专利名称：甾族配体及其在基因开关调控中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及类固醇化学和基因受控表达的领域。更具体地，本发明涉及天然和 突变的核受体的留族配体，以及他们在基于核受体的诱导型基因表达系统中的应用。本 发明还涉及采用这些配体和对应的基因开关在宿主细胞内调控目标基因表达的方法。本 发明还涉及含有一个或多个留族配体的组合物和治疗组合物。
背景技术：
本发明引用的所有专利、专利申请和出版物在此整体完全引用作为参考。精确控制基因表达是研究、操纵和控制发育和其他生理过程的有价值的工具。 基因表达涉及大量特异性的蛋白-蛋白相互作用。DNA转录成RNA涉及在控制基因转录 的启动子附近的转录激活因子。通常，转录激活因子与一个蛋白质结合，这个蛋白质具 有与基因启动子区域的位点相结合的DNA结合结构域。为了产生基因表达，带有DNA 结合结构域和转录激活结构域的蛋白必须被带到基因启动子区域的正确位置。一种转基因方法采用细胞类型特异性启动子来驱动转基因的表达。带有转基因 的DNA构建物首先整合到了宿主基因组中，当被转录激活因子触发时，在给定细胞类型 中发生转基因的表达另一种方法是通过诱导型启动子。例子包括PR-Ia启动子，原核阻遏子/操纵 子系统，免疫抑制亲免素系统，以及较高等的真核转录激活系统例如类固醇激素受体系 统。基于由热休克、干扰素、重金属诱导的启动子的基因调控系统已有描述(Wum 等，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83 5414-5418; Arnheiter 等，1990Cell 62 51-61; Filmus 等，1992Nucleic Acids Research 20 27550-27560)。然而，因为他们对于非靶基
因的表达的影响，这些系统是有漏洞且有局限的。原核阻遏子/操纵子系统采用细菌阻遏子蛋白和其所结合的独特操纵子DNA序 列。来自细菌大肠杆菌的四环素(“Tet”)和半乳糖(“Lac”)阻遏子/操纵子系统 已经用于植物和动物中控制基因的表达。在Tet系统中，四环素结合到TetR阻遏子蛋白， 导致构象改变，从操纵子上释放出阻遏子蛋白，从而使得转录发生。在Lac系统中，对 半乳糖或是合成的类似物例如异丙基β-D-硫代半乳糖苷的存在产生应答，使得Iac操纵 子被活化。在植物和动物中使用这样的系统，受限于配体(四环素和半乳糖)的化学不 稳定性、它们的毒性、它们的天然存在，或是诱导或抑制需要相对较高的水平。免疫抑制分子例如FK506、雷帕霉素和环孢素A可以结合到亲免素FKBP12、亲 环素等上。利用这一信息，已经设计了一种将任何两个蛋白带到一起的整体策略，可以 简单地通过将FK506放到两个蛋白中的每一个上，或是通过将FK506放在一个蛋白上并 且将环孢素A放到另一个上。然后，可以使用FK506合成的同源二聚体(FK1012)或是 FK506-环孢素融合产生的化合物(FKCsA)，诱导这些分子的二聚化(Spencer等，1993， Science 262 1019-24 ； Belshaw 等，1996Proc Natl Acad Sci U SA93 4604-7)。使用融 合到FKBP12的GaMDNA结合结构域、以及融合到亲环素的VP16激活剂结构域、以及FKCsA化合物，表现为二聚化并且激活在带有Gal4结合位点的启动子的控制下的报告 基因。这个系统包括可具有害副作用的免疫抑制剂，限制了在哺乳动物基因开关中的应用。转录激活系统例如类固醇激素受体系统也已经使用。类固醇激素受体是核受体 超家族的成员并且存在于脊椎动物和非脊椎动物细胞中。昆虫的生长、蜕皮和发育受到蜕皮留醇激素(蜕皮激素)和保幼激素的调控 (Dhadialla等，1998.Annu.Rev.Entomol.43: 545-569)。 昆虫内蜕皮甾醇的分子靶标包括 蜕皮甾醇受体(EcR)和超气门蛋白(USP)。EcR是核类固醇受体超家族的一个成员， 该超家族的特征在于标志性的DNA和配体结合结构域以及一个激活结构域(Koelle等 1991，Cell, 67: 59-77)。EcR受体对多个甾族化合物例如松甾酮A和米乐甾酮Α、以 及非留族化合物包括市售的虫酰胼和甲氧虫酰胼产生应答(参见PCT/EP96/00686和US 5,530,028)。昆虫蜕皮甾醇受体(EcR)与超气门蛋白(USP，哺乳动物RXR的昆虫同源物)发 生异源二聚化，结合蜕皮留醇，结合蜕皮留醇受体DNA反应元件，并且激活蜕皮留醇应 答基因的转录。EcR/USP/配体复合物在昆虫发育和繁殖过程中发挥重要作用。EcR是 类固醇激素受体超家族的一员并且有5个调控结构域，A/B(反式激活)、C(DNA结合， 异源二聚化)、D(铰链、异源二聚化)、E(配体结合，异源二聚化和反式激活)和F(反 式激活)结构域。当融合到其他蛋白上时，这些结构域中的某些，例如A/B、C和E， 保留了它们的功能。严格调控的诱导型基因表达系统或“基因开关”可用于各种应用，例如基因治 疗、蛋白在细胞中的大规模产生、基于细胞的高通量筛选测试，功能基因组，以及在转 基因植物和动物中特性的调控。一种基于EcR的基因开关采用黑腹果蝇EcR(DmEcR)和家鼠RXR(MmRXR)， 并且表明在类固醇、松留酮A存在下这些受体反式激活哺乳动物细胞系和转基因小鼠中 的报告基因(Christopherson K.S，Mark M.R, Baja J.V, Godowski P.J. 1992, Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.89 6314-6318 ； No D，Yao T.P, Evans R.M, 1996，Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.93 3346-3351)。Later，Suhr 等 1998，Proc.Natl.Acad.Sci.95 7999-8004 表明当 缺乏外源异二聚体伴侣时，虫酰胼通过家蚕EcR(BmEcR)反式激活哺乳动物细胞中的报 告基因。PCT/US97/05330 (WO 97/38117)和 PCT/US99/08381 (W099/58155)公开了调
控外源基因表达的方法，其中在配体存在下且可选地在能作为沉默伴侣的受体存在下， 包含外源基因和蜕皮留醇反应元件的DNA构建物被一个蜕皮留醇受体激活。蜕皮甾醇 受体从黑腹果蝇中分离出来的。通常，这样的系统需要存在沉默伴侣，例如类视黄醇 X受体(RXR)，以提供最佳激活。在哺乳动物细胞中，昆虫蜕皮留醇受体(EcR)与类 视黄醇X受体(RXR)异源二聚化，并且以配体依赖的方式调控靶基因的表达。PCT/ US98/14215(W099/02683)公开了从家蚕蚕蛾分离的蜕皮留醇受体在哺乳动物系统中发 挥作用，而不需要外源二聚体伴侣。US 6,265,173B1公开了各种类固醇/甲状腺超家族受体的各种成员能与黑腹果蝇 USP或其带有至少一个USP 二聚化结构域的片段相结合，用于一个基因表达系统。US5,880,333公开了一个应用于植物中的黑腹果蝇EcR和USP异二聚体系统，其中反式激活 结构域和DNA结合结构域是位于两个不同的杂合蛋白上的。这些基于USP的系统在动 物细胞中是组成型的，所以不能有效调控目标基因的表达。在每一种情况下，反式激活结构域和DNA结合结构域(可以为如PCT/ US98/14215中的天然EcR或是如PCT/US97/05330中的修饰的EcR)整合到单个分子中， 并且其他异二聚体伴侣，USP或RXR，以它们的天然状态使用。上述基于EcR的基因调控系统的缺点包括在缺乏配体时有可观的背景活力，并 且这些系统不能植物和动物都适用(参见US 5,880,333)。所以，本领域需要改良基于EcR的系统，在植物和动物中精确调控内源或外源 目标基因的表达。这样改良的系统可用于下列应用，例如基因治疗、大规模生产蛋白和 抗体、基于细胞的高通量筛选测试、功能基因组以及在转基因动物中特性的调控。对于 某些应用例如基因治疗，希望能有一个诱导型的基因表达系统，对非留族配体应答良好 且对如内源类固醇等类固醇不敏感。因此，简单的、复杂的和依赖于配体的改良系统可 用于调控生物系统，所述配体相对便宜、容易获得且对宿主毒性低。已经显示一种基于核受体的诱导型基因表达系统，其中通过把反式激活和 DNA结合结构域放在两个不同的蛋白上将它们相互分开，使得缺乏配体时的背景活力 大大降低，并且在存在配体时活力要显著高于背景(PCT/US01/09050)。与申请PCT/ US97/05330和PCT/US98/14215中公开的系统相比，这个双杂交系统是一个显著改进的 诱导型基因表达调控系统。这个双杂交系统利用了一对相互作用蛋白将转录激活结构域 带到了一个相对于DNA结合结构域更有利的位置，使得当DNA结合结构域结合到基因 的DNA结合位点上时，反式激活结构域更有效地活化启动子(参见如US 5,283,173)。简 要地说，双杂交基因表达系统包含两个基因表达盒，第一组件编码一个融合到核受体多 肽上的DNA结合结构域，并且第二组件编码一个融合到不同核受体多肽上的反式激活结 构域。在存在配体时，第一多肽和第二多肽相互作用，有效地将DNA结合结构域和反式 激活结构域联系起来。因为DNA结合和反式激活结构域位于两个不同的分子上，在缺乏 配体时的背景活力大大降低。此外，双杂交系统避免了一些由于在未修饰的RXR用作开关伴侣时通常发生 RXR过表达导致的副作用。在双杂交系统的一个实施例中，去除了 EcR或RXR的天然 DNA结合和反式激活结构域。结果，这些杂合分子与细胞内存在的其它类固醇激素相互 作用降低，导致副作用降低。随着基于受体的基因调控系统的改进，对于比现有配体活性更高的配体的需求 增加。本发明公开了能够调节转基因表达的新型甾族配体，参见SilviaLapenna专题论 述，英国。申请人:拥有的其他基因开关系统包括下列文献所述的那些系统，每篇文献都 在此引用作为参考US 7,091,038 ； W02004078924 ； EP1266015 ； US20010044151 ； US200201 10861 ； US200201 1952 1 ； US20040033600 ； US2004019786 1 ； US20040235097 ； US20060020146 ； US20040049437 ； US20040096942 ； US20050228016 ； US20050266457 ； US20060 1 004 1 6 ； W02001/70816 ； W02002/29075 ； W02002/0666 12 ； W02002/0666 1 3 ； W02002/0666 14 ；W02002/066615 ； WO 2 0 0 5 / 1 0 8 6 1 7 ； US 6,258,603 ； US 2 O O 5 O 2 O 9 2 8 3 ； US20050228016 ； US20060020146 ； EP0965644 ； US7,304,162 ； US 7,304,161。附图简述
