同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0140] 符号表示如本发明所描述的单键;域双键W="。
[0141] 本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考W下文献： S.P.Parker,Ed. ,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hill BookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S. ,"StereochemistryofOrganic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,化W化rk, 1994.本发明的化合物可W包含不对称中 屯、或手性中屯、，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但 绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了 本发明的一部分。很多有机化合物都W光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光 的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中屯、的绝对构型。 前缀t1或（+)、（-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-)或1是指化合物是左旋 的，前缀（+)或d是指化合物是右旋的。运些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的 立体结构不一样。特定的立体异构体可W是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体 混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，运可能导致化学反应过程 中没有立体选择性或立体定向性。术语"外消旋混合物"和"外消旋体"是指等摩尔的两个 对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
[0142]"异构体"为具有相同分子式的不同化合物。"立体异构体"为仅仅原子的空间排列 方式不同的异构体。如本文使用的术语"异构体"包括任何和所有的几何异构体和立体异构 体。例如，"异构体"包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映 异构体、（d)异构体、（1)-异构体、其外消旋混合物、及落入本说明书范围的其它其混合物。
[0143] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"表示不同能量的同分异构体可W通过较低 的能垒互相转化。运样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体（即质子移变异构体）包 括通过质子迁移的互变，例如酬式-締醇式；亚胺-締胺；酷胺-二酷亚胺；内酷胺-内酷 亚胺；締胺-亚胺；和締胺-(另一种）締胺互变。原子价互变异构体包括一些成键电子的 重组互变。
[0144] 本发明的"水合物"是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学 当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
[0145] 本发明的"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合 物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚讽，乙酸乙醋，乙 酸，氨基乙醇。
[0146]本发明的"氮氧化物"是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮 原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的 N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氨或过酸（例如过氧簇酸）处理相应的胺形成N-氧化物 (参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4片反，JerryMarch,pages)。 尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备（Syn.Comm. 1977, 7, 509-514)，其中例如在惰 性溶剂例如二氯甲烧中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸（MCPBA)反应。
[0147] 化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式（I)-式（II)化合物包 括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物W几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只 具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式（I)-式（II)中。
[0148] 除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围 之内。
[0149] 本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语"药学上可接受的 盐"是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需 的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选 择也很重要，运些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流 动性。简单地讲，药物组合物可W通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
[0150] 本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和 无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.EBergeet al.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限 于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氨漠酸盐，憐酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸 盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，班巧酸盐，富 马酸盐，酒石酸盐，构祿酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲横酸盐，乙横酸盐，甲苯横酸盐，横基 水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到运些盐。
[0151] 其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-径基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸 盐、天冬氨酸盐、苯横酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、棚酸盐、下酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、环 戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙横酸盐、甲酸盐、反下締二酸盐、葡庚糖酸 盐、甘油憐酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氨舰酸盐、2-径基-乙横酸盐、乳 糖醒酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲横酸盐、2-糞横酸盐、 烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、栋桐酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氯酸盐、对甲苯横酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当 的碱得到的盐包括碱金属，碱上金属，锭和妒(Cl4烷基）4的盐。
[0152] 本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季锭盐。水溶性或油溶 性或分散产物可W通过季锭化作用得到。碱金属或碱±金属盐包括钢盐、裡盐、钟盐、巧盐、 儀盐、铁盐、锋盐、铜盐、儘盐、侣盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的锭， 季锭盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如面化物，氨氧化物，簇化物，硫酸化物，憐酸化物， 硝酸化物，ClS横酸化物和芳香横酸化物。胺盐，例如但不限于N，N'-二苄基乙二胺，氯普 鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它径烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-节 基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-化咯烧-1'-基甲基-苯并咪挫，二乙胺和其它烷基胺，赃嗦 和=(径甲基）氨基甲烧；碱±金属盐，例如但不限于领，巧和儀；过渡金属盐，例如但不限 于锋。
[015引术语"保护基团"或叩g"是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用 来阻断或保护特殊的功能性。例如，"氨基的保护基团"是指一个取代基与氨基基团相连 来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酷基，=氣乙酷基，叔 下氧幾基度0C)，节氧幾基（CB幻和9-巧亚甲氧幾基（Fmoc)。相似地，"径基保护基团" 是指径基的取代基用来阻断或保护径基的功能性，合适的保护基团包括乙酷基和甲硅烷 基。"簇基保护基团"是指簇基的取代基用来阻断或保护簇基的功能性，一般的簇基保护 基包括-CHzCHzSOzPh,氯基乙基，2-(=甲基娃烷基）乙基，2-(=甲基娃烷基）乙氧基甲 基，2-(对甲苯横酷基）乙基，2-(对硝基苯横酷基）乙基，2-(二苯基麟基）乙基，硝基 乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991;andP.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart, 2005.
