[0086] n为0，1，2或3;
[0087] 其中，L，Ri,各R2和各R嗔有如本发明所述的含义。
[0088] -些实施例中，本发明所述的化合物，其为如下之一的结构所示的化合物，或所示 的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 药学上可接受的盐或前药，
[0094] -方面，本发明提供一种药物组合物，包含一种如本发明所述的化合物。
[0095] 一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形 剂，稀释剂，辅剂，媒介物中的至少一种。
[0096] 另一方面，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防，处 理，治疗或减轻患者由异常细胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障碍或病症的药物中的 用途。
[0097] -些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的异常细胞增殖疾病是指卵巢癌，子 宫颈癌，睾丸癌，食道癌，胃癌，皮肤癌，肺癌，骨癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃肠 基质肿瘤，急性髓细胞性白血病（AML)，突变的慢性髓性白血病（CML)，急性淋己细胞白血 病（A化)，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，膜腺癌，甲状腺癌，膀脫癌，肾癌， 脑瘤，颈癌，中枢神经系统的癌症，恶性胶质瘤或骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白 血病，淋己癌，风湿性疾病，冷球蛋白血症，非淋己网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家 族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋己瘤，慢 性淋己细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血 症紫齋，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，淋己母细胞瘤，部分非霍奇 金淋己瘤，Seza巧综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋己瘤，毛 细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤， 膜岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鱗癌，消化 道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，胶质母细胞瘤，套细胞淋己瘤，慢性粒细胞 白血病，急性粒细胞白血病，膀脫癌或骨髓瘤。
[0098] -些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述自体免疫疾病是风湿性关节炎，狼 疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病或全身性狼疮。
[0099] 一些实施例中，本发明所述的用途，其中，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠 炎，膜腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎或慢性炎症。
[0100] 一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的感染疾病是指病毒感染和真菌感 染。
[0101] 一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述疾病是CDK4或CDK6蛋白激酶改变引 起的疾病。
[0102] 本发明的化合物适宜作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物特别是可有效 治疗与蛋白激酶有关的病症，例如癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病。各种实施方案中的 药物组合物具有药学有效量的本发明的活性剂W及其它药学可接受的赋形剂、载体、填充 剂、稀释剂等。本文所用的措辞"药学有效量"表示为实现治疗结果、尤其是调控、调节或抑 制蛋白激酶活性、例如抑制蛋白激酶活性或治疗癌症、移植物排斥或自身免疫性疾病而必 须施用于宿主或施用于宿主的细胞、组织或器官的量。
[0103] 另外，本发明提供了一种抑制蛋白激酶活性的方法。该方法包括使细胞与任何一 种本发明的化合物接触。在一个相关的实施方案中，该方法进一步提供了W有效地选择性 抑制蛋白激酶活性的量存在的所述化合物。
[0104] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于运些方面及其他的方面的 内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0105] 本发明详细说明书
[0106] 定义和一般术语
[0107] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实 践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的 一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所 描述的技术，等等），W本申请为准。