作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的制作方法

专利名称：作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其涉及吡咯并嘧啶腈组织蛋白酶K抑制剂及其用于治疗或预防与组织蛋白酶K有关的疾病或医学病症的药物用途。
组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶，例如组织蛋白酶B、K、L和S的家族中的一员，这些酶与多种疾病有关，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(尤其是肿瘤侵害和肿瘤转移)、冠脉疾病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂和不稳定)、自身免疫疾病、呼吸疾病、感染性疾病和免疫介导的疾病(包括移植排斥)。
因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或酯 其中R是H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1是H、低级烷基或C3至C10环烷基，并且R2是低级烷基或C3至C10环烷基，并且其中R1和R2彼此独立地是未取代的或被卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基所取代；X是＝N-或＝C(Z)-，其中Z是H、-C(O)-NR3R4、-NH-C(O)-R3、-CH2-NH-C(O)-R3、-C(O)-R3、-S(O)-R3、-S(O)2-R3、-CH2-C(O)-R3、-CH2-NR3R4、-R4、-C≡C-CH2-R5、N-杂环基、N-杂环基-羰基或-C(P)＝C(Q)-R4，
其中P和Q彼此独立地是H、低级烷基或芳基，R3是芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，R4是H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，或者其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基，其中N-杂环基表示通过其氮原子连接的饱和、部分不饱和或芳香族的含氮杂环部分，其含有3至8个环原子，所述环原子还可另外包括1、2或3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6是H或未取代的或取代的(低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基例如甲酰基、乙酰基或丙酰基，或芳基酰基例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2)，并且，其中的N-杂环基可以任选地稠合成一个二环结构，例如与苯或吡啶环稠合，并且其中的N-杂环基可以任选地与一个3至8元的环烷基或杂环以螺环结构连接，其中的杂环具有3至10个环原子并且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6如上所定义)，并且其中杂环基表示具有3至10个环原子并且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的环，其中R6如上所定义)，并且其中R3和R4彼此独立地是未取代的或被一个或多个、例如1-3个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO2或未取代或取代的(单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中的取代包含1至3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基))，并且，其中R5是芳基、芳基-低级烷基、芳氧基、芳酰基或如上定义的N-杂环基，并且，
其中R5是未取代的或被R7所取代，所述R7代表1至5个选自下列的取代基卤素、羟基、CN、NO2或氧代，或者是未取代的或取代的(低级烷氧基、低级烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义)，并且其中R7是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代卤素、羟基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基羰基、低级烷氧基或低级烷基酰氨基；R13是低级烷基、C3至C10环烷基或C3-C10环烷基-低级烷基，所有这些基团均彼此独立地是未取代的或被卤素、羟基、CN、NO2或未取代的或单-或二-低级烷基-取代的氨基所取代；并且R14是H或未取代的或取代的(芳基、芳基-W-、芳基-低级烷基-W-、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基-W-、N-杂环基或N-杂环基-W-(其中N-杂环基如上所定义)、邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪)，其中-W-是-O-、-C(O)-、-NH(R6)-、-NH(R6)-C(O)-、-NH(R6)-C(O)-O-(其中R6如上所定义)、-S(O)-、-S(O)2-或-S-，其中R14是未取代的或被R18所取代，所述R18代表1至10个选自下列的取代基卤素、羟基、CN、NO2、氧代、酰氨基、羰基、磺酰氨基、低级烷基二氧基亚甲基，或未取代的或取代的(低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基羰基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、N-杂环基、N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义)、杂环基，或者含芳基的R14具有与含杂原子的环稠合的芳基，并且其中R18是未取代的或被R19所取代，所述R19代表1至4个选自下列的取代基卤素、羟基、CN、NO2或氧代，或未取代的或取代的(低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、C3-C10环烷基、低级烷氧基羰基、卤代-低级烷基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳氧基、芳酰基(例如苯甲酰基)、酰基(例如低级烷基羰基)、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义))，其中R19是未取代的或被1至4个选自卤素、羟基、CN、NO2、氧代、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基的取代基所取代。
在本说明书的上下文中，下面的基团具有如下含义。
卤代或卤素表示I、Br、Cl或F。
在本文中，与有机基团或化合物相连的术语“低级”分别定义了具有最多并包括7个、优选最多并包括5个、有利的是一个、两个或三个碳原子的支链或直链的基团或化合物。
低级烷基是支链或直链的，并且含有1至7个碳原子，优选1-5个碳原子。低级烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或新戊基(2，2-二甲基丙基)。
卤素-取代的低级烷基是被最多6个卤素原子所取代的C1-C7低级烷基。
低级烷氧基是支链或直链的，并且含有1至7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
低级链烯烃、链烯基或链烯基氧基是支链或直链的，其含有2至7个碳原子，优选2-4个碳原子，并且含有至少一个碳-碳双键。低级链烯烃、低级链烯基或低级链烯基氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基及其氧基等同物。
低级炔烃、炔基或炔基氧基是支链或直链的，其含有2至7个碳原子，优选2-4个碳原子，并且含有至少一个碳-碳三键。低级炔烃或炔基代表例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基及其氧基等同物。
在本说明书中，含氧取代基例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等包括它们的含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代链烯基氧基、硫代炔基氧基、硫代羰基、砜、亚砜等。
芳基代表碳环或杂环芳基。
碳环芳基代表单环、二环或三环芳基，例如苯基或被一个、两个或三个选自下列的基团单-、二-或三-取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基和其它取代基，例如实施例中所述的那样；或者代表1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低级亚烷基二氧基是连接到苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是连接到苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如氧基亚乙基或氧基亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的例子是2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基是萘基、苯基或取代的苯基，例如，如实施例中所述的那样，例如被低级烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟甲基单-或二取代的苯基。
杂环芳基代表单环或二环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或任何所述的被取代的基团，特别是按照如上定义单-或二-取代的基团。
优选杂环芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或任何所述的被取代的基团，特别是按照如上定义单-或二-取代的基团。
环烷基代表任选被低级烷基所取代的含有3至10个环碳的饱和环状烃，并且优选任选地被低级烷基取代的环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
N-杂环基如上所定义。优选的N-杂环取代基是未取代的或取代的吡咯烷、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪，例如，如以下实施例中所述的那样。
优选R是H。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了式II化合物或其可药用盐或酯 其中R13和R14如上所定义。
优选R13是低级烷基，例如直链或更优选的支链的C1-C6烷基，例如特别是2-乙基丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6环烷基，特别是环丙基、环戊基或环己基；或C3-C6环烷基-低级烷基，例如C3-C6环烷基甲基。
优选R14是未取代的或取代的(芳基、芳基-W-、芳基-低级烷基-W-、C3至C10环烷基、C3至C6环烷基-W-或N-杂环基或N-杂环基-W-(其中N-杂环基如上所定义)、邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪)。
-W-优选是-O-、-NH(R27)-(其中R27是H或低级烷基)、-S-或-S(O)2-。
R14作为芳氧基优选是未取代或取代的(苯氧基、亚甲基二氧基苯氧基、3，4-(2-氧杂-1，3-咪唑)苯氧基、3，4-(2-氧代-1-硫代-3-二氢呋喃)苯氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、苯并吡嗪基氧基、喹唑啉基氧基或嘧啶基氧基)。
R14作为芳氧基优选任选地被卤素、羟基、低级烷基、N-杂环基-低级烷基和三氟甲基所取代。
R14作为芳氧基的例子是吡啶-4-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、6-甲基吡啶-3-基氧基、3-氯吡啶-4-基氧基、2-氯吡啶-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、3-甲基吡啶-4-基氧基、2-羟基吡啶-4-基氧基、5-氯吡啶-3-基氧基、4-咪唑甲基-吡啶-3-基氧基、6-羟基哒嗪-3-基氧基、6-甲氧基哒嗪-3-基氧基、2-二氟甲基吡啶-4-基氧基、2-三氟甲基吡啶-4-基氧基、3，4-(2-氧杂-1，3-咪唑)苯氧基、3，4-亚甲基二氧基-苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、3，4-(2-氧代-1-硫代-3-二氢呋喃)苯氧基、3-氯-喹啉-6-基氧基、4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苯氧基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基、4，5-苯并-2-甲基-嘧啶-4-基氧基、6-氯-嘧啶-4-基氧基、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基和6-吗啉-4-基-嘧啶4-基氧基。
R14作为芳基-低级烷氧基例如是吡啶基-低级烷基，例如吡啶-4-基甲氧基。
R14作为芳基胺优选是未取代或取代的(苯基氨基、吡啶基氨基或嘧啶基氨基)。
R14作为芳基胺优选任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基所取代。
R14作为N-杂环基-低级烷基胺例如是哌啶基-低级烷基，例如哌啶基乙基氨基。
R14作为芳基羰基氨基例如是苯甲酰胺，例如4-氟苯甲酰胺。
R14作为芳基胺、N-杂环基-低级烷基胺和芳基羰基氨基的例子是(4-氯苯基)-甲基-氨基、6-氯吡啶-3-基氨基、6-甲氧基吡啶-3-基氨基、5-甲基吡啶-4-基氨基、哌啶-1-基氨基、4-氯嘧啶-2-基氨基或4-氟苯甲酰氨基。
R14作为芳硫基优选是未取代或取代的(苯基、吡啶基、三唑基或硫代咪唑基)，例如吡啶-2-基、吡啶-4-基、三唑-3-基或硫代咪唑-2-基。
R14作为环烷基硫基优选是未取代或取代的C3-C6环烷基，例如环戊硫基或环己硫基。