图1显示了制备蜕皮甾醇的O-烷基醚的保护/去保护方案。在醚化反应 (E)前，通过转化为对应的20，22-苯基硼酸盐(25a)、2，3-丙酮化合物(25b)和2， 3，14，22-二丙酮化合物(25c)类似物，选择性地保护20E(25)的2，3-和/或20， 22-二醇。保护/去保护条件(a)苯基硼酸(PBA)，无水DMF，室温1小时。(b) H2O2 THF 9 1 (ν/ν), ρΗ = 7,室温 2.5 小时。(c) 1.2，2-二甲氧基丙烷(DMP)， 无水丙酮，熔化的p-TsOH，室温3小时；2.H202/THF9 1 (ν/ν), ρΗ = 7,室温2.5 小时。(d)0.1M HClaq 1，4-二氧杂环乙烷1 1，室温2.5小时。(e)DMP，无水丙 酮，熔化的p-TsOH，室温6小时。(f) AcOH 70%，1，4-二氧杂环乙烷，回流8小时。 从PoA(26)合成PoA 2，3-丙酮化合物(26a)在相似反应条件下进行。图2显示了蜕皮甾醇醚类似物(1-23)和参照化合物(24-30)的结构、名称和编 码。图3显示了用黑腹果蝇B11生物测试(BII)和采用野生型(WT) EcR或EcR的 E274V/V390I/Y410E突变体的云杉卷叶蛾基于EcR的基因开关测试，来测定O-烷基化 的蜕皮甾醇(1-23)和参照化合物(24-30)的效力和功效。aRMFI =相对最大诱导倍数 (相对于二酰基胼)；b3T3细胞系；平均背景 1;参照FI(1微摩)=806 (WT-CfficR)， 1012 (E274V/V390I/Y410E 突变的 CfficR)。图4A-4D显示了在基于E274V/V390I/Y410E突变的CfficR、野生型埃及斑蚊 EcR、黑腹果蝇EcR、以及小鼠3T3成纤维细胞中的VgEcR/RXR系统的基因开关测试 中，PoA 22-甲基醚、PoA和MuA的比较剂量应答曲线。报告基因为虫荧光素酶；相 对于DMSO标准品的诱导倍数在左轴上作图，且绝对相对光单位(RLU)在右轴上作图。 计算对于每个配体和开关系统的EC5tl值，并且在图上显示。图5显示了 3D-QSAR模型的统计学摘要(CoMFA/CoMSIA作用场、留一法交
叉验证分析和常规PLS分析)。缩写最小σ =列筛选(千卡/摩尔)，Spress =标准 预测误差，r2=常规(非验证)匹配相关系数，S=估计标准误差，q2=留一法交叉验证 相关系数，PSA=极性表面积。图6显示了醚功能基团对在BII生物测试中测得的蜕皮留醇活力的贡献。活力 差异用化合物对之间在存在或不存在表示为-OR的取代基时的差异Δ -IogEC50表示。图7显示了对于一套O-烷基类固醇，计算的辛醇-水分配系数，血脑屏障渗 透，Caco-2细胞渗透，人血清白蛋白(HAS)结合以及水溶性。1实验IogD值20-羟 基蜕皮甾酮，0.01;松甾酮A，1.95； 二酰基胼30，3.4。2实验值20-羟基蜕皮甾酮， 6.7mg/mL ；松甾酮 A, 0.18mg/mL ；米乐甾酮 A, > 2.9mg/mL ； 二酰基胼 30，6.2 μ g/
mLo图8显示了用基于埃及斑蚊(Aa)和黑腹果蝇(Dm) EcR的基因开关测试所测得的 所选的O-烷基化蜕皮留醇和参照化合物的效力和功效。aRMFI =相对最大诱导倍数(相 对于二酰基胼30)。图9显示了带有羟基变化的类固醇。
图10显示了带有侧链变化的类固醇。
图11显示了带有氧化状态、羟基化程度、环系统和侧链切断等变化的类固醇。
图12显示了蚕(家蚕(Bombyx mori)，BmEcR)、烟草天蛾(烟草天蛾 (Manducasexta), MsEcR)、云杉虫牙虫(云杉卷叶蛾(Choristoneura fumiferana), CfficR 和 E274V/V390I/Y410E 突变的 CfficR)、果蝇(黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)， DmEcR)、黄热病蚊(埃及斑蚊(Aedes aegypti)，AaEcR)、硬蜱(美洲花蜱(Amblyomma americanum), AmaEcR)、银叶粉虱(银叶粉虱(Bemisia argentifolii)，BaEcR)、叶蝉(黑 尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)，NcEcR)以及黄粉虫(黄粉虫(Tenebrio molitor)，TmEcR) 的EcR配体结合结构域的序列比对。在序列比对上方标出了螺旋区域。用星号标出了相 同的残基；冒号标出了保守的残基。用实心圆圈标出的(保守的)或实心三角形标出的 (不保守的)残基位于结合了松甾酮A的HvEcR的4.5 A (只有重原子)内。用空心圆 圈标出的残基位于结合了松甾酮A的HvEcR的6.5 A (只有重原子)内。E274V/V390I/ Y410E突变的CfficR用加下划线的黑体字标出。
图13显示了在小鼠NIH3T3细胞中的一个采用GAL4_EcR (DEF区域)， VP16-RXR-USP嵌合体和虫荧光素酶报告基因的双杂交系统中，测得的类固醇对鳞翅 目EcR的基因开关EC5tl值。FI=诱导倍数；RMFI，相对于RSLl最大值的最大诱导倍 数；“ ”，通过目视观察评估的EC5(1。EcR来源BmEcR，蚕；MsEcR，烟草天蛾； CfEcR,云杉蚜虫；E274V/V390I/Y410E 突变的 CfficR。
图14显示了在小鼠NIH3T3细胞中的一个采用GAL4_EcR (DEF区域)， VP16-RXR-USP嵌合体和虫荧光素酶报告基因的双杂交系统中，测得的类固醇对非 鳞翅目EcR的基因开关EC5tl值。包括了 BII细胞转化EC5tl值用作比较。FI，诱导 倍数；RMFI，相对最大诱导倍数；“ ”，通过目视观察评估的EC5(I。EcR来源 BII,果蝇，DmEcR，果蝇；AaEcR，黄热病蚊；AmaEcR，硬蜱；BaEcR，银叶粉虱； NcEcR,叶蝉；TmEcR，黄粉虫。
图15显示了在小鼠NIH3T3细胞中的一个采用GAL4_EcR (DEF区域)， VP16-RXR-USP嵌合体和虫荧光素酶报告基因的双杂交系统中，测得的类固醇对鳞翅 目EcR的基因开关EC5tl值。FI=诱导倍数；RMFI，相对于RSLl最大值的最大诱导倍 数；“ ”，通过目视观察评估的EC5(1。EcR来源BmEcR，蚕；MsEcR，烟草天蛾； CfEcR,云杉蚜虫；E274V/V390I/Y410E 突变的 CfficR。
图16显示了在小鼠NIH3T3细胞中的一个采用GAL4_EcR (DEF区域)， VP16-RXR-USP嵌合体，或VgEcR/RxR系统和虫荧光素酶报告基因的双杂交系统中， 测得的类固醇对非鳞翅目EcR的基因开关EC5tl值。包括了 BII细胞转化EC5tl值用作比 较。FI，诱导倍数；RMFI，相对最大诱导倍数；“ ”，通过目视观察评估的EC5(I。 EcR 来源BII，果蝇，DmEcR，果蝇；AaEcR，黄热病蚊；AmaEcR，硬蜱；BaEcR， 银叶粉虱；NcEcR，叶蝉；TmEcR，黄粉虫。
图17显示了所选类固醇的效力水平与EcR的关系，按照系统发生顺序排列。鳞 翅目EcR显示在左边，非鳞翅目在右边。每条水平线代表一个不同的配体。交叉表示效 力反转，即两个配体和在交叉的两侧的EcR正交。点状线表示杯苋甾酮/E274V/V390I/ Y410E突变的CfficR//四翅滨藜甾酮/BaEcR和杯苋甾酮/E274V/V390I/Y410E突变的CfEcR//小龙骨素B/AaEcR正交。
图18A和18B显示了杯苋甾酮(实心圆圈)和四翅滨藜甾酮(空心圆圈)与(a) E274V/V390I/Y410E突变的EcR和(b) BaEcR的剂量应答。诱导倍数(测试剂量RLU 对背景RLU的比率)在左纵轴上标出。近似RLU测量在右轴上标出。较高剂量的一些 点被省略。
图19A和19B显示了杯苋甾酮(实心圆圈)和小龙骨素B (空心三角)与(a) E274V/V390I/Y410E突变的EcR和(b) AaEcR的剂量应答。诱导倍数(测试剂量RLU
对背景RLU的比率)在左纵轴上标出。近似RLU测量在右轴上标出。较高剂量的一些 点被省略。图20显示了 E274V/V390I/Y410E突变的CfficR对BaEcR的类固醇效力 (-log(EC50)/-log(EC50))的图谱。发明概述本发明涉及与基因开关一起使用的留族配体，所述基因开关例如基于核受体的 诱导型基因表达调控系统，以及用这些配体与基因开关在宿主细胞内调控目标基因表达 的方法。本发明的一个实施方式涉及使用带有本发明配体的基因表达调控系统在宿主细 胞内调控基因表达的方法。本发明的一个方面提供了一种在宿主细胞内调控目标基因表 达的方法，包括下列步骤a)向宿主细胞导入一个如本发明所述的基因表达调控系统； b)向宿主细胞导入一个基因表达序列组合，该序列组合包含i) 一个反应元件，包含一个 结合来自基因表达调控系统的第一杂合多肽的DNA结合结构域的结构域；ii) 一个启动 子，被基因表达调控系统的第二杂合多肽的反式激活结构域所活化；和iii) 一个表达有待 调控的目标基因；以及C)向宿主细胞导入一个配体，从而一旦配体导入到宿主细胞中， 调控目标基因的表达。本发明的另一个方面包括用于独立控制多个目标基因表达的正交基因开关。本 发明的正交基因开关包括那些基于核受体的基因开关，例如类固醇受体，其包括蜕皮甾 酮受体。此外，正交的基因开关包括基于野生型序列或突变序列或其组合的独立开关。本发明的另一个方面包括基因开关，其包含H组核受体配体结合结构域，蜕皮 甾酮受体配体结合结构域，蜕皮留酮受体配体结合结构域，云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体配 体结合结构域的取代突变体，云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体配体结合结构域的V390I/Y410E 突变体或云杉卷叶蛾蜕皮甾酮受体配体结合结构域的E274V/V390I/Y410E突变体。本发明的另一个方面是一种包含至少一个基因开关和至少一个活化配体的重组 基因开关系统，其中活化配体是本发明所公开的一种或多种化合物或非留族化合物、或 二酰基胼、酰胺酮或_二唑啉。本发明的另一个方面是一种包含多个基因开关的系统，其中多个基因开关是由 同一个载体多核苷酸上存在的一个或多个核酸编码的。本发明的另一个方面是一种重组基因开关系统，其中每个独立可操作的基因开 关控制一个不同的目标基因，其中目标基因为治疗性目标基因、细胞因子和/或毒素。本发明的另一个方面是一种通过给予有效量的本发明公开的化合物激活重组基 因开关的方法，其中重组基因开关系统对所述化合物产生应答。
