师或 兽医能够容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进程所需的每种活性成分的有效量。
[0176] 上述剂量性质在体外和体内试验中应用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴 或其相关器官、组织或制备物可进行说明。本发明化合物可W在体外W溶液剂例如水溶液 剂的形式应用，并且可W在体内W肠内、非肠道、有利地W静脉内例如作为混悬剂或水溶液 剂应用。体外剂量范围可W是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围可 W取决于施用途径，为约0.l-500mg/kg或约1-lOOmg/kg之间。
[0177] 本文所用的术语"个体"意指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还意指例如灵长 类（例如人，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施 例中，个体是灵长类。在其它实施例中，个体是人。
[017引虽然本发明的化合物可W单独施用，但是优选W药物组合物的形式施用所述化合 物。
[0179] 一般合成方法
[0180] 一般地，本发明的化合物可W通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步 的说明，其中取代基的定义如式（I)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进一步举 例说明本发明的内容。
[0181] 所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可W用来合适地制备许 多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范 围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可W成功地被所属领域的技术人员 通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述 的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认 地适用于本发明其他化合物的制备。
[0182] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的溫度定为摄氏度。试剂购买于 商品供应商女日AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemical Company,使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从灿头西晚化工 厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试 剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
[0183] 无水四氨巧喃，二氧六环，甲苯，乙酸是经过金属钢回流干燥得到。无水二氯甲烧 和氯仿是经过氨化巧回流干燥得到。乙酸乙醋，石油酸，正己烧，N，N-二甲基乙酷胺和N， N-二甲基甲酯胺是经无水硫酸钢事先干燥使用。
[0184]W下反应一般是在氮气或氣气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方 面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
[0185] 色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光 谱WCDCls, Cl6-DMSO, CD3OD或d6-丙酬为溶剂（报导Wppm为单位），用TMS (0卵m)或氯 仿（7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单 峰），(!(doublet，双峰），t(triplet,S重峰），m(multiplet，多重峰），br〇3；roadened，宽 峰），dd(doubletofdoublets,四重峰），化（doubletoftriplets,双S重峰）。偶合常 数，用赫兹化Z)表示。
[0186] 低分辨率质谱（M巧数据通过配备G1312A二元累和aG1316ATCC(柱溫保持在 30°C)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD 检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
[0187] 低分辨率质谱（M巧数据通过配备G1311A四元累和G1316ATCC(柱溫保持在30°C) 的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G131抓DAD检测器 应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
[018引 [^上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱，规格为2. 1X30mm，5Jim。 注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0. 6mL/min;HPLC的峰值是通过在210皿和254皿 处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0. 1%的甲酸乙腊溶液（相A)和0. 1%的甲酸 超纯水溶液（相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
[0189]表1
[0190]
[01W] 化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱OPLC)来评价的，其中UV检 测在 2IOnm和 254nm处，ZorbaxSB-C18 柱，规格为 2. 1X30mm，4 Jim，10 分钟，流速为 0.BmTJmin, 5-95%的（0.1 %甲酸乙腊溶液）的（0.1 %甲酸水溶液），柱溫保持在40°C。
[0192] 下面简写词的使用贯穿本发明：
[0193]B0C，Boc叔下氧基幾基
[0194] 度OC) 2〇二碳酸二叔下醋