R14作为环烷基磺酰基优选是未取代或取代的C3-C6环烷基，例如环戊基磺酰基或环己基磺酰基。
R14作为N-杂环基优选是未取代或取代的(芳香族的N-杂环基或脂肪族的N-杂环基)(其中N-杂环基如上所定义)。
R14作为芳香族的N-杂环基优选是未取代或取代的(咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、苯并三唑基、二氢sulphonazolyl、苯并-二氢sulphonazolyl或四唑基)。
R14作为芳香族的N-杂环基优选任选地被1-3个选自卤素、低级烷基、氰基、硝基、芳基(例如苯基、吡啶基或嘧啶基)、氨基芳基(例如苯基、吡啶基或嘧啶基)、芳基-低级烷基(例如苯基、吡啶基或嘧啶基)、羰基氨基、N-杂环基-低级烷基-羰基氨基、羟基-低级烷基-芳基、卤代芳基或N-杂环基-低级烷基-芳基的取代基所取代。
R14作为芳香族的N-杂环基的例子是咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氰基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-苯基咪唑-1-基、2，4，5-三氯咪唑-1-基、4，5-二(羰基氨基)咪唑-1-基、2-丙基咪唑-1-基、4，5-二甲基咪唑-1-基、4，5-苯并三唑-1-基、3，4-苯并-2-二氧代-2S，1N-二氢噻唑基、3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基、3，5-二溴-[1，2，4]三唑-1-基、3-硝基-5-溴-[1，2，4]三唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、[1，2，3]三唑-2-基、[1，2，3]三唑-1-基、4-甲基-[1，2]咪唑-1-基、3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基、3-(2-哌啶-1-基酰氨基)-[1，2，4]三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基、5-嘧啶基四唑-2-基、5-嘧啶基四唑-1-基、5-(4-羟基甲基-苯基)四唑-2-基、5-(3-氟苯基)四唑-2-基、5-吡啶-4-基-四唑-2-基、5-吡啶-3-基-四唑-2-基、5-(吡啶-4-基甲基)-四唑-2-基、5-(哌啶-1-基甲基)-四唑-2-基、5-哌啶-1-基-四唑-2-基、5-吡咯烷-1-基-四唑-2-基、5-(4-哌啶-1-基苯基)-四唑-2-基、5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-四唑-2-基和5-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-四唑-2-基。
R14作为脂肪族的N-杂环基优选是未取代或取代的(哌啶基[优选哌啶-1-基]、部分不饱和的哌啶基，例如哌啶-3，4-烯-1-基、哌嗪基[优选哌嗪-1-基]或吗啉基，例如1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基)。
R14作为脂肪族的N-杂环基优选任选地被1-3个选自下列的取代基所取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-氨基、卤代-低级烷基、芳基、卤代-芳基、硝基-芳基、低级烷基芳基、低级烷氧基芳基、二低级烷氧基-芳基、低级烷氧基，卤代-芳基、羟基-低级烷氧基，卤代-芳基、卤素，硝基-芳基、低级烷基，硝基-芳基、卤代-低级烷基，硝基-芳基、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基，硝基-芳基、低级烷基，卤代-芳基、芳基-低级链烯基，低级烷基羰基芳基、低级烷基羰基、芳基羰基、低级烷氧基羰基、(芳基-低级烷氧基氨基甲酰基)-低级烷基、(低级烷氧基氨基甲酰基)-低级烷基、甲脒基、卤代-芳基-低级烷基、芳基-低级烷基、低级烷基-磺酰氨基-芳基、卤代-低级烷基-磺酰氨基-芳基、卤代-低级烷氧基-芳基、卤代-低级烷基-芳基、芳基氨基羰基、氨基-芳基羰基-N-杂环基、N-杂环基、低级烷基-N-杂环基、N-杂环基-低级烷基-氨基(其中N-杂环基如上所定义)。
R14作为脂肪族的N-杂环基的例子是4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基、4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-(3-丙-2，3-烯-1-基)-哌嗪-1-基、4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基、4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基羰基苯基)-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-甲基羰基-哌嗪-1-基、4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基、4-苯甲酰氧基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基、4-噻唑-1-基-哌嗪-1-基、4-吡嗪-2-基-哌嗪-1-基、4-(3-氯吡嗪-2-基)-哌嗪-1-基、4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基、4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-三氟甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(6-氟-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-甲基-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基、4-甲脒基-哌嗪-1-基、4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基、4-(2，4-二氟苄基)-哌嗪-1-基、4-(2，4，5-三氟苄基)-哌嗪-1-基、4-丁酰基-哌嗪-1-基、4-propyryl-哌嗪-1-基、4-咪唑-4-基-哌嗪-1-基、4-(4-甲基磺酰氨基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-乙基磺酰氨基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-2，2，2-三氟乙基磺酰氨基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基磺酰氨基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基磺酰氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基磺酰氨基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基磺酰氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-乙基磺酰氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-三氟甲氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(3，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-[2-羟基-乙氧基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基、4-环戊基-哌嗪-1-基、4-乙氧基乙基-哌嗪-1-基、4-甲氧基乙基-哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-氧代-哌啶-1-基、4-1，2-9，10-四氢-异喹啉-1-基、4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-羟基-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基、4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基、4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基、4-羟基亚氨基-哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-哌啶-1-基、4-环丙基氨基-哌啶-1-基、4-苯基酰氨基-哌啶-1-基、三唑-2-基酰氨基-哌啶-1-基、4-(4-(3-氨基)-咪唑-1-基羰基哌嗪-1-基-哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基、4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基或1，1-二氧代-1λ6硫代吗啉-4-基。
R14可以是未取代或取代的噻吩基，例如噻吩-2-基或噻吩-3-基。
R14作为碳环芳基优选是未取代或取代的(苯基或萘基，优选苯基)。
R14作为碳环芳基优选任选地被1-4个选自下列的取代基所取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、低级烷基、卤代-低级烷基、磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级链烯基磺酰氨基、低级烷氧基-低级烷基磺酰氨基、卤代-低级烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、卤代-芳基磺酰氨基、二-低级烷基芳基磺酰氨基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基氨基、羧基低级烷基羰基氨基、芳基-低级烷基琥珀酰亚氨基、低级烷氧基-羰基氨基、二-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷氧基-低级烷基氨基-低级烷基、C3-C10环烷基、亚甲基-1，2-二氧基亚乙基、N-杂环基、N-杂环基-羰基、N-杂环基-低级烷基、N-杂环基-氨基、羟基-低级烷基-N-杂环基-低级烷基、N-杂环基-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷基-N-杂环基、低级烷基-N-杂环基-低级烷基、低级烷氧基-N-杂环基(其中N-杂环基如上所定义)。
R14作为碳环芳基的例子是苯基、萘-2-基、4-(1，2-二氧基乙基亚甲基)-苯-1-基、3，4-二氧基乙基苯-1-基、4-氯苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-吗啉-1-基-苯基、4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基羰基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基TAB006？1-基)-苯基、4-羟基甲基苯基、4-溴甲基苯基、4-(二乙基氨基甲基)-苯基、4-(2，2-二甲氧基)-乙基氨基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-(吗啉-1-基-甲基)-苯基、4-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)-甲基苯基、4-(4-(2，2-二乙基氨基乙基氨基)-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-(1，1-乙基-(2，2-二乙基氨基乙基)-氨基)-哌嗪-1-基)-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-正丙氧基-苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丁基苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-(4-吗啉-1-基甲基)-苯基、4-(4-甲基羰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-(咪唑-1-基甲基)-苯基、4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基、4-(吗啉-4-羰基)-苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苯基、4-(吗啉-4-氨基羰基)-苯基、4-甲基磺酰氨基-苯基、4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、4-吡咯-1-基苯基、4-正丁基磺酰氨基苯基、4-异丙基磺酰氨基苯基、4-(4-氯苯基磺酰氨基)-苯基、4-(1，2-二甲基咪唑-4-基磺酰氨基)-苯基、4-(二甲基氨基磺酰氨基)-苯基、4-乙基磺酰氨基苯基、4-正丙基磺酰氨基苯基、4-(丙-2-烯-1-基磺酰氨基)-苯基、4-(2-甲氧基乙基磺酰氨基)-苯基、4-(3-氯-正-丙-1-基磺酰氨基)-苯基、4-(1-甲基咪唑-4-基磺酰氨基)-苯基、4-(氨基磺酰氨基)-苯基、4-(2，2，2-三氟乙-1-基磺酰氨基)-苯基、4-(N-甲基-甲磺酰氨基)-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、4-(正丁基羰基氨基)-苯基、4-(2-羧基乙-1-基羰基氨基)-苯基、4-(4-苄基-琥珀酰亚氨基-1-基)-苯基。