本发明的另一个方面涉及带有一个或多个留族配体的组合物和治疗组合物。本 发明的其他方面包括包含留族和/或非留族结构的基因开关配体的组合物。这样的组合 物包括治疗性混合物。发明详述本发明的一个实施方式提供了与基于类固醇受体的诱导型基因表达系统联合使 用的配体，来调控宿主细胞内目标基因的表达。在一个实施方式中，本发明提供了一 种基因开关系统，该系统的背景基因表达水平降低且对低于微摩浓度的留族配体产生应 答，本发明克服了现存诱导型表达系统的局限性，并且提供了一种控制基因表达的有效 方法。当需要控制基因表达水平时，本发明可用于下列应用，例如基因治疗、大规模 表达蛋白和抗体、基于细胞的高通量筛选测试、功能基因组、蛋白质组、代谢组、以及 在转基因生物中特性的调控。本发明的一个优点是可以调整基因的表达以符合用户的需 求。本发明涉及下列化学式的化合物
权利要求
1. 一种具有下列化学式的化合物O
2.一种包含一种或多种如权利要求1所述的化合物以及运载体的组合物。
3.—种重组基因开关组合物，包含至少一个基因开关；以及至少一个活化配体，其中所述活化配体为20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3-甲基醚， 20-羟基蜕皮留酮-14-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-3，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22， 25-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2，3，14，22-四甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-正 丙基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-正丁基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基醚，20-羟基 蜕皮留酮-22-苄基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-(28R，S)_2，-乙基环氧乙基醚，松甾 酮A-2-甲基醚，松甾酮A-14-甲基醚，松甾酮A-22-甲基醚，松甾酮A_2，22-二甲基 醚，松留酮A-3，22-二甲基醚，松留酮A-14，22-二甲基醚，海南陆均松留酮_22_甲 基醚，25，26-双脱氢松甾酮A，(异旌节花甾酮C(A25(26)))，斯达甾酮(旌节花甾 酮D)，旌节花留酮C，22-脱氧-20-羟基蜕皮留酮(紫杉留酮)，松留酮A，多孔菌甾 酮B，22-脱氢-20-羟基蜕皮留酮，二甲基呋喃基蜕皮留酮，(22R)-20-(2，2' -二甲 基呋喃基)蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮留酮，25-脱氧蜕皮留酮，22-脱氢蜕皮留酮，蜕皮 甾酮，22-表-蜕皮甾酮，24-甲基蜕皮甾酮(20-去氧罗汉松甾酮A)，蜕皮甾酮-22-琥 珀酸酯，25-脱氧蜕皮留酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，蜕皮留酮-22-豆蔻酸酯，22-脱 氢-20-异蜕皮留酮，20-异蜕皮留酮，20-异-22-表蜕皮留酮，2-脱氧蜕皮留酮，斯莱 诺糖苷Ε(2-脱氧蜕皮留酮3β-葡萄糖苷；布蓝糖苷Α)，2-脱氧蜕皮留酮-22-乙酸酯， 2_脱氧蜕皮留酮_3，22-二乙酸酯，2-脱氧蜕皮留酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，2-脱 氧蜕皮留酮-25-β-D-吡喃葡萄糖苷，2-脱氧-21-羟基蜕皮留酮，3-表-22-异-蜕 皮甾酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮(三羟基胆留烯二酮)，3-脱氢蜕皮留酮，3-脱 氢-2-脱氧蜕皮留酮-22-乙酸酯，蜕皮留酮-6-羧甲基肟，蜕皮留酮-2，3-丙酮化合 物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮化合 物，20-羟基蜕皮留酮-20，22-丙酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3，20， 22-二丙酮化合物，帕西留酮-20，22-对羟基苄亚甲基缩醛，松留酮，(20R)-二氢松 甾酮，(20S) 二氢松留酮，松留酮-20-丹磺酰胼，(20S)_ 二氢松留酮_2，3，20-三 苯甲酸酯，(20R)-二氢松留酮-2，3，20-三苯甲酸酯，(20R) 二氢松留酮-2，3-丙 酮化合物，(20S) 二氢松甾酮_2，3-丙酮化合物，(5 α-H)-二氢红苋甾酮，2，14， 22，25-四脱氧-5α-蜕皮甾酮，5α-酮二醇，贝克甾醇，2α，3α，22S, 25-四羟 基-5α-胆留烷-6-酮，(5α-Η)_2-脱氧-21-羟基蜕皮留酮，栗留酮，24-表-栗 甾酮，(5 α-H)-2-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H)-22-脱氧整合甾酮Α，(5α-Η)-20_羟 基蜕皮留酮，24，25-二脱氢海南陆均松留酮，25，26-二脱氢海南陆均松留酮，5-脱 氧醛固酮(海南陆均松留酮)，(14α-Η)-14-脱氧-25-羟基海南陆均松留酮，25-羟 基海南陆均松甾酮，红苋甾酮，(5β-Η)_ 二氢红苋甾酮，二氢红苋甾酮-17β-乙酸 酯，斯地甾酮，20-羟基蜕皮甾酮-2，3，22-三乙酸酯，14-脱氧(14 β-H)-20-羟基 蜕皮留酮，14-表-20-羟基蜕皮留酮，9α，20-二羟基蜕皮留酮，马来留酮，2_脱氧 小龙骨素，B-3-i3-D_吡喃葡萄糖苷，筋骨草内酯，其兰酮B，2β，3β，6 α -三轻 基-5β-胆甾烷，2β，3β，6β-三羟基-5β-胆甾烷，14-脱氢斯达甾酮，旌节花甾酮 B，2β，3β，9α，20R，22R，25-六羟基 _5 β -胆甾 _7，14-二烯-6-酮，卡拉达甾酮，(14 β-H)-14-脱氧-25-羟基海南陆均松留酮，4-脱氢-20-羟基蜕皮留酮，14-甲 基-12-烯-斯达甾酮，14-甲基-12-烯-15，20-二羟基蜕皮甾酮，足甾酮B，2β， 3β，20R, 2211-四羟基-25-氟-5 0-胆留-8，14-二烯-6-酮(25-氟足留酮B)，卡隆 甾酮，14-脱氧-14，18-环-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧_20_羟基蜕皮甾酮， 9β，14 β-环氧-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧-20-羟基蜕皮甾酮，2，3，20， 22-二丙酮化合物，28-高油菜素内酯，异高油菜素内酯，非留族配体或如权利要求1所 述的化合物。
4.如权利要求3所述的重组基因开关组合物，其特征在于，所述组合物包含至少两个 基因开关。
5.如权利要求4所述的重组基因开关组合物，其特征在于，所述基因开关中的一个是 由非留族配体活化的。
6.如权利要求5所述的重组基因开关组合物，其特征在于，所述非留族配体选自下 组二酰基胼、酰胺酮和_二唑啉。
7.如权利要求4所述的重组基因开关组合物，其特征在于，每个基因开关是由同一个 载体多核苷酸上存在的一个或多个核酸编码的。
8.如权利要求4所述的重组基因开关组合物，其特征在于，每个基因开关形成一个异 二聚体受体复合物。
9.如权利要求8所述的重组基因开关组合物，其特征在于，每个基因开关的所述异二 聚体受体复合物具有一个共同的组分。
10.如权利要求9所述的重组基因开关组合物，其特征在于，所述共同组分为RXR配 体结合结构域或RXR/USP嵌合式配体结合结构域。
11.一种包含多个独立可操作重组基因开关的组合物，其特征在于，每个独立可操作 重组基因开关包含一个包含编码第一多肽的第一多核苷酸的第一重组盒，所述第一多肽包含一个DNA结合结构域，识别与表达有待调控的目标基因操作性连接的反应元件；一个蜕皮留酮受体配体结合结构域，一个突变的蜕皮留酮受体配体结合结构域，一 个云杉卷叶蛾蜕皮甾酮受体配体结合结构域的V390I/Y410E突变体，或是一个云杉卷叶 蛾蜕皮甾酮受体配体结合结构域的E274V/V390I/Y410E突变体；一个第二重组盒，包含一个能结合到所述DNA结合结构域上的反应元件；一个由反式激活结构域活化的启动子；以及一个目标基因；其中，组合物包含多个配体，其中至少一个配体为20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-14-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3，22-二甲基 醚，20-羟基蜕皮留酮-14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22，25-二甲基醚，20-羟 基蜕皮留酮-2，3，14，22-四甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，20-羟基蜕皮 甾酮-22-正丁基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-苄基醚， 20-羟基蜕皮留酮-22-(28R，S)-2'-乙基环氧乙基醚，松留酮Α_2_甲基醚，松甾酮A-14-甲基醚，松甾酮A-22-甲基醚，松甾酮A-2，22-二甲基醚，松甾酮A_3，22-二 甲基醚，松甾酮A-14，22-二甲基醚，海南陆均松甾酮-22-甲基醚，25，26-双脱氢松 甾酮A，(异旌节花甾酮C(A25(26)))，斯达甾酮(旌节花甾酮D)，旌节花甾酮C， 22-脱氧-20-羟基蜕皮留酮(紫杉留酮)，松留酮A，多孔菌留酮B，22-脱氢-20-羟 基蜕皮甾酮，松甾酮A-22-甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮，蝶甾烯酮，(25R)-牛膝甾 酮，(25S)_牛膝甾酮，尖叶土杉甾酮，25-氟松甾酮A，24(28)-脱氢罗汉松甾酮A， 