[0195] BINAP 联糞二苯基麟
[0196] CHCls 氯仿
[0197] CDCls 気代氯仿
[019引 DMFN，N-二甲基甲酯胺
[0199] DMSO 二甲基亚讽
[0200] 血，ml 毫升
[0201] 成 氮气
[020引 Pd/C 钮/碳
[0203] Pd(OAc)2 醋酸钮
[0204] Pdz(Clba) 3S(二亚苄基丙酬）二钮
[0205] PE 石油酸化0-90°C)
[0206] RTrt 室溫
[0207] Rt 保留时间
[020引 &0 水
[0209] CS2CO3 碳酸飽
[0210] 合成方案
[0211] 合成方案1
[0213] 本发明化合物可W通过合成方案1的合成方法得到：化合物（1)与化合物（2)在 碱性条件下，加热反应生成化合物（3);化合物（3)经过钮碳催化氨化得到化合物（4);化 合物（4)与化合物（5)在钮催化剂作用下，发生Buchwald交叉偶联反应得到目标产物化）。 其中Ri和L具有如本发明所述的含义。
[0214] 合成方案2 [021引
[0216] 本发明化合物可W通过合成方案2的合成方法得到：化合物2-氯-5,6, 7,8-四 氨-1,6-糞晚在碱性条件下与度oc)2〇反应生成化合物（7);化合物（7)与二苯甲酬亚胺在 钮试剂催化下发生偶联反应生成化合物（8);化合物（8)经过在甲酸中还原胺化反应生成 化合物巧）；化合物（9)与化合物（5)在钮催化剂作用下，发生Buchwald交叉偶联反应得 到化合物（IOa);再经过进一步脱保护得到目标产物（10)。
[0217] 合成方案3
[0219] 本发明化合物可W通过合成方案3的合成方法得到：化合物（10)与化合物R2X反 应得到目标产物（1化）。其中X可W是易离去基团，包括但不限于，若X为幾基，可W用醋酸 棚氨化钢等还原试剂通过还原胺化得到化合物（1化）；如果X为面素，可W直接用碱加热反 应得到化合物（1化）。R2具有如本发明所述的含义。
[0220] 合成方案4
[0222] 本发明化合物可W通过合成方案4的合成方法得到：化合物（1)与化合物（2a)在 碱性条件下，生成化合物（3a);化合物（3a)经过钮碳催化氨化还原得到化合物（4a);化合 物（4a)与化合物（5)在钮催化剂作用下，发生Buchwald交叉偶联反应得到目标产物化a)。 其中E，Ri和L具有如本发明所述的含义。
[022引合成方案5 [0224]
[0225] 本发明化合物可W通过合成方案5的合成方法得到：化合物（la)与化合物（2b) 在碱性条件下，经过缩合反应得到酷胺化合物（4b);化合物（4b)与化合物（5)在钮催化剂 作用下，发生Buchwald交叉偶联反应得到目标产物化曰)。其中E，Ri和L具有如本发明所 述的含义。
[0226] 下面的实施例可W对本发明做进一步的描述，然而，运些实施例不应作为对本发 明的范围的限制。 实施例
[0227] 实施例1 7-环戊基-N，N-二甲基-2-(化-(赃嗦-1-幾基）化嗦-3-基）氨 基）-7H-化咯巧，3-d]喀晚-6-甲酯胺
[022引
[0229] 步骤1)4-(6-氨基化嗦-3-幾基）赃嗦-1-甲酸叔下醋
[0230] 在100血单口烧瓶中，将3-氨基-6-化嗦甲酸（1.39g，10.Ommol)溶于二氯甲烧 (25血），加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（191mg, 1.Ommol)和二乙胺 (0. 42血，3.Ommol)，揽拌IOmin后，加入1-叔下氧幾基赃嗦（135mg, 1.Ommol)，室溫反应 12h。减压蒸除有机溶剂，残留物进行柱层析纯化（二氯甲烧/甲醇（V/V) =10/1)，得到淡 黄色油状物（218mg，67.91% )。
[02引]MS-ESI:巧SI,pos.ion)m/z: 308. 4[M+1]
[023引步骤。4- (6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酯基）-7H-化咯[2, 3-d]喀 晚-2-基）氨基）化嗦-3-幾基）赃嗦-1-甲酸叔下醋
[023引在氮气保护下，将2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-化咯[2, 3-d]喀晚-6-酷 胺（322111旨，1.0111111〇1)(合成参考￥0200714022241)，4-(6-氨基化嗦-3-幾基）赃嗦-1-甲 酸叔下酯（320mg, 1.Ommol,碳酸飽（652mg, 2.Ommol)，BINAP巧8mg, 0.Immol)，醋酸钮 巧2mg，0.Immol)溶于1，4-二氧六环（25mL)揽拌加热至Iior，反应化。冷至室溫，加入二 氯甲烧（IOOmL)稀释，娃藻±过滤，滤液减压浓缩蒸出溶剂，残余物进行柱层析分离（二氯 甲烧/甲醇（V/V) = 10/1)得到淡黄色固体（201mg，33. 17% )
[0234]MS-ESI: (ESI,pos.ion) m/z: 564. 8 [M+1]"；
[02对步骤3)7-环戊基-N，N-二甲基-2-(化-(赃嗦-1-幾基）化嗦-3-基）氨 基）-7H-化咯巧，3-d]喀晚-6-甲酯胺
[0236] 在100血单口烧瓶中，将4-化-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酯基）-7H-化咯 垃3-d]喀晚-2-基）氨基）化嗦-3-幾基）赃嗦-1-甲酸叔下醋（230mg，0. 5mmol)溶 于二氯甲烧（10血）中，在冰浴条件下加入S氣乙酸巧血)，揽拌30min，然后缓慢升至室 溫揽拌化。减压蒸除溶剂，残留物用饱和碳酸氨钢调PH至6-7,二氯甲烧（100血x3)萃 取，干燥，浓缩有机相，经柱层析分离（二氯甲烧/甲醇（V/V) =10/1)得到淡黄色固体 (135mg, 58. 19% )O
[0237] MS-ESI: (ESI,pos.ion) m/z: 464.6[M+1]"；
[0238] IhNMR(600MHz,DMSO-de) 5 10.68(s,IH)，8.88(s,IH)，8. 61 (d,J= 9. 3Hz，lH)，7. 84(d，J= 9. 3Hz，lH)，6. 68(s，lH)，4. 77(p，J=8. 9Hz，lH)，3. 64(d，J= 4.6Hz，2H)，3.54 - 3.47 (m，2H)，3.06(d，J= 3.9Hz，6H)，2.86 - 2.79(m，2H)，2.76- 2. 74 (m, 2H),2. 43 - 2. 32 (m, 2H),2. 06 -I. 90 (m, 4H),L69 -I. 58 (m, 2H).