R14作为邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪优选是未取代或取代的(异吲哚基，例如异吲哚-2-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、3，4-苯并-2，6-二氧代-异哌嗪-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、2，5-二氧代-噁唑烷-1-基、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基、2，5-二氧代-噻唑烷-1-基、2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、2-氧代-吗啉并[5，6-？]吡啶-？-基、1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-酞嗪基、2，4，8，8-四氧代-1-氧杂-8λ6-硫杂-3-氮杂-螺[4，5]癸-3-基、2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基或2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基。
R14作为邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪优选任选地被1-8个选自下列的取代基所取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级-炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、卤代-芳基-低级烷基、卤代-芳氧基-低级烷基-羰基、低级烷基-磺酰基、低级烷基-羰基、低级烷氧基-羰基、磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级链烯基磺酰氨基、低级烷氧基-低级烷基磺酰氨基、卤代-低级烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、N-杂环基-芳基-低级烷基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义)。
R14作为邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪的例子是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2，5-二氧代-3-甲基-咪唑-1-基、2，5-二氧代-4，4-二甲基-噁唑-1-基、6-硝基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、2，5-二氧代-3N，4，4-三甲基-咪唑-1-基、2，5-二氧代-咪唑-1-基、2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、2，5-二氧代-噻唑烷-1-基、2，5-二氧代-噁唑烷-1-基、6-溴-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、4，4-二乙基-2，5-二氧代-噁唑烷-1-基、4，4-二甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-1-基、6-甲基磺酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、3-甲基-1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-酞嗪-2-基、3-(4-氯苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-氯苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(2-氯苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(2，4-二氯苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(3-氟吡啶-4-基甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-氟吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(2-氟苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(6-氟吡啶-2-基甲基)-2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-氟吡啶-3-基甲基)-2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、3-(2，4-二氟苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(2，4-二氟苄基)-2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、3-吡嗪-2-基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-氯苄基)-2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、3-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧代-4，5-二氢-1H-嘧啶-1-基、3-(2-甲氧基乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-氯苄基)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-氯苄基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、3-(4-哌啶-1-基苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、2，4，8，8-四氧代-1-氧杂-8λ6-硫杂-3-氮杂-螺[4，5]癸-3-基、2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-(4-氯苄基)-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-乙基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-正丙基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-(3，3，3-三氟-正丙基)-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-异丁基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-正丁基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-甲基磺酰基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-甲基羰基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-正丙基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-环丙基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-环丁基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-环己基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-丙-2-炔基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-(4-氯苄基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-(2，4-二氟苄基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-乙氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-(2-乙氧基)-乙氧基甲基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-(2-甲氧基)-乙氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-丁基磺酰基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、1-甲基-8-丁基羰基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-正丙基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-(4-氟苄基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-正丁基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-(3，3，3-三氟丙基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-异丁基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、8-嘧啶-2-基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基、4-叔丁氧基羰基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-苯硫基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-(4-氟苄基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-炔丙基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-(丁烷-1-磺酰基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基、4-(4-氯苯氧基甲基羰基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基和4-(4-氟苯基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基。
本发明特别优选的化合物是下列实施例的化合物。
式V’化合物或其可药用盐或酯 其中R13如上所定义且R14’如以上关于R14的定义，所不同的是R14’不是未取代或取代的碳环芳基，可通过将式XI的卤代前体与R14’前体偶联制得， 其中R13如上所定义且Halo优选是溴。
式V”化合物或其可药用盐或酯 其中R13如上所定义且R14”是未取代或取代的(碳环芳基或唑系)，可以通过将相应的式XII的碳环芳基-1-丙-2-炔或唑系-1-丙-2-炔与式XIII的5-卤代-嘧啶-2-甲腈前体环合来制备，
其中Halo优选是Br，并且R13和R14”如上所定义。
上述的偶联和环化反应可以在各种条件以及溶剂和所需要的其它试剂的存在下进行，包括本领域已知的催化剂和协同因子，正如以下实施例中所描述的那样。
利用本领域已知的方法和过程可以制得原料并且将偶联以及环化产物转化成式V的其它化合物及其盐类和酯类，正如以下实施例所述的那样。
因此，本发明还提供了制备以上所定义的式I化合物的方法 该方法包括i)为了制备式V’化合物或其可药用盐或酯 其中R13如上所定义且R14’如以上关于R14的定义，所不同的是R14’不是未取代或取代的碳环芳基，将式XI的卤代前体 其中R13如上所定义且Halo优选是溴，与R14’前体偶联；ii)为了制备式V”化合物或其可药用盐或酯
其中R13如上所定义且R14”是未取代或取代的(碳环芳基或唑系)，将相应的式XII的碳环芳基-1-丙-2-炔或唑系-1-丙-2-炔与式XIII的5-卤代-嘧啶-2-甲腈前体环合 其中Halo优选是Br，并且R13和R14”如上所定义；然后，如果需要的话，将得到的产物转化成式I的其它化合物，或者转化成其盐类或酯类。
本发明的化合物可以以游离的形式得到，或者以其盐的形式得到(如果存在成盐基团的话)。
可将本发明的含有碱性基团的化合物转化成酸加成盐，特别是可药用盐。例如与无机酸诸如矿物酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸，或者与有机羧酸诸如未取代的或被卤素取代的(C1-C4)烷烃羧酸例如乙酸、饱和或不饱和的二元羧酸例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸、羟基羧酸例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，或者与有机磺酸诸如(C1-C4)-烷基磺酸(例如甲磺酸)或未取代的或取代的(例如被卤素取代的)芳基磺酸形成酸加成盐。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸所形成的盐。
由于游离化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系，所以当在本文中提到化合物时，也指其相应的盐，只要在此情况下是可能的或者是适当的。
化合物、包括它们的盐类，还可以以其水合物的形式得到，或者包含它们结晶时所用的其它溶剂。
本发明的化合物对哺乳动物表现出有价值的药理学性能，尤其可用作组织蛋白酶K的抑制剂。
本发明的化合物对组织蛋白酶K的抑制效果可以在体外通过测定例如对重组的人组织蛋白酶K的抑制作用来证明。
体外试验按照如下进行对于组织蛋白酶K试验利用重组人组织蛋白酶K在96孔微量滴定板中于室温下进行。以恒定的酶(0.16nM)和底物浓度(54mM，Z-Phe-Arg-AMCA，肽研究公司，日本大阪)在pH为7.0并且含有2mM二硫苏糖醇、20mM吐温80和1mMEDTA的100mM磷酸钠缓冲液中测定对组织蛋白酶K的抑制作用。将组织蛋白酶K与抑制剂预先保温30分钟，然后通过加入底物引发反应。保温30分钟后，通过加入E-64(2mM)停止反应，在激发和发射波长分别为360和460nm处在多孔板读数器上读取荧光强度。对于人组织蛋白酶K的抑制作用，本发明化合物的IC50值通常小于约100nM至低达约1nM或更低，优选约5nM或更小，例如约为0.5nM。因此，例如，对于人组织蛋白酶K的抑制作用，实施例6-15和7-45的化合物的IC50值分别为1nM和0.6nM。