24-表-罗汉松留酮A，罗汉松留酮A，20-羟基蜕皮留酮-22-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-25-甲基醚，阿卜它甾酮，22，23-二-表-松蒿甾酮，20，26-二羟基蜕皮甾酮(足 甾酮C)，24-表-阿卜它甾酮，松蒿甾酮，29-杯苋甾酮，筋骨草甾酮B，24(28)[Z]_脱 氢苋菜留酮B，苋菜留酮A，筋骨草留酮C，鹿根留酮C，20-羟基蜕皮留酮-22，25-二 甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-乙基醚，鹿根留酮，24(25)-脱氢前杯苋留酮，松漏芦 甾酮，杯苋留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基醚，24 (28) [Z]-脱氢-29-羟基罗汉松甾 酮C，20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸酯，维特克留酮E(20-羟基蜕皮留酮-25-乙酸酯)， 20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，24-羟基杯苋留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-正丁基 醚，尖叶土杉留酮A 22-半琥珀酸酯，22-乙酰乙酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮甾 酮-22-苄基醚，四翅滨藜留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-半琥珀酸酯，牛膝留酮-26-半琥 珀酸酯，20-羟基蜕皮甾酮-22-安息香酯，20-羟基蜕皮甾酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷， 20-羟基蜕皮甾酮-25- β -D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷Α(20-羟基蜕皮甾酮-22 α -半 乳糖苷)，3-脱氧-1β，20-二羟基蜕皮留酮(3-脱氧整合留酮A)，2-脱氧整合甾酮 A，1-表-整合甾酮A，整合甾酮A，斯莱诺糖苷C (整合甾酮A 22 α-半乳糖苷)，2， 22-双脱氧-20-羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮甾 酮-3-乙酸酯，2-脱氧-20，26-二羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸 酯，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-3，22-二乙酸酯，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-22-安 息香酯，尖叶土杉留酮Α2-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-2-乙酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-i3D_吡喃葡萄 糖苷，2-丹磺酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚，尖叶土杉甾 酮A 3 β -D-吡喃木糖苷(白芒花糖苷B)，20-羟基蜕皮留酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮 甾酮-3-乙酸酯，20-羟基蜕皮甾酮-3i3-D_吡喃木糖苷(白芒化糖苷Α)，20-羟基蜕皮 甾酮-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷D(20-羟基蜕皮甾酮-3^半乳糖苷)，20-羟 基蜕皮留酮3i3-D_吡喃葡萄糖酰_[l-3]-i3-D-吡喃木糖苷(白芒花糖苷C)，20-羟基 蜕皮留酮-3，22-二甲基醚，杯苋留酮-3-乙酸酯，2-脱氢-3-表-20-羟基蜕皮甾酮， 3-表-20-羟基蜕皮留酮(麻花头留酮)，鹿根留酮D，3-脱氢-20-羟基蜕皮甾酮， 5β-羟基-25，26-二脱氢尖叶土杉留酮Α，5β-羟基旌节花留酮C，25-脱氧小龙骨素 B，小龙骨素B，25-氟小龙骨素B，5β-羟基阿卜它甾酮，26-羟基小龙骨素B，29-诺 羟基杯苋留酮，羟基杯苋留酮，6β-羟基-20-羟基蜕皮留酮，6α-羟基-20-羟基蜕皮 甾酮，20-羟基蜕皮留酮-6-肟，尖叶土杉留酮Α6-羧甲基肟，20-羟基蜕皮留酮-6-羧 甲基肟，筋骨草留酮C，鹿根留酮B，米乐留酮Α，华麻花留酮B，华麻花留酮Α，土克 甾酮-2-乙酸酯，坡尼留酮(漏芦留酮)，土克留酮，华麻花留酮C，25-羟基华麻花甾 酮B，25-羟基华麻花留酮Α，帕西留酮，土克留酮_2，22-二乙酸酯，土克留酮_22_乙酸酯，土克甾酮-11 α-乙酸酯，土克甾酮_2，11 α-二乙酸酯，土克甾酮-11 α-丙酸 酯，土克甾酮-11 α-丁酸酯，土克甾酮-11 α-己酸酯，土克甾酮-11 α -癸酸酯，土克 甾酮-11 α-月桂酸酯，土克甾酮-11 α-豆蔻酸酯，土克甾酮-11 α _花生酸酯，22-脱 氢-12 β-羟基诺羟基杯苋甾酮，22-脱氢-12 β-羟基杯苋甾酮，22-脱氢-12β-羟 基羟基杯苋留酮，14-脱氧(14 α-H)-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮_14_甲基 醚，14α-过羟基-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮14，22-二甲基醚，20-羟基 蜕皮甾酮-2，3，14，22-四甲基醚，(20S)-22-脱氧-20，21-二羟基蜕皮甾酮，22， 25-双脱氧蜕皮甾酮，(22S)-20-(2，2'-双甲基呋喃基)蜕皮甾酮，(22R)_20_(2， 2' _双甲基呋喃基)蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮留酮，25-脱氧蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮甾 酮，蜕皮甾酮，22-表-蜕皮甾酮，24-甲基蜕皮甾酮(20-脱氧罗汉松甾酮A)，蜕皮甾 酮-22-半琥珀酸酯，25-脱氧蜕皮留酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，蜕皮留酮_22_豆蔻酸 酯，22-脱氢-20-异-蜕皮甾酮，20-异-蜕皮甾酮，20-异-22-表-蜕皮甾酮，2-脱 氧蜕皮留酮，斯莱诺糖苷Ε(2-脱氧蜕皮留酮3β-葡萄糖苷；布蓝糖苷Α)，2-脱氧蜕皮 甾酮-22-乙酸酯，2-脱氧蜕皮留酮-3，22-二乙酸酯，2-脱氧蜕皮留酮-22-i3-D_吡 喃葡萄糖苷，2-脱氧蜕皮留酮25-β-D-吡喃葡萄糖苷，2-脱氧-21-羟基蜕皮甾酮， 3-表-22-异-蜕皮留酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮(三羟基胆留烯二酮)，3-脱氢蜕皮甾 酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮-22-乙酸酯，蜕皮留酮-6-羧甲基肟，蜕皮留酮-2，3-丙 酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮 化合物，20-羟基蜕皮留酮-20，22-丙酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3，20， 22-二丙酮化合物，帕西留酮-20，22-ρ-羟基苯亚甲基缩醛，坡斯特留酮，(20R)-二 氢坡斯特留酮，(20S) 二氢坡斯特留酮，坡斯特留酮-20-丹磺酰胼，(20S)_ 二氢坡斯 特甾酮-2，3，20-三安息香酸酯，(20R)-二氢坡斯特甾酮-2，3，20-三安息香酸酯， (20R) 二氢坡斯特留酮-2，3-丙酮化合物，(20S) 二氢坡斯特留酮_2，3-丙酮化合物， (5 α-H)-二氢红苋甾酮，2，14，2，25-四脱氧_5 α -蜕皮甾酮，5α-酮二醇，贝克甾 醇，2α，3α，22S，25-四羟基-5 α-胆甾-6-酮，(5 α-H) _2_脱氧-21-羟基蜕皮甾 酮，栗甾酮，24-表-栗甾酮，(5α-Η)_2-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H) _22_脱氧整合甾 酮Α，(5 α-H)-20-羟基蜕皮甾酮，24，25-双脱氢海南陆均松甾酮，25，26-双脱氢海 南陆均松留酮，5-脱氧卡拉达留酮(海南陆均松留酮)，(14 α-H)-14-脱氧-25-羟基 海南陆均松甾酮，25-羟基海南陆均松甾酮，红苋甾酮，(5β-Η)_ 二氢红苋甾酮，二氢 红苋甾酮-17 β-乙酸酯，斯地甾酮，20-羟基蜕皮甾酮-2，3，22-三乙酸酯，14-脱氧 (14β-Η)_20-羟基蜕皮留酮，14-表-20-羟基蜕皮留酮，9α，20-二羟基蜕皮甾酮， 马来甾酮，2-脱氧小龙骨素Β-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，筋骨草内酯，其兰酮B，2β， 3β，6α-三轻基-5β-胆留烷，2β，3β，6 β -三羟基_5 β -胆留烷，14—脱氢斯达 甾酮，旌节花甾酮B，2β，3β，9α，20R，22R，25-六羟基_5 β -胆甾_7，14-二 烯-6-酮，卡拉达甾酮，(14β-Η)_14-脱氧-25-羟基海南陆均松甾酮，4-脱氢-20-羟基 蜕皮甾酮，14-甲基-12-烯-斯达甾酮，14-甲基-12-烯-15，20-二羟基蜕皮甾酮，足 甾酮B，2β，3β，20R，22尺-四羟基-25-氟-5 3-胆甾-8，14-二烯-6-酮(25-氟足 甾酮B)，卡隆甾酮，14-脱氧-14，18-环-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧_20_羟 基蜕皮留酮，9βα，14 β-环氧-20-羟基蜕皮留酮，9α，14 α -环氧_20_羟基蜕皮甾酮2，3，20，22-二丙酮化合物，28-高油菜素内酯，异-高油菜素内酯，调控所述独立可操作重组基因开关的非留族配体，或是下列化学式的化合物