[0154] 在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
[01巧]本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明， 都W它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照lUPAC-IUBCommissiononBiochemical Nomencla1:ure(参见Biochem. 1972,11 :942-944)。
[0156] 在癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病中的用途
[0157] 本发明的化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施例中，本 发明的化合物可用于治疗增殖性疾病或癌症。
[015引增殖性疾病主要是肿瘤疾病（或癌症）（和/或任何转移灶）。本发明的化合物 特别是可用于治疗下列肿瘤：乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢 癌、膜腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀脫癌，或者从更广义上说，可用于治疗肾癌、 脑癌或胃癌；特别是（i)乳房肿瘤；表皮样肿瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺 肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如，结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖系统肿 瘤，例如，前列腺肿瘤（尤其是激素难W治疗的前列腺肿瘤）；或（ii)用其它化疗剂难W治 疗的增殖性疾病；或（iii)由于多重耐药性而用其它化疗剂难W治疗的肿瘤。
[0159] 在本发明的更广义上，增殖性疾病还可W是过度增殖性化ype巧roliferative) 情况，如白血病、增生、纤维化（尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化）、血 管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄和再狭窄。
[0160] 不管肿瘤和/或转移灶的位置如何，在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况下， 作为替代选择或另外地，也包括位于初始器官或组织和/或任何其它位置中的转移灶。
[0161] 与正常细胞相比，本发明的化合物对迅速增殖的细胞有选择毒性或者更大毒性， 所述迅速增殖的细胞特别是人癌症细胞，例如癌性肿瘤，所述化合物具有显著的抗增殖作 用并促进分化，例如细胞周期停滞和细胞调亡。
[0162] 在另外的某些实施例中，本发明的化合物可用于治疗移植物排斥。可W用本发明 的化合物治疗的移植物排斥的实例包括但不限于移植物抗宿主病、与异种移植有关的排 斥、与器官移植有关的排斥、与急性移植物有关的排斥、异种移植物或同种移植物排斥和器 官移植期间发生的缺血或再灌注损伤。
[0163] 在又另外的某些实施例中，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性疾病。可W用 本发明的化合物治疗的自身免疫性疾病的实例包括但不限于自身免疫性溶血性贫血、自身 免疫性新生儿血小板减少、特发性血小板减少性紫齋、自身免疫性血细胞减少、溶血性贫 血、抗憐脂综合征、皮炎、变应性脑脊髓炎、屯、肌炎、复发性多软骨炎、风湿性屯、脏病、肾小球 肾炎、多发性硬化、神经炎、葡萄膜炎眼炎、多内分泌腺病、紫齋、赖特尔病、僵人综合征、自 身免疫性肺炎、孤独症、吉-己综合征、膜岛素依赖性糖尿病、自身免疫性炎性眼病、自身免 疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮、古德曼综合征、天瘤疮、受体自身免疫 性、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫齋、类风湿性关节炎、混合性结缔 组织病、多肌炎/皮肌炎、恶性贫血、特发性艾迪生病、不孕、肾小球肾炎、大瘤性类天瘤疮、 舍格伦综合征、糖尿病、肾上腺素能药耐药性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、白 斑、脉管炎、MI后、屯、切开术综合征、等麻疹、特应性皮炎、哮喘、炎性肌病、慢性活动性肝炎、 原发性胆汁性肝硬化和T-细胞介导的超敏反应疾病.
[0164] 如果没有另外说明，在适宜和有利时，术语"用途"分别包括本发明下列实施例中 的任何一种或多种：在治疗与蛋白激酶有关的病症中的用途；在制备用于治疗运些疾病的 药物组合物中的用途，例如，在制备药物中的用途；在运些疾病的治疗中使用本发明的化合 物的方法；用于治疗运些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂；和用于治疗运些疾病的 本发明的化合物。所治疗的疾病并且因此本发明的化合物优选的用途特别是选自癌症、移 植物排斥或自身免疫性疾病W及依赖于蛋白激酶活性的那些疾病。术语"用途"进一步包 括足W用作示踪剂或标签的与蛋白激酶结合的本文的组合物的实施例，从而使得当与巧光 (fIuor)或标记物偶联或被制备为放射活性的时，可用作研究试剂或用作诊断剂或显像剂。
[0165] 本发明的化合物的组合物
[0166] 本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式（I)-式（II)所示化合物或其药学 上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。当本发明的化合物W药物的形式 施用于哺乳动物例如人时，其可WW化合物本身的形式被给予或者可WW含有例如0. 1至 99. 5% (更优选0. 5至90% )活性成分W及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给 予。
[0167] 措辞"药物组合物"包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物 W药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可WW化合物本身的形式被给予或者可WW含 有例如0. 1至99. 5% (更优选0. 5至90% )活性成分W及药学可接受的载体的药物组合 物的形式被给予。
[016引措辞"药学可接受的载体"在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用 于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其 从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀 释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义 上必须是"可接受的"。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡 萄糖和薦糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃馨淀粉；纤维素及其衍生物，如簇甲基纤维素钢、 乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄著胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡 类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄揽油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多 元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；醋类，如油酸乙醋和月桂酸乙醋；琼脂；缓冲 剂，如氨氧化儀和氨氧化侣；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；憐酸盐缓 冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
[0169] 在组合物中也可W存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钢和硬脂酸儀， W及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
[0170] 可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、 多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）W及其合适的混合物、植物油类如橄揽油和可注射 的有机醋类如油酸乙醋。可W例如通过使用包衣材料如卵憐脂、在分散物的情况下通过维 持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
[0171] 运些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可W通过包含各 种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金醋、=氯叔下醇、苯酪、山梨酸等来确保预防微生物的作 用。还可能需要在组合物中包含等张剂如糖类、氯化钢等。此外，可W通过包含延迟吸收的 物质如单硬脂酸侣和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
[0172] 可W改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平W获得对特定患者、组 合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
[0173] 所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其 醋、盐或酷胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时 间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、 性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史W及医学领域中公知的类似因素。
[0174] 具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的 有效量。例如，医师或兽医可WW低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组 合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
[01巧]对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可W为约I-1000 mg活性成 分的单位剂量，或者约I-SOOmg或者约l-250mg或者约I-ISOmg或者约0. 5-lOOmg或者约 I-SOmg的活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体 重、年龄和个体条件、治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、临床医