鉴于它们作为组织蛋白酶K抑制剂的活性，本发明的化合物特别适于在哺乳动物中用作治疗和预防涉及组织蛋白酶K水平升高的疾病和医学病症的药物。所述疾病包括涉及生物体如卡氏肺囊虫、克氏锥虫、布氏锥虫、crithidia fusiculata感染的疾病以及寄生虫疾病例如血吸虫病和疟疾、肿瘤(肿瘤侵害和肿瘤转移)，和其它疾病例如异染性脑白质营养不良、肌营养不良、肌萎缩和类似的疾病。
已证实组织蛋白酶K与过度骨损失疾病有关，因此，本发明的化合物可用于治疗和预防包括骨质疏松症、牙龈疾病如牙龈炎和牙周炎、佩吉特病、恶性肿瘤的高钙血症例如肿瘤引起的高钙血症和代谢性骨疾病在内的疾病。此外，本发明的化合物还可用于治疗或预防软骨或基质过度降解的疾病，包括骨关节炎和类风湿性关节炎，以及某些涉及表达高水平的蛋白水解酶和基质降解的肿瘤疾病。
本发明的化合物还可用于预防或治疗冠脉疾病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂和不稳定)、自身免疫疾病、呼吸疾病和免疫介导的疾病(包括移植排斥)。
本发明的化合物特别适用于预防或治疗各种起因的骨质疏松症(例如幼年型的、绝经、绝经后、创伤后、由于衰老引起的或由于皮质类固醇治疗或缺乏运动引起的)。
在本领域公知的体外和体内药理学试验中评估了有益效果，如文中所述。
可在体外和体内试验中证实上述特性，试验可采用哺乳动物例如大鼠、小鼠、狗、兔子、猴或离体的器官和组织，以及哺乳动物的酶制品，其可以是天然的或者可以通过例如重组技术制备。本发明的化合物可以以溶液、例如优选水溶液或混悬液的形式体外给药，还可以通过肠道或非肠道、优选口服、例如以混悬液或水溶液的形式或者以固体胶囊或片剂制剂的形式体内给药。体外剂量可以是约10-5摩尔至10-9摩尔浓度。根据给药途径，体内剂量可以是约0.1至100mg/kg。
本发明化合物用于治疗类风湿性关节炎的抗关节炎效力可以用例如大鼠的佐剂关节炎模型或类似的模型按照文献中的描述(R.E.Esser等，J.Rheumatology，1993，20，1176)进行测定。
本发明化合物用于治疗骨关节炎的效力可以用例如兔子部分外侧半月板切除术模型或类似的模型按照文献中的描述(Colombo等，Arth.Rheum.1993 26，875-886)进行测定。化合物在该模型中的效力可以用组织学评分的方法按照文献中的描述(O’Byrne等，Inflamm Res 1995，44，S117-S118)进行定量。
本发明化合物用于治疗骨质疏松症的效力可以用动物模型例如卵巢切除的大鼠或其它类似的动物例如兔子或猴进行测定，其中，将试验化合物向动物给药并在尿和血清中测定骨吸收标志物的存在(例如，参见Osteoporos Int(1997)7539-543中的描述)。
因此，在另一方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物；包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物；
对患有或易患与组织蛋白酶K有关的疾病或医学病症的患者进行治疗的方法，该方法包括向患者施用有效量的本发明化合物；以及本发明化合物在制备用于治疗性或预防性治疗与组织蛋白酶K有关的疾病或医学病症的药物中的用途。
本发明涉及使用本发明的化合物及其可药用盐或其药物组合物在哺乳动物中抑制组织蛋白酶K、治疗组织蛋白酶K依赖性病症例如本文中所描述的组织蛋白酶K依赖性病症例如炎症、骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。
本发明尤其涉及在哺乳动物中选择性抑制组织蛋白酶K的活性的方法，该方法包括向需要所述抑制的哺乳动物施用抑制组织蛋白酶K有效量的本发明化合物。
本发明尤其涉及治疗哺乳动物的骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症(以及以上所列的其它疾病)的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用相应有效量的本发明化合物。
以下实施例是用于解释本发明的，而不应看作是对本发明进行限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外指出，则所有的蒸发均在减压下、优选在约15至100mmHg(＝20-133毫巴)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法、例如微量分析和光谱学特性(例如MS、IR、NMR)来证实。所用缩写词是本领域常规使用的那些。
实施例实施例1描述了6-溴甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈衍生物的制备，它是制备式V化合物的关键中间体。
实施例1-16-溴甲基-7-新戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)5-溴-2-氯-4-(新戊基)氨基嘧啶(A) 将新戊基胺(30ml，0.255mol)于0℃下在20分钟内滴加到5-溴-2，4-二氯嘧啶(29.17g，0.128mol)的MeOH(230ml)溶液中。在0℃下搅拌20分钟后，将混合物升温至室温，搅拌3小时然后蒸发。将残余物在300ml EtOAc中形成悬浮液，用饱和NaHCO3水溶液(80ml)和盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱(800g硅胶；己烷/EtOAc 5∶1)得到产物(A)(32.64g，92％)。白色晶体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s)，3.36(d，J＝8.0)，5.52-5.61(br.s)，8.12(s)。Rf0.48(己烷/EtOAc 5∶1)。
B)5-溴-2-氰基-4-(新戊基)氨基嘧啶(B) 在室温下，向NaCN(8.610g，0.176mol)的水溶液(26ml)中依次加入DMSO(33ml)、DABCO(4.395g，39.2mmol)和A(32.59g，0.117mol)的DMSO(200ml)溶液。将混合物在60℃下搅拌2小时，倒入冰水(约750ml)中，萃取(2×200ml EtOAc和2×200ml Et2O)然后干燥(MgSO4)。将有机层用SiO2(90g)处理，蒸发，然后将残余物进行硅胶柱色谱(850g硅胶；己烷/EtOAc 4∶1)得到产物(B)(28.95g，92％)。浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s)，3.38(d，J＝8.0)，5.14-5.29(br.s)，8.30(s)。Rf0.43(己烷/EtOAc 4∶1)。
C)炔丙基(四氢-2H-吡喃-2-基)醚(C) 在0℃下，将3，4-二氢-2H-吡喃(173ml，1.90mol)于10分钟内滴加到炔丙醇(88.49g，1.58mol)和TsOH·H2O(16.08g，84.53mmol)的CH2Cl2(880ml)溶液中。在0℃下搅拌80分钟后，将混合物升温至室温，搅拌3小时，用Et3N(12ml)处理然后蒸发。真空蒸馏(20mmHg，80℃)得到C(224g，定量)。无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.70(m，4H)，1.70-1.91(m，2H)，2.41(t，J＝2.2)，3.49-3.58(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，4.23(dd，J＝15，2.2)，4.30(dd，J＝15，2.2)，4.83(t，J＝3.0)。
D)2-氰基-4-(新戊基)氨基-5-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-嘧啶(D) 在室温下，将B(42.50g，0.158mol)和C(44ml，0.313mol)的干燥DMF(420ml)溶液用Et3N(66ml，0.473mol)、CuI(3.1g，16.3mmol)和(Ph3P)2PdCl2(5.0g，7.1mmol)处理。将混合物在80℃下搅拌2小时，倒入冰水(约3000ml)中，萃取(2×400ml EtOAc和3×300ml Et2O)，用2％Na2EDTA水溶液(2×350ml)洗涤然后干燥(MgSO4)。将有机层用SiO2(120g)处理，蒸发，然后将残余物进行硅胶柱色谱(1800g硅胶；己烷/EtOAc 2∶1)得到产物(D)(47.14g，92％)。橙色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.70(m，4H)，1.70-1.92(m，2H)，3.31-3.43(m，2H)，3.52-3.61(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，4.53(ABq，J＝7.0)，4.86(t，J＝3.0)，5.89-5.97(br.s)，8.21(s)。Rf0.44(己烷/EtOAc 2∶1)。
E)7-新戊基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(E) 在室温下，将D(43.94g，0.134mol)的干燥DMF(350ml)溶液用DBU(7.1ml，47.5mmol)处理，然后在100℃下搅拌2小时，倒入冰水(约2500ml)中，萃取(2×500ml EtOAc和2×500ml Et2O)，用H2O(2×300ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物的CH2Cl2/MeOH 1∶1(1000ml)溶液用活性炭(10g)处理，然后在40℃下搅拌30分钟并过滤。将滤液蒸发得到产物(E)(40.86g，93％)。棕色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(s)，1.51-1.70(m，4H)，1.70-1.90(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.83-3.94(m，1H)，4.22(s)，4.67(t，J＝3.0)，4.75(d，J＝13.0)，5.04(d，J＝13.0)，6.58(s)，8.93(s)。Rf0.38(己烷/EtOAc 2∶1)。
F)6-羟基甲基-7-新戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(F) 在室温下，将E(40.86g，0.124mol)的THF(300ml)溶液用MeOH(600ml)和TsOH·H2O(2.30g，12.1mmol)处理，搅拌3小时，然后用Et3N(1.75ml)处理并蒸发。将残余物在30ml EtOAc中形成悬浮液，然后过滤。用EtOAc(100ml)洗涤滤饼得到产物(F)(20.76g，第1批)。将滤液蒸发，溶于500ml CH2Cl2，用H2O(100ml)和盐水(100ml)洗涤然后蒸发。将残余物在10ml EtOAc中形成悬浮液，然后过滤。用EtOAc(30ml)洗涤滤饼进一步得到产物(F)(2.65g，第2批)。将滤液用SiO2(30g)处理，蒸发，然后将残余物进行硅胶柱色谱(300g硅胶；CH2Cl2/EtOAc 3∶2)进一步得到F(2.58g，第3批)。合并第1-3批得到F(25.99g，87％)。黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(s)，1.90(t，J＝6.0)，4.23(s)，4.98(d，J＝6.0)，6.68(s)，8.92(s)。Rf0.46(CHCl3/EtOAc 3∶2)。
G)6-溴甲基-7-新戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 在0℃下，将CBr4(56.1g，0.17mol)的干燥CH2Cl2(150ml)溶液于15分钟内滴加到F(20.65g，84.5mmol)和Ph3P(44.2g，0.17mol)的干燥CH2Cl2(150ml)中。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物升温至室温，搅拌3小时。将混合物用CH2Cl2(300ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将有机层用SiO2(70g)处理，蒸发，然后将残余物负载到硅胶柱上。FC(800g硅胶；己烷/EtOAc 7∶4)得到标题化合物(20.36g，78％)。黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(s)，4.27(s)，4.72(s)，4.84(s)，6.75(s)，8.95(s)。Rf0.44(己烷/EtOAc 7∶4)。
实施例2描述了6-芳氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺衍生物的制备。
实施例2-16-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(1.3mmol)溶于DMSO(或DMF)(4ml)。向该溶液中加入2-氯-5-羟基吡啶(1.56mmol)和K2CO3(1.69mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌11小时。将反应混合物用水稀释，然后用AcOEt(两次)和Et2O(两次)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到产物，收率99％。
通过重复上述过程，采用适当的原料和条件制得下表2-1所列的式2-1的化合物。

表2-1
2-207-(2，2-二甲基-丙基)-6-(吡啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈盐酸盐
向以上得到的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(吡啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.31mmol)的乙腈(3ml)和CH2Cl2(5ml)溶液中于室温下加入4N氯化氢的二噁烷(2ml)溶液。蒸除溶剂得到产物，收率94％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0(s，9H)，4.27(s，2H)，6.02(s，2H)，6.55(s，1H)，7.38-7.46(m，2H)，8.71-8.78(m，2H)，9.13(s，1H)。
2-21.