12. 一种包含多个独立可操作重组基因开关的组合物，每个基因开关由一个不同的配 体控制，其特征在于，每个独立可操作基因开关包含 A) 一个或多个基因表达盒，包含 一个编码第一多肽的第一多核苷酸，包含 一个反式激活结构域； 一个核受体配体结合结构域； 一个编码第二多肽的第二多核苷酸，包含一个DNA结合结构域，识别与表达有待调控的目标基因操作性连接的反应元件； 一个核受体配体结合结构域； 一个第三多核苷酸，包含一个能结合到所述DNA结合结构域上的反应元件； 一个操作性连接到反应元件上的启动子；以及 一个目标基因； B) 一个配体，其中配体为20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-14-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3，22-二甲基 醚，20-羟基蜕皮留酮-14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22，25-二甲基醚，20-羟 基蜕皮留酮-2，3，14，22-四甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，20-羟基蜕皮 甾酮-22-正丁基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-苄基醚， 20-羟基蜕皮留酮-22-(28R，S)-2'-乙基环氧乙基醚，松留酮A_2_甲基醚，松甾酮 A-14-甲基醚，松甾酮A-22-甲基醚，松甾酮A-2，22-二甲基醚，松甾酮A_3，22-二 甲基醚，松甾酮A-14，22-二甲基醚，海南陆均松甾酮-22-甲基醚，25，26-双脱氢松 甾酮A，(异旌节花甾酮C(A25(26)))，斯达甾酮(旌节花甾酮D)，旌节花甾酮C， 22-脱氧-20-羟基蜕皮留酮(紫杉留酮)，松留酮A，多孔菌留酮B，22-脱氢-20-羟 基蜕皮甾酮，松甾酮A-22-甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮，蝶甾烯酮，(25R)-牛膝甾 酮，(25S)_牛膝甾酮，尖叶土杉甾酮，25-氟松甾酮A，24(28)-脱氢罗汉松甾酮A， 24-表-罗汉松留酮A，罗汉松留酮A，20-羟基蜕皮留酮-22-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-25-甲基醚，阿卜它甾酮，22，23-二-表-松蒿甾酮，20，26-二羟基蜕皮甾酮(足 甾酮C)，24-表-阿卜它甾酮，松蒿甾酮，29-杯苋甾酮，筋骨草甾酮B，24(28)[Z]_脱 氢苋菜留酮B，苋菜留酮A，筋骨草留酮C，鹿根留酮C，20-羟基蜕皮留酮-22，25-二 甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-乙基醚，鹿根留酮，24(25)-脱氢前杯苋留酮，松漏芦 甾酮，杯苋留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基醚，24 (28) [Z]-脱氢-29-羟基罗汉松甾 酮C，20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸酯，维特克留酮E(20-羟基蜕皮留酮-25-乙酸酯)， 20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，24-羟基杯苋留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-正丁基 醚，尖叶土杉留酮A 22-半琥珀酸酯，22-乙酰乙酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮甾 酮-22-苄基醚，四翅滨藜留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-半琥珀酸酯，牛膝留酮-26-半琥 珀酸酯，20-羟基蜕皮甾酮-22-安息香酯，20-羟基蜕皮甾酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷， 20-羟基蜕皮甾酮-25- β -D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷Α(20-羟基蜕皮甾酮-22 α -半 乳糖苷)，3-脱氧-1β，20-二羟基蜕皮甾酮(3-脱氧整合甾酮A)，2-脱氧整合甾酮 A，1-表-整合甾酮A，整合甾酮A，斯莱诺糖苷C (整合甾酮A 22 α-半乳糖苷)，2， 22-双脱氧-20-羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮甾 酮-3-乙酸酯，2-脱氧-20，26-二羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸 酯，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-3，22-二乙酸酯，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-22-安 息香酯，尖叶土杉留酮A 2-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-2-乙酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-β D-吡喃葡萄 糖苷，2-丹磺酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚，尖叶土杉甾 酮A 3 β -D-吡喃木糖苷(白芒花糖苷B)，20-羟基蜕皮留酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮 甾酮-3-乙酸酯，20-羟基蜕皮甾酮-3i3-D_吡喃木糖苷(白芒化糖苷Α)，20-羟基蜕皮 甾酮-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷D(20-羟基蜕皮甾酮-3α-半乳糖苷)，20-羟基蜕皮留酮3i3-D_吡喃葡萄糖酰_[l-3]-i3-D-吡喃木糖苷(白芒花糖苷C)，20-羟基 蜕皮留酮-3，22-二甲基醚，杯苋留酮-3-乙酸酯，2-脱氢-3-表-20-羟基蜕皮甾酮， 3-表-20-羟基蜕皮留酮(麻花头留酮)，鹿根留酮D，3-脱氢-20-羟基蜕皮甾酮， 5β-羟基-25，26-二脱氢尖叶土杉留酮Α，5β-羟基旌节花留酮C，25-脱氧小龙骨素 B，小龙骨素B，25-氟小龙骨素B，5β-羟基阿卜它甾酮，26-羟基小龙骨素B，29-诺 羟基杯苋留酮，羟基杯苋留酮，6β-羟基-20-羟基蜕皮留酮，6 α -羟基-20-羟基蜕皮 甾酮，20-羟基蜕皮留酮-6-肟，尖叶土杉留酮Α6-羧甲基肟，20-羟基蜕皮留酮-6-羧 甲基肟，筋骨草留酮C，鹿根留酮B，米乐留酮Α，华麻花留酮B，华麻花留酮Α，土克 甾酮-2-乙酸酯，坡尼留酮(漏芦留酮)，土克留酮，华麻花留酮C，25-羟基华麻花甾 酮B，25-羟基华麻花留酮Α，帕西留酮，土克留酮_2，22-二乙酸酯，土克留酮_22_乙 酸酯，土克甾酮-11 α-乙酸酯，土克甾酮_2，11 α-二乙酸酯，土克甾酮-11 α-丙酸 酯，土克甾酮-11 α-丁酸酯，土克甾酮-11 α-己酸酯，土克甾酮-11 α -癸酸酯，土克 甾酮-11 α-月桂酸酯，土克甾酮-11 α-豆蔻酸酯，土克甾酮-11 α _花生酸酯，22-脱 氢-12 β-羟基诺羟基杯苋甾酮，22-脱氢-12 β-羟基杯苋甾酮，22-脱氢-12β-羟 基羟基杯苋留酮，14-脱氧(14 α-H)-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮_14_甲基 醚，14α-过羟基-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮14，22-二甲基醚，20-羟基 蜕皮甾酮-2，3，14，22-四甲基醚，(20S)-22-脱氧-20，21-二羟基蜕皮甾酮，22， 25-双脱氧蜕皮甾酮，(22S)-20-(2，2'-双甲基呋喃基)蜕皮甾酮，(22R)_20_(2， 2' _双甲基呋喃基)蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮留酮，25-脱氧蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮甾 酮，蜕皮甾酮，22-表-蜕皮甾酮，24-甲基蜕皮甾酮(20-脱氧罗汉松甾酮A)，蜕皮甾 酮-22-半琥珀酸酯，25-脱氧蜕皮留酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，蜕皮留酮_22_豆蔻酸 酯，22-脱氢-20-异-蜕皮留酮，20-异-蜕皮留酮，20-异-22-表-蜕皮留酮，2-脱 氧蜕皮留酮，斯莱诺糖苷E (2-脱氧蜕皮留酮3β-葡萄糖苷；布蓝糖苷Α)，2-脱氧蜕皮 甾酮-22-乙酸酯，2-脱氧蜕皮留酮-3，22-二乙酸酯，2-脱氧蜕皮留酮-22-i3-D_吡 喃葡萄糖苷，2-脱氧蜕皮留酮25-β-D-吡喃葡萄糖苷，2-脱氧-21-羟基蜕皮甾酮， 3-表-22-异-蜕皮留酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮(三羟基胆留烯二酮)，3-脱氢蜕皮甾 酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮-22-乙酸酯，蜕皮留酮-6-羧甲基肟，蜕皮留酮-2，3-丙 酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮 化合物，20-羟基蜕皮留酮-20，22-丙酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3，20， 22-二丙酮化合物，帕西留酮-20，22-ρ-羟基苯亚甲基缩醛，坡斯特留酮，(20R)-二 氢坡斯特留酮，(20S) 二氢坡斯特留酮，坡斯特留酮-20-丹磺酰胼，(20S)_ 二氢坡斯 特甾酮-2，3，20-三安息香酸酯，(20R)-二氢坡斯特甾酮-2，3，20-三安息香酸酯， (20R) 二氢坡斯特留酮-2，3-丙酮化合物，(20S) 二氢坡斯特留酮_2，3-丙酮化合物， (5 α-H)-二氢红苋甾酮，2，14，22，25-四脱氧_5 α -蜕皮甾酮，5α-酮二醇，贝克甾 醇，2α，3α，22S，25-四羟基-5 α-胆甾-6-酮，(5 α-H) _2_脱氧-21-羟基蜕皮甾 酮，栗甾酮，24-表-栗甾酮，(5 α-H)-2-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H)_22_脱氧整合甾 