58.56%。
[0034] (2)N_对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0035] 于反应容器中加入谷氨酸钠18.73g(0.llmol)、水75g，搅拌下以lmol/L的氢氧化 钠水溶液调PH=8.5,于3°C慢慢滴加29.7g步骤（1)所得对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液， 滴加的同时以lmol/L的氢氧化钠水溶液调整PH值，使反应体系保持PH=8.5，反应液由白色 变紫红色到褪色，滴加完毕室温反应2小时，静止分层，有机层用水萃取2次，合并水层，用盐 酸调PH= 1，析出结晶，过滤、干燥，得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸29.42g，HPLC纯度为 97.65%，收率97.45% (以对硝基苯甲酸计）。
[0036] (3)N_对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0037] 于反应容器中加入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸27 · 44g(0 ·lmo1)、甲醇137g，开启搅 拌，加入10%的Pd/C0.82g，然后慢慢加入甲酸铵25.2g(0.4mol)，室温下搅拌反应35分钟， 过滤，回收Pd/C下次套用，滤液用盐酸甲醇调PH= 3,析出结晶，静止30分钟后过滤，少量甲 醇洗涤1次，干燥，得N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸23.08g，HPLC纯度为99.03 %，收率96.03 %， 总收率为93.16% (以对硝基苯甲酸计）。
[0038] 实施例3
[0039] (1)对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制备
[0040] 于带有尾气吸收装置的反应容器中加入对硝基苯甲酸16.71g(0.1mol)、溶剂二氯 乙烷100.3g、DMF0.37g(0.005mol)，升温至45°C，慢慢滴加BTC/C2H4C12溶液12ml，滴加完毕 回流反应2小时，减压浓缩至约原体积的1/3，以回收溶剂及除去氯化氢，剩余物即为对硝基 苯甲酰氯的二氯乙烷溶液32g，HPLC测定目标物纯度为57.23%。
[0041 ] (2)N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0042] 于反应容器中加入谷氨酸钠18.73g(0.llmol)、水75g，搅拌下以lmol/L的氢氧化 钠水溶液调PH= 9,于5°C慢慢滴加29.7g步骤（1)所得对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，滴 加的同时以lmol/L的氢氧化钠水溶液调整PH值，使反应体系保持PH=9，反应液由白色变紫 红色到褪色，滴加完毕室温反应3小时，静止分层，有机层用水萃取2次，合并水层，用盐酸调 PH= 1，析出结晶，过滤、干燥，得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸29.42g，HPLC纯度为98.03 %，收 率97.02% (以对硝基苯甲酸计）。
[0043] (3 )N_对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0044] 于反应容器中加入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸27.53g(0.1mol)、甲醇165g，开启搅 拌，加入10%的Pd/C0.82g，然后慢慢加入甲酸铵31.5g(0.5mo1)，室温下搅拌反应40分钟， 过滤，回收Pd/C下次套用，滤液用盐酸甲醇调PH= 3,析出结晶，静止30分钟后过滤，少量甲 醇洗涤1次，干燥，得N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸22.84g，HPLC纯度为99.25 %，收率95.26 %， 总收率为92.33% (以对硝基苯甲酸计）。
[0045]以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域 技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。
【主权项】
1. 一种N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤 进行： (1)对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制备 于带有尾气吸收装置的反应容器中加入对硝基苯甲酸、溶剂二氯乙烷和DMF，升温至 40-45°C，慢慢滴加BTC-C2H4C12溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压浓缩至原体积的1/3， 以回收溶剂及除去氯化氢，剩余物即为对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，待用； (2 )N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制备 于反应容器中加入谷氨酸钠、水，搅拌下以lmol/L的氢氧化钠水溶液调PH=8~9，于0~ 5°C慢慢滴加步骤(1)所得对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，滴加的同时以lmol/L的氢氧化 钠水溶液调整PH值，使反应体系保持PH=8~9，滴加完毕室温反应1-3小时，静止分层，有机 层用水萃取2次，合并水层，用盐酸调PH=1，析出结晶，过滤、干燥，得N-对硝基苯甲酰-L-谷 氨酸； (3 )N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备 于反应容器中加入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸、甲醇开启搅拌，加入10%的Pd/C，然后慢 慢加入甲酸铵，室温下搅拌反应30~40分钟，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液用盐酸甲醇调 PH=3,析出结晶，静止30分钟后过滤，少量甲醇洗涤1次，干燥，得N-对氨基苯甲酰-L-谷氨 酸。2. 如权利要求1所述N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所 述BTC-C2H4C12溶液的物质的量浓度为2mo1/L，所述对硝基苯甲酸、DMF和固体光气的投料摩 尔比为1:0.03-0.05:0.2-0.4，所述溶剂二氯乙烷与对硝基苯甲酸的质量比为4-6:1。3. 如权利要求1所述N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述 谷氨酸钠与对硝基苯甲酰氯的投料摩尔比为1:0.8-0.9,谷氨酸钠与水的质量比为1:4。4. 如权利要求1所述N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述 N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸与甲酸铵的投料摩尔比为1:3-5，1对氨基苯甲酰-1^-谷氨酸、甲 醇和Pd/C的质量比为1:4-6:0.02-0.04。
【专利摘要】本发明提供了一种N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备方法，是以对硝基苯甲酸为原料、BTC/C2H4Cl2为酰氯化试剂、加入DMF作引发剂，于回流温度反应制得对硝基苯甲酰氯；所得对硝基苯甲酰氯与谷氨酸钠缩合，制得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸；所得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸以Pd-C/HCO2NH4还原，制得N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸。本发明所述制备方法反应条件温和，三废少，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C237/36, C07C231/12
【公开号】CN105439895
【申请号】CN201511021891
【发明人】吴中华, 张小朋, 陈贵才, 徐天华, 何奇雷, 闻鸣, 张丽佳
【申请人】浙江汇能生物股份有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月30日