6-(2-二氟甲基-吡啶-4-基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈2-二氟甲基-吡啶-4-醇的制备将(E)-4-甲氧基-丁-3-烯-2-酮(20mmol)和二氟乙酸乙酯(24mmol)的混合物在氮气氛及-15℃下于30分钟内滴加到叔丁醇钾(26mmol)和二乙醚(50ml)的混合物中。将混合物在3小时内缓慢升温至室温。冷却至0℃后，将乙酸(26mmol)和H2O(10ml)依次滴加到反应混合物中。分离出有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后真空蒸发。将残余物溶于异丙醇(30ml)。向该溶液中加入浓HCl(2ml)并将混合物回流3小时。冷却后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后真空蒸发。将残余物溶于异丙醇(20ml)。向该溶液中加入28％NH3(50mmol)水溶液并将混合物回流20小时。冷却后，将反应混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到2-二氟甲基-吡啶-4-醇，收率32％。
将以上得到的2-二氟甲基-吡啶-4-醇(1.18mmol)溶于CH3CN(5ml)。向该溶液中加入6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.98mmol)和碳酸钾(2.25mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到6-(2-二氟甲基-吡啶-4-基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为76％。Rf＝0.28(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，4.24(s，2H)，5.41(s，2H)，6.62(t，1H)，6.82(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.24(d，1H)，8.54(d，1H)，9.01(s，1H)。
2-227-(2，2-二甲基-丙基)-6-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将以上得到的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.296mmol)溶于DMSO(1ml)。向该溶液中依次加入K2CO3(0.385mmol)和MeI(0.354mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌4小时。通过过滤除去沉淀物，然后将滤液用HPLC(水-0.1％TFA∶乙腈-0.1％TFA)纯化。收集各级分，用5％NaHCO3水溶液碱化，然后用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到产物，收率为19％。Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，9H)，3.67(s，3H)，4.23(s，2H)，5.44(s，2H)，6.78(s，1H)，6.96(s，2H)，8.98(s，1H)。
2-237-环己基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
将化合物12-4(参见下文)(1.1mol)、i-Pr2NEt(12ml)、CuI(0.11mmol)和干燥DMF(6ml)的混合物在80℃及氮气氛下加热4天。冷却后，将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为9％。Rf＝0.60(CH2Cl2∶MeOH＝1∶5)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.31-1.46(m，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.87-1.98(m，4H)，2.29(s，3H)，2.46(brs，8H)，2.57-2.70(m，2H)，3.47(s，2H)，4.36(tt，1H)，5.22(s，2H)，6.68(s，1H)，6.94(d，2H)，7.27(d，2H)，8.93(s，1H)。
2-247-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 按照以上所描述的方法将化合物12-7(参见下文)转化成标题化合物。收率为12％。Rf＝0.57(CH2Cl2∶MeOH＝1∶5)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，2.28(s，3H)，2.46(brs，8H)，3.47(s，2H)，4.26(s，1H)，5.29(s，2H)，6.76(s，1H)，6.94(d，2H)，7.27(d，2H)，8.96(s，1H)。
2-256-(6-氯-嘧啶-4-基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向7-(2，2-二甲基-丙基)-6-羟基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(1.0mmol)的THF(10ml)溶液中在室温及氮气氛下加入NaH(1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入4，6-二氯嘧啶(1.1mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为92％。Rf＝0.49(AcOEt∶正己烷＝1∶2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，4.26(s，2H)，5.74(s，2H)，6.83(s，1H)，6.86(s，1H)，8.62(s，1H)，8.97(s，1H)。
2-267-(2，2-二甲基-丙基)-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将以上得到的2-25(0.3mmol)、4-甲基哌嗪(0.36mmol)和三乙基胺(0.9mmol)的混合物在DMF(5ml)中于80℃及氮气氛下加热3小时。冷却至室温后，将混合物用H2O稀释并用乙醚萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为93％。Rf＝0.15(AcOEt∶正己烷＝1∶2)。1NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，2.33(s，3H)，2.44-2.47(m，4H)，3.59-3.62(m，4H)，4.24(s，2H)，5.64(s，2H)，5.85(s，1H)，6.76(s，1H)，8.30(s，1H)，8.94(s，1H)。
2-277-(2，2-二甲基-丙基)-6-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将2-25(0.32mmol)、吗啉(0.38mmol)和三乙基胺(0.96mmol)的混合物在DMF(5ml)中于60℃及氮气氛下加热17小时。冷却至室温后，将混合物用H2O稀释并用乙醚萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为97％。Rf＝0.17(AcOEt∶正己烷＝1∶2)。1NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，3.57(t，4H)，3.77(t，4H)，4.24(s，2H)，5.65(s，2H)，5.85(s，1H)，6.76(s，1H)，8.31(s，1H)，8.94(s，1H)。
实施例3描述了6-芳基氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈衍生物的制备。
实施例3-16-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(1mmol)的DMF(或DMSO)(5ml)溶液中加入4-氯-N-甲基苯胺(1.2mmol)和碳酸钾(2.4mmol)。将混合物在50℃下加热13小时。将反应混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用HPLC(正己烷∶AcOEt)纯化得到产物，收率为27％。Rf＝0.69(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，9H)，3.03(s，3H)，4.13(s，2H)，4.71(s，2H)，6.40(s，1H)，6.62-6.69(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，8.84(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件(室温，通过硅胶柱色谱纯化)制得下表3-1所列的式3-1的化合物。
表3-1 3-66-[(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
6-氨基甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈A的制备向7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(B)(15.0mmol)的MeOH(150ml)溶液中在室温下加入一水合肼(30.0mmol)。将混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为55％。Rf＝0.21(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，4.15(s，2H)，4.16(d，2H)，6.65(s，1H)，8.90(s，1H)。
将以上得到的6-氨基甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(A)(1.0mmol)和2，4-二氯嘧啶(1.2mmol)溶于甲苯(15ml)。在室温下向该溶液中加入Pd(OAc)2(0.05mmol)、(t-Bu)2P(邻-联苯)(0.1mmol)和CsCO3(1.5mmol)。将悬浮液在氮气氛下回流20小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O稀释并用乙醚萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为14％。Rf＝0.40(AcOEt∶正己烷＝2∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，9H)，4.21(s，2H)，4.93(d，2H)，5.58(s，1H)，6.61(s，1H)，6.68(d，1H)，8.18(d，1H)，8.89(s，1H)。
3-7N-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺
在室温下向4-氟苯甲酸(0.75mmol)的甲苯(5ml)溶液中滴加草酰氯(1.125mmol)和一滴DMF。将混合物在70℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩以除去草酰氯和溶剂。将残余物溶于THF(5ml)，然后加入以上制得的6-氨基甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.5mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙醚萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为96％。Rf＝0.26 (AcOEt∶正己烷＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，4.20(s，2H)，4.94(d，2H)，6.60(s，1H)，6.64(s，1H)，7.15(t，2H)，7.83-7.86(m，2H)，8.84(s，1H)。
实施例4描述了6-芳硫基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈衍生物的制备。
实施例4-17-(2，2-二甲基-丙基)-6-(吡啶-2-基硫基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈向6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.65mmol)的DMF(10ml)溶液中加入2-巯基吡啶(0.78mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后将其倒入碳酸氢钠水溶液中。将有机层用AcOEt萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为81％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料(对于实施例4-4、4-6和4-7，使用K2CO3作为碱)和条件(对于实施例4-4和4-5，通过氧化铝柱色谱纯化)制得下表4-1所列的式4-1的化合物。
表4-1 4-86-环戊烷磺酰基甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈向以上得到的实施例4-4的硫化物(0.25mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入碳酸氢钠(0.89mmol)和间氯过苯甲酸(0.62mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1小时，然后将其倒入亚硫酸钠水溶液中。将有机层用AcOEt萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到产物，收率为39％。
4-96-环己烷磺酰基甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈该化合物从实施例4-7的化合物(0.44mmol)按照实施例4-8所述的类似方式得到。将形成的固体通过用甲醇洗涤进行纯化得到产物，收率为59％。
表4-2所示的式4-2化合物按照以上所描述的方法制得。
表4-2 实施例5描述了6-唑系-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈衍生物的制备。
实施例5-17-(2，2-二甲基-丙基)-6-咪唑-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将1-丙-2-炔基-1H-咪唑(15mmol)在室温及氮气氛下溶于DMF。向该溶液中依次加入5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈(8mmol)、三乙基胺(24mmol)、碘化亚铜(I)(0.8mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.4mmol)。将混合物在80℃及氮气氛下加热3小时。在室温下冷却后，将混合物用H2O和AcOEt稀释并用硅藻土过滤。分出机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(AcOEt∶MeOH＝20∶1)得到7-(2，2-二甲基-丙基)-6-咪唑-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为64％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表5-1所列的式5-1的化合物。
表5-1