酮Α，(5 α-H)-20-羟基蜕皮甾酮，24，25-双脱氢海南陆均松甾酮，25，26-双脱氢海 南陆均松留酮，5-脱氧卡拉达留酮(海南陆均松留酮)，(14 α-H)-14-脱氧-25-羟基 海南陆均松甾酮，25-羟基海南陆均松甾酮，红苋甾酮，(5β-Η)_ 二氢红苋甾酮，二氢红苋甾酮-17 β-乙酸酯，斯地甾酮，20-羟基蜕皮甾酮-2，3，22-三乙酸酯，14-脱氧 (14 β-H)-20-羟基蜕皮留酮，14-表-20-羟基蜕皮留酮，9α，20-二羟基蜕皮甾酮， 马来甾酮，2-脱氧小龙骨素Β-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，筋骨草内酯，其兰酮B，2β， 3β，6α-三轻基-5β-胆留烷，2β，3β，6 β -三羟基_5 β -胆留烷，14—脱氢斯达 甾酮，旌节花甾酮B，2β，3β，9α，20R，22R，25-六羟基_5 β -胆甾_7，14-二 烯-6-酮，卡拉达甾酮，(14β-Η)_14-脱氧-25-羟基海南陆均松甾酮，4-脱氢-20-羟基 蜕皮甾酮，14-甲基-12-烯-斯达甾酮，14-甲基-12-烯-15，20-二羟基蜕皮甾酮，足 甾酮B，2β，3β，20R，22尺-四羟基-25-氟-5 3-胆甾-8，14-二烯-6-酮(25-氟足 甾酮B)，卡隆甾酮，14-脱氧-14，18-环-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α-环氧_20_羟 基蜕皮留酮，9βα，14 β-环氧-20-羟基蜕皮留酮，9α，14 α -环氧_20_羟基蜕皮甾 酮2，3，20，22-二丙酮化合物，28-高油菜素内酯，异-高油菜素内酯，调控所述独立 可操作重组基因开关的非留族配体，或是下列化学式的化合物其中R1、R2、R3和R4为
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少两个基因开关。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述基因开关中的一个是由非留族配 体活化的。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述非留族配体选自下组二酰基 胼、酰胺酮和嗎二唑啉。
16.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，每个基因开关是由同一个载体多核苷 酸上存在的一个或多个核酸编码的。
17.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，每个基因开关形成一个异二聚体受体 复合物。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，每个基因开关的所述异二聚体受体复 合物具有一个共同的组分。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述共同组分包含RXR配体结合结 构域或RXR/USP嵌合式配体结合结构域。
20.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，每个独立可操作基因开关控制一个不 同的目标基因。
21.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，一个目标基因能杀伤细胞。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述能杀伤细胞的目标基因为毒素。
23.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，一个目标基因为治疗性目标基因。
24.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，一个目标基因为细胞因子。
25.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，一个或多个核受体配体结合结构域为 H组核受体配体结合结构域。
26.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，一个或多个核受体配体结合结构域为 USP配体结合结构域，RXR配体结合结构域，RXR同源配体结合结构域，或是RXR配 体结合结构域的嵌合体。
27.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，一个或多个核受体配体结合结构域为 H组核受体配体结合结构域；并且其中一个或多个核受体配体结合结构域为USP配体结 合结构域，RXR配体结合结构域、RXR同源配体结合结构域，或是RXR配体结合结构 域的嵌合体。
28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，H组核受体配体结合结构域来自蜕皮 甾酮受体、突变的蜕皮留酮受体、鳞翅目蜕皮留酮受体、突变的鳞翅目蜕皮留酮受体， 云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体、云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体的V390I/Y410E突变体，云杉卷叶 蛾蜕皮甾酮受体的E274V/V390I/Y410E突变体。
29.—种通过给予有效量的配体来活化重组基因开关系统的方法，其特征在于，所 述配体为20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-14-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-3，22-二甲 基醚，20-羟基蜕皮留酮-14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22，25-二甲基醚， 20-羟基蜕皮留酮-2，3，14，22-四甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，20-羟 基蜕皮留酮-22-正丁基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-苄基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-(28R，S)-2'-乙基环氧乙基醚，松留酮A_2_甲基醚，松 甾酮A-14-甲基醚，松甾酮A-22-甲基醚，松甾酮A-2，22-二甲基醚，松甾酮A_3， 22-二甲基醚，松甾酮A-14，22-二甲基醚，海南陆均松甾酮-22-甲基醚，25，26-双脱 氢松甾酮A，(异旌节花甾酮C(A25(26)))，斯达甾酮(斯达甾酮)(旌节花甾酮D)， 旌节花留酮C，22-脱氧-20-羟基蜕皮留酮(紫杉留酮)，松留酮A，多孔菌留酮B， 22-脱氢-20-羟基蜕皮留酮，松留酮A-22-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮，蝶留烯酮， (25R)-牛膝甾酮，(25S)_牛膝甾酮，尖叶土杉甾酮，25-氟松甾酮A，24(28)-脱氢罗 汉松甾酮A，24-表-罗汉松甾酮A，罗汉松甾酮A，20-羟基蜕皮甾酮-22-甲基醚， 20-羟基蜕皮甾酮-25-甲基醚，阿卜它甾酮，22，23-二-表-松蒿甾酮，20，26-二 羟基蜕皮甾酮(足甾酮C)，24-表-阿卜它甾酮，松蒿甾酮，29-杯苋甾酮，筋骨草甾 酮B，24(28) [Zh脱氢苋菜甾酮B，苋菜甾酮A，筋骨草甾酮C，鹿根甾酮C，20-羟基 蜕皮留酮-22，25-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-乙基醚，鹿根留酮，24(25)-脱氢 前杯苋甾酮，松漏芦甾酮，杯苋甾酮，20-羟基蜕皮甾酮-22-烯丙基醚，24(28)[Zh脱 氢-29-羟基罗汉松留酮C，20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸酯，维特克留酮E(20-羟基蜕 皮甾酮-25-乙酸酯)，20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，24-羟基杯苋留酮，20-羟基 蜕皮留酮-22-正丁基醚，尖叶土杉留酮A 22-半琥珀酸酯，22-乙酰乙酰-20-羟基蜕 皮甾酮，20-羟基蜕皮留酮-22-苄基醚，四翅滨藜留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-半琥珀 酸酯，牛膝留酮-26-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮留酮-22-安息香酯，20-羟基蜕皮甾 酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，20-羟基蜕皮甾酮-25-β-D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷 A (20-羟基蜕皮甾酮-22 α -半乳糖苷)，3_脱氧-I β，20- 二羟基蜕皮甾酮(3-脱氧整 合甾酮Α)，2-脱氧整合甾酮Α，1-表-整合甾酮Α，整合甾酮Α，斯莱诺糖苷C (整合 甾酮A 22 α-半乳糖苷)，2，22-双脱氧-20-羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮甾 酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-3-乙酸酯，2-脱氧-20，26-二羟基蜕皮留酮，2-脱 氧-20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸酯，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-3，22-二乙酸酯，2-脱 氧-20-羟基蜕皮留酮-22-安息香酯，尖叶土杉留酮Α2-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮 甾酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2-乙酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-半琥珀酸酯， 20-羟基蜕皮留酮-2-β