[0239] 实施例2 7-环戊基-2-(巧-(IR,6S) -2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬 烧-1-基）胺基）-N，N-二甲基-7H-化咯巧，3-d]喀晚-6-酷胺
[0240]
[0241] 步骤1) 3-[IR,6S)-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-1-基]-6-硝基[I比晚
[024引 在正下醇（150血）中加入 5-漠-2-硝基化晚（5.Og, 24. 63mmol)、（IR,6S)-2, 5-二 氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧（8. 2g，50mmol)和S乙胺（7mL，50. 4mmol)，然后在95°C下反 应12h。反应液冷却后倒入水（IOOmL)中，用二氯甲烧（ISOmLX^萃取，有机相无水硫酸钢 干燥后过滤，浓缩，干燥得黄色固体巧.Ig, 80.8% )。
[024引LC-MS:(pos.ion)m/z:252. 3[M+1]+;
[0244] 步骤2) 5-[IR,6S)-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-I-基]-2-胺基[I比晚
[0245] 3-[IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-1-基]-6-硝基化晚 巧.0g，19.9mmol)溶解在甲醇（150血）中，加入10%Pd/C(0. 50g)，然后置换氨气，室溫下 反应lOh。反应液用娃藻±过滤后浓缩，硅胶柱层析分离纯化（二氯甲烧/甲醇（V/V)= 10/1)，得淡栋色固体（3.Ig,68. 1 % )。
[024引 LC-MS:(pos.ion)m/z:222. 2[M+1]+;
[0247] 步骤3) 7-环戊基-2-(巧-(IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-I-基） 胺基）-N，N-二甲基-7H-化咯巧，3-d]喀晚-6-酷胺
[024引将2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-化咯[2, 3-d]喀晚-6-酷胺 (200mg, 0.68mmol)、5-[lR,6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-1-基]-2-胺 基化晚（0. 17g, 0. 77mmol)、Cs2C〇3(800mg, 4mmol)、BINAP(21mg, 0.033mmol)和 Pd(0Ac)2(7mg，0. 03mmol)混合后加入1,4-二氧六环（30血），置换成后在95°C下反应12h。 反应液冷却后加入水巧OmL)中，二氯甲烧巧OmLX3)萃取，有机相水洗（20mL)，饱和食盐水 (20mL)洗，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化（二氯甲烧/甲醇 (V/V) = 20/1)，再用甲醇重结晶得淡栋色固体（0. 25g，77. 2% )。
[0249]LC-MS:(pos.ion)m/z：478. 2 [M+1]"；
[0巧0] Ih NMR(400MHz, DMSO-de) : 5 9. 10 (S, 1H)，8. 73 (S, 1H)，8. 08 (d, J = 9. 2Hz, 1田，7. 66 (d, J = 2. 8Hz, IH)，7. 02 (dd, J = 9. 2, 2. 8Hz, IH)，6. 58 (s, 1田，4. 77-4.67 (m, 1田，4. 30(t,J = 4. OHz, 2H)，3. 84-3. 76 (m, 2H)，3. 61-3. 54 (m, 2H)，3. 42(q,J = 9.8,5.2Hz，4H)，3.06(d，J=15.2Hz，6H)，2.42(d，J = 9.6Hz，2H)，2.04-1.89(m，4H)，1.67-1. 60 (m, 2H).
[0巧。实施例3 7-环戊基-2-(巧-(2-嗯挫-7-氮杂螺化5]壬烧-7-基）化晚-2-胺 基）-N，N-二甲基-7H-化咯巧，3-d]喀晚-6-甲酯胺
[0巧2]
[0巧引步骤1) 3- (2-嗯挫-7-氮杂螺化5]壬烧-1-基）-6-硝基化晚 [0巧4] 将2-嗯挫-7-氮杂螺化5]壬烧（2.Ig, 17.Immol)、5-漠-2-硝基 化晚（3.Og, 14. 7mmol)、BINAP(0. 50g, 0.Smmol)、Pd(0Ac)2(0. 17g, 0. 76mmol)、Cs2C〇3(4. 3g，22.8mmol)混合后加入1，4-二氧六环（IOOmL)，置换成后在95°C下反应过夜。 反应液冷却后加入水巧OmL)中，二氯甲烧萃取（IOOmLX3)，有机相用水（30mL)洗，饱和食 盐水（30mL)洗，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后得栋色固体（3. 2g，87. 2% )。