5-167-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(3mmol)和3-硝基-[1，2，4]三唑(3mmol)溶于DMSO(20ml)。将碳酸钾(6mmol)加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷∶AcOEt＝1∶5)得到7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为41％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表5-2所列的式5-2的化合物。
表5-2
5-236-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向以上得到的硝基三唑(0.49mmol)的MeOH溶液中加入PtO2(25mg)。将混合物在室温及氢气氛下搅拌过夜。滤出催化剂。将滤液真空浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(AcOEt∶MeOH＝20∶1)得到6-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为85％。Rf＝0.24(AcOEt∶MeOH＝10∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，4.15(brs，2H)，4.20(s，2H)，5.43(s，2H)，6.55(s，1H)，7.75(s，1H)，8.94(s，1H)。
5-24N-{1-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺 将以上得到的氨基三唑(5-23)(1.61mmol)溶于CH2Cl2(40ml)。向该溶液中依次加入吡啶(2.09mmol)和氯乙酰氯(1.93mmol)，然后将混合物在室温及氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用H2O洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(AcOEt∶MeOH＝10∶1)得到中间体2-氯-N-{1-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙酰胺，收率为88％。将中间体(0.52mmol)在室温及氮气氛下溶于DMF(10ml)。向该溶液中依次加入碳酸钾(1.55mmol)和哌啶(0.78mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌5小时。将反应混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(AcOEt∶MeOH＝10∶3)得到N-{1-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺，收率为62％。Rf＝0.27(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.48-1.47(brm，2H)，1.67-1.61(brm，4H)，2.54(brs，4H)，3.12(s，2H)，4.20(s，2H)，5.62(s，2H)，6.56(s，1H)，7.93(brs，1H)，8.95(s，1H)，9.78(brs，1H)。
5-257-(2，2-二甲基-丙基)-6-四唑-2-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
5-267-(2，2-二甲基-丙基)-6-四唑-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.33mmol)和1H-四唑(0.65mmol)溶于DMF(3ml)。向该溶液中加入K2CO3(0.98mmol)，然后将混合物在室温及氮气氛下搅拌23小时。将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，按照洗脱顺序得到A(收率为45％)和B(收率为48％)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表5-3和表5-4所列的式5-3和5-4的化合物。
表5-3
表5-4 5-287-(2，2-二甲基-丙基)-6-[5-(4-羟基甲基-苯基)-四唑-2-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 [4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-甲醇的制备将4-羟基甲基-苄腈(7.5mol)溶于干燥DMF(20ml)。在室温下向该溶液中加入叠氮化钠(8.3mmol)和氯化铵(1.9mmol)。将混合物在110℃及氮气氛下加热24小时。冷却后，将反应混合物真空浓缩。将MeOH加入到残余物中并过滤。将滤液浓缩得到粗产物，收率为57％。
将[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-甲醇(3.5mmol)和6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(1.2mmol)溶于DMF(5ml)。将K2CO3(3.5mmol)加入到溶液中，然后将混合物在室温及氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为98％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表5-5所列的式5-5的化合物。
表5-5
5-387-(2，2-二甲基-丙基)-6-[5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-四唑-2-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 6-[5-(4-氯甲基-苯基)-四唑-2-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的制备。
将以上得到的5-28(1.1mmol)和i-Pr2NEt(3.4mmol)溶于CH2Cl2(5ml)。在0℃下向该溶液中加入甲磺酰氯(2.3mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为94％。
将以上得到的6-[5-(4-氯甲基-苯基)-四唑-2-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.23mmol)溶于DMF(5ml)。在室温下向该溶液中加入哌啶(0.69mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸纳干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为100％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表5-6所列的式5-6的化合物。
表5-6 实施例6描述了6-哌嗪基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的制备。
实施例6-17-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
在0℃下向NaH(0.91mmol)的DMF(10ml)悬浮液中依次加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.04mmol)和18-冠-6(0.003mmol)。在0℃下向混合物中加入6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.65mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。进行硅胶色谱(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到227mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为83％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-1所列的式6-1的化合物。
表6-1

6-176-[4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.33mmol)和1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(0.39mmol)溶于DMF(3ml)，然后将碳酸钾(0.78mmol)加入到该溶液中。将反应混合物在50℃下加热3小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除AcOEt，然后用正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。得到产物，收率为51.8％。Rf＝0.68(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-2所列的式6-2的化合物。
表6-2
6-30。
7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
A.4-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.543mmol)的EtOH(13ml)溶液中加入三乙基胺(1.5ml)和2-氯-5-乙基-嘧啶(3.540mmol)。将混合物在搅拌下回流6小时。在室温下冷却后，将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到产物，收率为41％。Rf＝0.45(正己烷∶AcOEt＝10∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.49(s，9H)，2.47(q，2H)，3.49(dd，4H)，3.76(dd，4H)，8.18(s，2H)。
B.5-乙基-2-哌嗪-1-基-嘧啶 在0℃下，向4-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.881mmol)的CH2Cl2(5.5ml)溶液中加入三氟乙酸(5.5ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下加入饱和碳酸氢钠。将水层用CH2Cl2萃取并将有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩得到产物，收率为89％。粗产物不经纯化即可用于下一步骤。Rf＝0.33(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，2.51(q，2H)，3.21(dd，4H)，4.10(dd，4H)，8.22(s，2H)。
C.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
在室温下，向氢化钠(0.978mmol)和18-冠-6(0.041mmol)的DMF(2.5ml)悬浮液中加入5-乙基-2-哌嗪-1-基-嘧啶(1.058mmol)。10分钟后，在0℃下加入7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.814mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时并用冰水终止反应。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为60％。Rf＝0.28(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.19(s，3H)，2.43-2.55(m，4H)，3.77-3.84(m，6H)，4.38(s，2H)，6.60(s，1H)，8.17(s，2H)，8.91(s，1H)。
6-317-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪 将哌嗪(3.0mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(6.0mmol)和2-氟-5-硝基甲苯(7.5mmol)的乙腈悬浮液在50℃下搅拌3小时，然后在100℃下搅拌9.5小时，然后将其倒入水中。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为85％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-3所列的式6-3的化合物。
表6-3 B.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向1.1(0.83mmol)的DMF溶液中加入1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(1.0mmol)和碳酸钾(1.0mmol)。将悬浮液在室温下搅拌。14小时后，将形成的黄色悬浮液倒入水中。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为79％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-4所列的式6-4的化合物。
表6-4 6-367-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.4-(6-氟-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.75mmol)、5-溴-2-氟吡啶(0.90mmol)、(R)-2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(0.038mmol)、乙酸钯(0.038mmol)和碳酸铯(1.8mmol)的甲苯悬浮液在80℃下搅拌7小时，然后在100℃下搅拌4小时，然后将其倒入水中。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为43％。Rf＝0.61(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.08(m，4H)，3.59(m，4H)，6.83(dd，1H)，7.36(m，1H)，7.80(d，1H)。
B.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 在0℃下，向4-(6-氟-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32mmol)的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(3.2mmol)，然后将溶液在室温下搅拌。2小时后，将溶液再次冷却至0℃。向该溶液中加入DMF、碳酸钾(1.9mmol)和1.1(0.28mmol)。将形成的残余物在室温下搅拌2.5小时，然后将其倒入水中。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，然后将形成的固体用MeOH洗涤得到产物，收率为63％。Rf＝0.32(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，2.63(m，4H)，3.16(m，4H)，3.85(s，2H)，4.36(s，2H)，6.61(s，1H)，6.83(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.78(br.s，1H)，8.91(s，1H)。