D-吡喃葡萄糖苷，2-丹磺酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮 甾酮-2，22-二甲基醚，尖叶土杉甾酮A 3β-D-吡喃木糖苷(白芒花糖苷B)，20-羟基 蜕皮甾酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-3-乙酸酯，20-羟基蜕皮甾酮_3 β -D-吡喃木 糖苷(白芒化糖苷Α)，20-羟基蜕皮留酮-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷D(20-羟 基蜕皮甾酮"3 α -半乳糖苷)，20-羟基蜕皮甾酮3 β -D-吡喃葡萄糖酰-[1-3]- β _D_吡 喃木糖苷(白芒花糖苷C)，20-羟基蜕皮甾酮-3，22-二甲基醚，杯苋甾酮-3-乙酸酯， 2-脱氢-3-表-20-羟基蜕皮留酮，3-表-20-羟基蜕皮留酮(麻花头留酮)，鹿根甾酮 D，3-脱氢-20-羟基蜕皮甾酮，5β-羟基-25，26-二脱氢尖叶土杉甾酮Α，5 β -轻基 旌节花甾酮C，25-脱氧小龙骨素B，小龙骨素B，25-氟小龙骨素B，5β-羟基阿卜它甾 酮，26-羟基小龙骨素B，29-诺羟基杯苋甾酮，羟基杯苋甾酮，6β-羟基-20-羟基蜕皮 甾酮，6α_羟基-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮-6-肟，尖叶土杉留酮Α6-羧甲 基肟，20-羟基蜕皮留酮-6-羧甲基肟，筋骨草留酮C，鹿根留酮B，米乐留酮Α，华麻 花甾酮B，华麻花甾酮Α，土克甾酮-2-乙酸酯，坡尼甾酮(漏芦甾酮)，土克甾酮，华麻花留酮C，25-羟基华麻花留酮B，25-羟基华麻花留酮A，帕西留酮，土克留酮_2， 22-二乙酸酯，土克甾酮-22-乙酸酯，土克甾酮-11 α-乙酸酯，土克甾酮_2，11 α-二 乙酸酯，土克甾酮-11 α-丙酸酯，土克甾酮-11 α-丁酸酯，土克甾酮-11 α _己酸酯， 土克甾酮-11 α-癸酸酯，土克甾酮-11 α-月桂酸酯，土克甾酮-11 α -豆蔻酸酯，土克 甾酮-11 α-花生酸酯，22-脱氢-12 β-羟基诺羟基杯苋甾酮，22-脱氢-12 β -羟基杯 苋甾酮，22-脱氢-12β-羟基羟基杯苋甾酮，14-脱氧(14 α-H)-20-羟基蜕皮甾酮，20-羟基蜕皮留酮-14-甲基醚，14α-过羟基-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮甾酮 14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-2，3，14，22-四甲基醚，(20S) _22_脱氧-20，21-二羟基蜕皮甾酮，22，25-双脱氧蜕皮甾酮，(22S)-20-(2，2'-双甲基呋喃基)蜕 皮甾酮，(22R)-20-(2，2' _双甲基呋喃基)蜕皮甾酮，22-脱氧蜕皮甾酮，25-脱氧 蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮留酮，蜕皮留酮，22-表-蜕皮留酮，24-甲基蜕皮留酮(20-脱 氧罗汉松甾酮A)，蜕皮甾酮-22-半琥珀酸酯，25-脱氧蜕皮甾酮-22-β-D-吡喃葡 萄糖苷，蜕皮留酮-22-豆蔻酸酯，22-脱氢-20-异-蜕皮留酮，20-异-蜕皮甾酮， 20-异-22-表-蜕皮留酮，2-脱氧蜕皮留酮，斯莱诺糖苷Ε(2-脱氧蜕皮留酮3β-葡 萄糖苷；布蓝糖苷Α)，2-脱氧蜕皮甾酮-22-乙酸酯，2-脱氧蜕皮甾酮-3，22-二乙 酸酯，2-脱氧蜕皮甾酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，2-脱氧蜕皮甾酮25-β-D-吡喃葡萄 糖苷，2-脱氧-21-羟基蜕皮留酮，3-表-22-异-蜕皮留酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮甾 酮(三羟基胆留烯二酮)，3-脱氢蜕皮留酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮-22-乙酸酯， 蜕皮留酮-6-羧甲基肟，蜕皮留酮_2，3-丙酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2， 3_丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-20，22-丙 酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3，20，22-二丙酮化合物，帕西留酮_20，22-ρ-羟基苯亚甲基缩醛，坡斯特留酮，(20R)-二氢坡斯特留酮，(20S)二氢坡斯特甾 酮，坡斯特留酮-20-丹磺酰胼，(20S)_ 二氢坡斯特留酮_2，3，20-三安息香酸酯， (20R)-二氢坡斯特留酮-2，3，20-三安息香酸酯，(20R) 二氢坡斯特留酮-2，3-丙 酮化合物，(20S) 二氢坡斯特留酮_2，3-丙酮化合物，(5α-Η)_ 二氢红苋留酮，2， 14，22，25-四脱氧-5 α-蜕皮甾酮，5α-酮二醇，贝克甾醇，2α，3α，22S, 25-四 羟基-5 α-胆甾-6-酮，(5 α-Η)_2-脱氧-21-羟基蜕皮甾酮，栗甾酮，24-表-栗甾 酮，(5 α-H)-2-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H)-22-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H)-20-羟基 蜕皮留酮，24，25-双脱氢海南陆均松留酮，25，26-双脱氢海南陆均松留酮，5-脱氧 卡拉达留酮(海南陆均松留酮)，(14 α-H)-14-脱氧-25-羟基海南陆均松留酮，25-羟 基海南陆均松甾酮，红苋甾酮，(5β-Η)_ 二氢红苋甾酮，二氢红苋甾酮-17β-乙酸 酯，斯地留酮，20-羟基蜕皮留酮-2，3，22-三乙酸酯，14-脱氧(14 β-H)-20-羟基 蜕皮留酮，14-表-20-羟基蜕皮留酮，9α，20-二羟基蜕皮留酮，马来留酮，2_脱 氧小龙骨素B-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，筋骨草内酯，其兰酮B，2β，3β，6α_三轻 基-5 β-胆甾烷，2β，3β，6 β-三羟基-5 β-胆甾烷，14-脱氢斯达甾酮，旌节花甾酮 B，2β，3β，9α，20R，22R，25-六羟基 _5 β -胆甾 _7，14-二烯-6-酮，卡拉达甾 酮，(14 β-H)-14-脱氧-25-羟基海南陆均松留酮，4-脱氢-20-羟基蜕皮留酮，14-甲 基-12-烯-斯达甾酮，14-甲基-12-烯-15，20-二羟基蜕皮甾酮，足甾酮B，2β， 3β，20R, 2211-四羟基-25-氟-5 0-胆留-8，14-二烯-6-酮(25-氟足留酮B)，卡隆甾酮，14-脱氧-14，18-环-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧_20_羟基蜕皮甾酮， 9βα，14 β-环氧-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧-20-羟基蜕皮甾酮2，3，20， 22-二丙酮化合物，28-高油菜素内酯，异-高油菜素内酯，非留族配体，或是如权利要 求1所述的化合物，其中所述重组基因开关组合物对所述配体产生应答。
30.—种在宿主细胞内调控目标基因表达的方法，其特征在于，所述宿主细胞包含一 个第一重组盒，其中第一重组盒包含一个集中编码一个或多个多肽的第一多核苷酸，包含 一个反式激活结构域；一个DNA结合结构域，识别与表达有待调控的目标基因操作性连接的反应元件；个H组核受体配体结合结构域，-个蜕皮留酮受体个云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体配体结合结构域的取代突变体，一个云一个核受体配体结合结构域， 配体结合结构域，杉卷叶蛾蜕皮留酮受体配体结合结构域的V390I/Y410E突变体，或 甾酮受体配体结合结构域的E274V/V390I/Y410E突变体；以及一个第二重组盒，包含一个能结合到所述DNA结合结构域上的反应元件； 一个操作性连接到反应元件上的启动子；以及 一个目标基因；所述方法包括用具有下列化学式的化合物接触所述宿主细胞
31.—种在宿主细胞内调控目标基因表达的方法，其特征在于，宿主细胞包括 一个包含一个编码第一多肽的第一多核苷酸的第一重组盒，包含 一个反式激活结构域； 一个H组核受体配体结合结构域；一个包含一个编码第二多肽的第二多核苷酸的第二重组盒，包含 一个DNA结合结构域，识别与表达有待调控的目标基因操作性连接到反应元件； 一个H组核受体配体结合结构域，一个蜕皮留酮受体配体结合结构域，一个云杉卷 叶蛾蜕皮留酮受体配体结合结构域的取代突变体，一个云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体配体结 合结构域的V390I/Y410E突变体，或一个云杉卷叶蛾蜕皮留酮受体配体结合结构域的 E274V/V390I/Y410E 突变体； 一个第三重组盒，包含一个能结合到所述DNA结合结构域上的反应元件； 一个操作性连接到反应元件上的启动子；以及 一个目标基因；所述方法包含将所述宿主细胞接触20-羟基蜕皮留酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮甾 酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-14-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2，22-二甲基醚， 20-羟基蜕皮留酮-3，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-22，25-二甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-2，3，14，22-四甲基醚，20-羟基蜕皮 甾酮-22-正丙基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-正丁基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-烯丙基 醚，20-羟基蜕皮留酮-22-苄基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-(28R，S)_2，-乙基环氧乙 基醚，松甾酮A-2-甲基醚，松甾酮A-14-甲基醚，松甾酮A-22-甲基醚，松甾酮A_2， 22-二甲基醚，松留酮A-3，22-二甲基醚，松留酮A-14，22-二甲基醚，海南陆均松甾 酮-22-甲基醚，25，26-双脱氢松甾酮A，(异旌节花甾酮C ( Δ 25 (26)))，斯达甾酮(斯 达甾酮)(旌节花留酮D)，旌节花留酮C，22-脱氧-20-羟基蜕皮留酮(紫杉留酮)，松 甾酮Α，多孔菌甾酮B，22-脱氢-20-羟基蜕皮甾酮，松甾酮Α-22-甲基醚，20-羟基 蜕皮甾酮，蝶甾烯酮，(25R)-牛膝甾酮，(25S)_牛膝甾酮，尖叶土杉甾酮，25-氟松甾 酮Α，24(28)-脱氢罗汉松甾酮Α，24-表-罗汉松甾酮Α，罗汉松甾酮Α，20-羟基蜕 皮甾酮-22-甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-25-甲基醚，阿卜它甾酮，22，23-二-表-松 蒿甾酮，20，26-二羟基蜕皮甾酮(足甾酮C)，24-表-阿卜它甾酮，松蒿甾酮，29-杯 苋甾酮，筋骨草甾酮B，24(28) [Ζ]-脱氢苋菜甾酮B，苋菜甾酮Α，筋骨草甾酮C，鹿 根甾酮C，20-羟基蜕皮留酮-22，25-二甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-22-乙基醚，鹿根 甾酮，24(25)-脱氢前杯苋甾酮，松漏芦甾酮，杯苋甾酮，20-羟基蜕皮甾酮-22-烯丙 基醚，24 (28) [Zh脱氢-29-羟基罗汉松留酮C，20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸酯，维特克 甾酮Ε(20-羟基蜕皮留酮-25-乙酸酯)，20-羟基蜕皮留酮-22-正丙基醚，24-羟基杯 苋甾酮，20-羟基蜕皮留酮-22-正丁基醚，尖叶土杉留酮A 22-半琥珀酸酯，22-乙酰 乙酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮-22-苄基醚，四翅滨藜留酮，20-羟基蜕皮 甾酮-22-半琥珀酸酯，牛膝留酮-26-半琥珀酸酯，20-羟基蜕皮留酮-22-安息香酯， 20-羟基蜕皮甾酮-22-β -D-吡喃葡萄糖苷，20-羟基蜕皮甾酮-25-β -D-吡喃葡萄糖 苷，斯莱诺糖苷Α(20-羟基蜕皮甾酮-22 α-半乳糖苷)，3_脱氧_1β，20-二羟基蜕皮甾 酮(3-脱氧整合甾酮Α)，2-脱氧整合甾酮Α，1-表-整合甾酮Α，整合甾酮Α，斯莱诺糖 苷C(整合留酮A 22 α-半乳糖苷)，2，22-双脱氧_20_羟基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟 基蜕皮留酮，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-3-乙酸酯，2-脱氧-20，26-二羟基蜕皮甾酮， 2_脱氧-20-羟基蜕皮留酮-22-乙酸酯，2-脱氧-20-羟基蜕皮留酮-3，22-二乙酸酯， 2_脱氧-20-羟基蜕皮留酮-22-安息香酯，尖叶土杉留酮A 2-半琥珀酸酯，20-羟基蜕 皮甾酮-2-甲基醚，20-羟基蜕皮留酮-2-乙酸酯，20-羟基蜕皮留酮-2-半琥珀酸酯， 20-羟基蜕皮留酮-2-β D-吡喃葡萄糖苷，2-丹磺酰-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮 甾酮-2，22-二甲基醚，尖叶土杉甾酮A 3β-D-吡喃木糖苷(白芒花糖苷B)，20-羟基 蜕皮甾酮-3-甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-3-乙酸酯，20-羟基蜕皮甾酮_3 β -D-吡喃木 糖苷(白芒化糖苷Α)，20-羟基蜕皮留酮-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，斯莱诺糖苷D(20-羟 基蜕皮甾酮"3 α -半乳糖苷)，20-羟基蜕皮甾酮3 β -D-吡喃葡萄糖酰-[1-3]- β _D_吡 喃木糖苷(白芒花糖苷C)，20-羟基蜕皮甾酮-3，22-二甲基醚，杯苋甾酮-3-乙酸酯， 2-脱氢-3-表-20-羟基蜕皮留酮，3-表-20-羟基蜕皮留酮(麻花头留酮)，鹿根甾酮 D，3-脱氢-20-羟基蜕皮甾酮，5β-羟基-25，26-二脱氢尖叶土杉甾酮Α，5 β -轻基 旌节花甾酮C，25-脱氧小龙骨素B，小龙骨素B，25-氟小龙骨素B，5β-羟基阿卜它甾 酮，26-羟基小龙骨素B，29-诺羟基杯苋甾酮，羟基杯苋甾酮，6β-羟基-20-羟基蜕皮 甾酮，6α_羟基-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮留酮-6-肟，尖叶土杉留酮Α6-羧甲基肟，20-羟基蜕皮留酮-6-羧甲基肟，筋骨草留酮C，鹿根留酮B，米乐留酮A，华麻 花甾酮B，华麻花甾酮A，土克甾酮-2-乙酸酯，坡尼甾酮(漏芦甾酮)，土克甾酮，华 麻花留酮C，25-羟基华麻花留酮B，25-羟基华麻花留酮A，帕西留酮，土克留酮_2， 22-二乙酸酯，土克甾酮-22-乙酸酯，土克甾酮-11 α-乙酸酯，土克甾酮_2，11 α-二 乙酸酯，土克甾酮-11 α-丙酸酯，土克甾酮-11 α-丁酸酯，土克甾酮-11 α _己酸酯， 土克甾酮-11 α-癸酸酯，土克甾酮-11 α-月桂酸酯，土克甾酮-11 α -豆蔻酸酯，土克 甾酮-11 α-花生酸酯，22-脱氢-12 β-羟基诺羟基杯苋甾酮，22-脱氢-12 β -羟基杯 苋甾酮，22-脱氢-12β-羟基羟基杯苋甾酮，14-脱氧(14 α-H)-20-羟基蜕皮甾酮，20-羟基蜕皮留酮-14-甲基醚，14α-过羟基-20-羟基蜕皮留酮，20-羟基蜕皮甾酮 14，22-二甲基醚，20-羟基蜕皮甾酮-2，3，14，22-四甲基醚，(20S) _22_脱氧-20，21-二羟基蜕皮甾酮，22，25-双脱氧蜕皮甾酮，(22S)-20-(2，2'-双甲基呋喃基)蜕 皮甾酮，(22R)-20-(2，2' _双甲基呋喃基)蜕皮甾酮，22-脱氧蜕皮甾酮，25-脱氧 蜕皮留酮，22-脱氧蜕皮留酮，蜕皮留酮，22-表-蜕皮留酮，24-甲基蜕皮留酮(20-脱 氧罗汉松甾酮A)，蜕皮甾酮-22-半琥珀酸酯，25-脱氧蜕皮甾酮-22-β-D-吡喃葡 萄糖苷，蜕皮留酮-22-豆蔻酸酯，22-脱氢-20-异-蜕皮留酮，20-异-蜕皮甾酮， 20-异-22-表-蜕皮留酮，2-脱氧蜕皮留酮，斯莱诺糖苷Ε(2-脱氧蜕皮留酮3β-葡 萄糖苷；布蓝糖苷Α)，2-脱氧蜕皮甾酮-22-乙酸酯，2-脱氧蜕皮甾酮-3，22-二乙 酸酯，2-脱氧蜕皮甾酮-22-β-D-吡喃葡萄糖苷，2-脱氧蜕皮甾酮25-β-D-吡喃葡萄 糖苷，2-脱氧-21-羟基蜕皮留酮，3-表-22-异-蜕皮留酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮甾 酮(三羟基胆留烯二酮)，3-脱氢蜕皮留酮，3-脱氢-2-脱氧蜕皮留酮-22-乙酸酯， 蜕皮留酮-6-羧甲基肟，蜕皮留酮_2，3-丙酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2， 3_丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-2，3-丙酮化合物，20-羟基蜕皮留酮-20，22-丙 酮化合物，14-表-20-羟基蜕皮留酮-2，3，20，22-二丙酮化合物，帕西留酮_20，22-ρ-羟基苯亚甲基缩醛，坡斯特留酮，(20R)-二氢坡斯特留酮，(20S)二氢坡斯特甾 酮，坡斯特留酮-20-丹磺酰胼，(20S)_ 二氢坡斯特留酮_2，3，20-三安息香酸酯， (20R)-二氢坡斯特留酮-2，3，20-三安息香酸酯，(20R) 二氢坡斯特留酮-2，3-丙 酮化合物，(20S) 二氢坡斯特留酮_2，3-丙酮化合物，(5α-Η)_ 二氢红苋留酮，2， 14，22，25-四脱氧-5 α-蜕皮甾酮，5α-酮二醇，贝克甾醇，2α，3α，22S, 25-四 羟基-5 α-胆甾-6-酮，(5 α-Η)_2-脱氧-21-羟基蜕皮甾酮，栗甾酮，24-表-栗甾 酮，(5 α-H)-2-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H)-22-脱氧整合甾酮Α，(5 α-H)-20-羟基 蜕皮留酮，24，25-双脱氢海南陆均松留酮，25，26-双脱氢海南陆均松留酮，5-脱氧 卡拉达留酮(海南陆均松留酮)，(14 α-H)-14-脱氧-25-羟基海南陆均松留酮，25-羟 基海南陆均松甾酮，红苋甾酮，(5β-Η)_ 二氢红苋甾酮，二氢红苋甾酮-17β-乙酸 酯，斯地留酮，20-羟基蜕皮留酮-2，3，22-三乙酸酯，14-脱氧(14 β-H)-20-羟基 蜕皮留酮，14-表-20-羟基蜕皮留酮，9α，20-二羟基蜕皮留酮，马来留酮，2_脱 氧小龙骨素B-3-β-D-吡喃葡萄糖苷，筋骨草内酯，其兰酮B，2β，3β，6α_三轻 基-5 β-胆甾烷，2β，3β，6 β-三羟基-5 β-胆甾烷，14-脱氢斯达甾酮，旌节花甾酮 B，2β，3β，9α，20R，22R，25-六羟基 _5 β -胆甾 _7，14-二烯-6-酮，卡拉达甾 酮，(14 β-H)-14-脱氧-25-羟基海南陆均松留酮，4-脱氢-20-羟基蜕皮留酮，14-甲基-12-烯-斯达甾酮，14-甲基-12-烯-15，20-二羟基蜕皮甾酮，足甾酮B，2β， 3β，20R, 2211-四羟基-25-氟-5 0-胆留-8，14-二烯-6-酮(25-氟足留酮B)，卡隆 甾酮，14-脱氧-14，18-环-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧_20_羟基蜕皮甾酮， 9βα，14 β-环氧-20-羟基蜕皮甾酮，9α，14 α -环氧-20-羟基蜕皮甾酮2，3，20， 22-二丙酮化合物，28-高油菜素内酯，异-高油菜素内酯，非留族配体，或如权利要求 1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及用于基于核受体的诱导型基因表达系统的甾族配体，本发明还涉及在系统中调节目标基因表达的方法，所述系统包含一个或多个核受体复合物以及一个或多个甾族配体。其他方面包括配体组合物和包括治疗组合物。
文档编号A01N43/42GK102014626SQ200980116670
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月16日 优先权日2008年3月14日
发明者R·E·霍曼, S·拉彭娜 申请人:英特瑞克斯顿股份有限公司