6-377-(2，2-二甲基-丙基)-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 在0℃下，将4N HCl/二噁烷加入到4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中并在25℃下搅拌90分钟。将乙醚加入到残余物中得到沉淀，将其通过过滤收集。将粗产物溶于MeOH并通过反相HPLC纯化。收集级分(级分编号23-25)然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率58.1％。Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，2.43(br，4H)，2.90(br，4H)，3.76(s，2H)，4.36(s，2H)，6.57(s，1H)，8.89(s，1H)。
6-387-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
将7-(2，2-二甲基-丙基)-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.32mmol)、4-溴-3-氟甲苯(3.84mmol)、联苯-2-基-二叔丁基膦(0.064mmol)、乙酸钯(0.064mmol)、碳酸铯(0.45mmol)的1，4-二噁烷悬浮液在100℃下搅拌24小时，然后将其倒入水中。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为18％。Rf＝0.56(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，2.28(s，3H)，2.63(m，4H)，3.05(m，4H)，3.84(s，2H)，4.49(s，2H)，6.59(s，1H)，6.77-6.87(m，3H)，8.90(s，1H)。
6-397-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将7-(2，2-二甲基-丙基)-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.20mmol)、2-溴-5-氟甲苯(2.0mmol)、(R)-2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(0.039mmol)、乙酸钯(0.039mmol)和碳酸铯(0.28mmol)的甲苯悬浮液在110℃下搅拌24小时，然后将其倒入水中。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为24％。Rf＝0.56(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，2.28(s，3H)，2.59(m，4H)，2.88(m，4H)，3.86(s，2H)，4.49(s，2H)，6.60(s，1H)，6.78-6.91(m，2H)，6.95(dd，1H)，8.90(s，1H)。
6-404-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-甲脒 A.(叔丁氧羰基亚氨基-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯 将(叔丁氧羰基亚氨基-哌嗪-1-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.3mmol)和6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.86mmol)溶于DMF(10ml)，然后在室温下加入碳酸钾(2.6mmol)。将混合物搅拌过夜。加入水和AcOEt并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为75％。Rf＝0.50(正己烷∶AcOEt＝1∶2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，1.52(brs，18H)，2.52(t，4H)，3.59(brs，4H)，3.81(s，2H)，4.33(s，2H)，6.59(s，1H)，8.91(s，1H)。
B.4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-甲脒
将(叔丁氧基羰基亚氨基-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.48mmol)溶于二噁烷(10ml)并在0℃下加入4N HCl的二噁烷溶液(5ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和AcOEt并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为3％。Rf＝0.26(CH2Cl2∶MeOH＝1∶4)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(s，9H)，2.59(t，4H)，3.49(t，4H)，3.93(s，2H)，4.40(s，2H)，6.89(s，1H)，8.98(s，1H)。
6-417-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将7-(2，2-二甲基-丙基)-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.4mmol)和1-溴甲基-4-氟-苯(0.6mmol)溶于DMF(5ml)并将碳酸钾(0.6mmol)加入到该溶液中。将反应混合物在50℃下加热3小时。将混合物用AcOEt稀释后，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除AcOEt并将残余物通过反相HPLC纯化得到产物，收率为90.5％。Rf＝0.32(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-5所列的式6-5的化合物。
表6-5 6-456-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将丁酸(0.35mmol)和7-(2，2-二甲基-丙基)-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.29mmol)溶于DMF(10ml)并用冰冷却。将HOBt(0.42mmol)和WSCD.HCl(0.42mmol)加入到冷却的溶液中，然后将反应混合物在4℃-25℃下搅拌过夜。将饱和氯化铵加入到反应混合物中，然后将混合物用AcOEt萃取。将有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物进行硅胶柱色谱，用如下溶剂洗脱正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)、正己烷∶AcOEt＝1∶4(v/v)和正己烷∶AcOEt＝1∶9(v/v)。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率为43.2％，Rf＝0.19(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-6所列的式6-6的化合物。
表6-6 6-48N-(4-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺
向催化量PtO2的MeOH(20ml)和AcOEt(20ml)悬浮液中加入7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(1.15mmol)并将混合物在H2气氛下搅拌。搅拌3小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，然后减压浓缩得到粗品胺。向粗品胺的吡啶(10ml)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(1.99mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂；正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到296mg所需的N-(4-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}苯基)-甲磺酰胺，收率为49％。Rf＝0.52(只用AcOEt)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，2.55-2.65(m，4H)，2.94(s，3H)，3.15-3.25(m，4H)，3.85(s，2H)，4.37(s，2H)，6.17(brs，1H)，6.61(s，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)，8.91(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-7所列的式6-7的化合物。
表6-7

类似地制备如下化合物6-51至6-62。
6-577-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；2.63(m，2H)；3.19(m，2H)；3.84(s，2H)；4.37(s，2H)；6.61(s，1H)；6.87(d，2H))；7.10(d，2H)；8.89(s，1H)。MH+473。
6-587-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；2.62(m，4H)；3.08(m，4H)；3.75(s，3H)；3.84(s，2H)；4.37(s，2H)，6.62(s，1H)；6.8-6.95(m，4H)；8.91(s，1H)。MH+419。
6-597-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；2.62(m，4H)；3.28(m，4H)，3.84(s，2H)；4.34(s，2H)；6.62(s，1H)；6.92(d，2H)；7.47(d，2H)；8.91(s，1H)。MH+457。
6-606-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；2.64(m，4H)；2.9-3.1(bs，4H)；3.76(s，3H)；3.83(s，3H)；3.84(s，2H)；4.38(s，2H)；6.4-6.5(m，2H)；6.51(s，1H)；6.84(d，1H)；8.89(s，1H)。MH+449。
6-616-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；2.18(s，3H)；2.24(s，3H)；2.60(m，4H)；3.13(m，4H)；3.84(s，2H)；4.37(s，2H)；6.62(s，1H)；6.67(m，1H)；6.73(s，1H)；7.01(d，1H)；8.91(s，1H)。MH+417。
6-62
6-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；2.16(s，6H)；2.55(m，4H)；3.10(m，4H)；3.82(s，2H)；4.41(s，2H)；6.62(s，1H)；6.97(m，3H)；8.91(s，1H)。MH+417。
6-637-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.03(s，9H)；1.38(t，3H)；2.61(m，4H)；3.08(m，4H)；3.83(s，2H)；3.98(q，2H)；4.35(s，2H)，6.60(s，1H)；6.8-6.95(m，4H)；8.91(s，1H)。MH+433。
6-646-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.00(s，9H)；1.3-1.9(m，8H)；2.1-2.8(bm，9H)；3.76(s，2H)；4.34(s，2H)；6.56(s，1H)；8.81(s，1H)。MH+381。
6-65
7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.00(s，9H)；1.18(t，3H)；2.3-2.7(bm，8H)；2.58(t，2H)；3.59(q，2H)；3.54(t，2H)；3.78(s，2H)；4.34(s，2H)，6.56(s，1H)；8.89(s，1H)。MH+385。
6-667-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)0.98(s，9H)；1.73(m，2H)；2.3-2.6(m，10H)；3.30(s，3H)；3.40(t，2H)；3.76(s，2H)；4.33(s，2H)，6.55(s，1H)；8.87(s，1H)。MH+385。
6-677-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3)1.00(s，9H)；2.4-2.7(bm，8H)；2.58(t，2H)；3.35(s，3H)；3.50(t，2H)；3.54(t，2H)；3.78(s，2H)；4.34(s，2H)，6.56(s，1H)；8.88(s，1H)。MH+371。
6-68
7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1H-NMR(CDCl3，2种旋转异构体)1.03(s，9H)；1.6-1.9(m，3H)；2.17(bt，1H)；2.51(m，1H)；2.93(bd，1H)；3.80(s，1H)；4.26(s，1H)；4.38(s，1H)；4.71(s，0.5H)；4.84(s，0.5H)；6.59(s，0.5H)；6.76(s，0.5H)；7.1-7.4(m，3H)；8.81(s，0.5H)；8.96(bs，0.5H)。MH+388。
6-697-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.4-(2-氟-4-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将3，4-二氟-苯甲醛(281mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(366mmol)溶于DMF(400ml)并将碳酸钾(422mmol)加入到该溶液中。将反应混合物在100℃加热24小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂，然后用正己烷∶AcOEt＝3∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。Rf＝0.23(正己烷∶AcOEt＝3∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，3.20-3.23(m，4H)，3.59-3.62(m，4H)，6.98(t，1H)，7.52-7.60(m，2H)，9.84(s，1H)。
B.4-(2-氟-4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向4-(2-氟-4-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mmol)的CH2Cl2(600ml)溶液中于0℃下在5分钟内加入间氯过苯甲酸(194mmol)并在0℃下加入NaHCO3(243mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。在0℃下向该混合物中加入间氯过苯甲酸(48.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃下用饱和NaHCO3缓慢终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂。在0℃下向该残余物中加入10％KOH/EtOH，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂正己烷、正己烷∶AcOEt＝5∶1、正己烷∶AcOEt＝4∶1、正己烷∶AcOEt＝3∶1)得到8.5g所需的4-(2-氟-4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。Rf＝0.47(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.50-2.00(br，1H)，2.91-2.94(m，4H)，3.57-3.59(m，4H)，6.53-6.62(m，2H)，6.83(t，1H)。
C.4-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将4-(2-氟-4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17mmol)和乙基溴(21mmol)溶于DMF(50ml)并将碳酸钾(21mmol)加入到该混合物中。将反应混合物在70℃下加热3小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂并用正己烷、正己烷∶AcOEt＝4∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。Rf＝0.68(正己烷∶AcOEt＝4∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(t，3H)，1.48(s，9H)，2.92-2.95(m，4H)，3.57-3.59(m，4H)，3.97(q，2H)，6.59-6.66(m，2H)，6.87(t，1H)。
D.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向4-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中于0℃下加入TFA(29ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，然后干燥得到粗产物1-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪。向该粗产物的DMF(50ml)溶液中于0℃下依次加入碳酸钾(30mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(12mmol)加入到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和氯化铵终止反应。将混合物用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，然后用正己烷∶AcOEt＝2∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。Rf＝0.26(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.38(t，3H)，2.62-2.64(m，4H)，3.00-3.02(m，4H)，3.84(s，2H)，3.96(q，2H)，4.38(s，2H)，6.58-6.65(m，2H)，6.87(t，1H)，8.90(s，1H)。
6-707-(2，2-二甲基-丙基)-6-{4-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
A.4-(2-氟-4-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将3，4-二氟-苯甲醛(281mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(366mmol)溶于DMF(400ml)并将碳酸钾(422mmol)加入到该溶液中。将反应混合物在100℃下加热24小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。蒸除溶剂，然后用正己烷∶AcOEt＝3∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。Rf＝0.23(正己烷∶AcOEt＝3∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，3.20-3.23(m，4H)，3.59-3.62(m，4H)，6.98(t，1H)，7.52-7.60(m，2H)，9.84(s，1H)。
B.4-(2-氟-4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向4-(2-氟-4-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mmol)的CH2Cl2(600ml)溶液中于0℃下在5分钟内加入间氯过苯甲酸(194mmol)，然后在0℃下加入NaHCO3(243mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。在0℃下向该混合物中加入间氯过苯甲酸(48.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃下用饱和NaHCO3缓慢终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂。向该残余物中于0℃下加入10％KOH/EtOH并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂，然后用正己烷、正己烷∶AcOEt＝5∶1、正己烷∶AcOEt＝4∶1、正己烷∶AcOEt＝3∶1将残余物进行硅胶色谱得到所需的4-(2-氟-4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。Rf＝0.47(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.50-2.00(br，1H)，2.91-2.94(m，4H)，3.57-3.59(m，4H)，6.53-6.62(m，2H)，6.83(t，1H)。
C.4-{2-氟-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向NaH(21.3mmol)的DMF(50ml)悬浮液中于℃下依次加入4-(2-氟-4-羟基-苯基)-哌嗪1-甲酸叔丁酯(17.8mmol)。向该混合物中于0℃下加入2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃(24.9mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。用正己烷、正己烷∶AcOEt＝6∶1、正己烷∶AcOEt＝4∶1进行硅胶色谱得到所需的4-{2-氟-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。Rf＝0.53(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.51-1.85(m，7H)，2.92-2.95(m，4H)，3.50-3.59(m，5H)，3.76-3.81(m，1H)，3.86-3.91(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)，4.69(t，1H)，6.64-6.72(m，2H)，6.87(t，1H)。
D.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-{4-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将对甲苯磺酸一水合物(45.2mmol)于室温下加入到4-{2-氟-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22.6mmol)的MeOH(50ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用AcOEt萃取，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂。向该残余物的CH2Cl2(9ml)溶液中于0℃下加入TFA(17.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，然后干燥得到棕色油状粗产物2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯氧基)-乙醇。向粗产物的DMF(100ml)溶液中于0℃下加入碳酸钾(113mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(22.6mmol)加入到该混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和氯化铵终止反应。将混合物用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，然后用正己烷∶AcOEt＝3∶2(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。Rf＝0.42(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.94(t，1H)，2.62-2.64(m，4H)，3.01-3.03(m，4H)，3.85(s，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.01-4.04(m，2H)，4.38(s，2H)，6.61(s，1H)，6.62-6.69(m，2H)，8.90(s，1H)。
6-716-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.4-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶 将从镁(5g)和1-溴-2，4-二甲氧基苯(38g)的THF(300ml)溶液制备的格氏试剂于室温下加入到4-溴-吡啶盐酸盐的THF(10ml)溶液中。将混合物加热回流2小时，然后蒸发至干。将残余物加入到乙酸乙酯中并用1N盐酸萃取。将水相用4M氢氧化钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，蒸发，然后用正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。MS-APCI+(M+H)+＝216。
B.4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌啶 将4-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶(6.9g)溶于乙醇(140ml)和浓盐酸(3.5ml)的混合物。加入PtO2(0.7g)并将混合物在氢气氛下搅拌8小时。滤出催化剂，然后将溶液蒸发至干。MS-APCI+(M+H)+＝222。
C.6-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
将6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(2.2g)和4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌啶(2.0g)溶于丙酮(30ml)并将碳酸钾(3.6g)加入到该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除乙酸乙酯，然后用正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化。mp60-63℃。1H-NMR(CDCl3)1.02(s，9H)；1.5-1.9(m，4H)；2.19(bt，2H)；2.8-3.0(m，3H)；3.7-3.9(m，8H)；4.39(s，2H)；6.4-6.5(m，2H)；6.58(bs，1H)；7.08(d，1H)；8.88(s，1H)。
MS-APCI+(M+H)+＝448。
6-726-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基甲基}-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将0.5g 6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈、0.7g 4-哌嗪-1-基-苯酚和1.1g碳酸钾在5ml丙酮中于25℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯/水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。用二氯甲烷研制后，得到黄色固体状的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。
将0.24g 7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈和0.128g二甲基氨基乙烷.HCl在2ml丙酮中于0.41g碳酸钾的存在下进行搅拌。18小时后，将混合物用乙酸乙酯/水萃取，用硫酸镁干燥并蒸发。用CH2Cl2/MeOH将残余物进行硅胶色谱得到无色蜡状的6-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基甲基}-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-8所列的式6-8的化合物。
表6-8


通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-9所列的式6-9的化合物。
表6-9
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-10所列的式6-10的化合物。
表6-10 通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表6-11所列的式6-11的化合物。

表6-11 实施例7描述了6-哌啶基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的制备。
实施例7-17-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向100mg(0.32mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈和150mg(0.96mmol)哌啶-4-酮的5ml DMF溶液中于室温下加入88mg(0.64mmol)K2CO3。搅拌18小时后，将反应混合物用H2O终止反应并将混合物用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到96mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)；1.03(s，9H)，2.47(t，4H)，2.78(t，4H)，3.90(s，2H)，4.37(s，2H)，7.26(s，2H)，8.91(s，1H)Rf＝0.26(AcOEt∶正己烷＝1∶1)通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-1所列的式7-1的化合物。
表7-1
7-67-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈向100mg(0.30mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈和0.047ml(0.75mmol)吡啶的5ml CH2Cl2溶液中于室温下加入52mg(0.75mmol)羟基胺。搅拌24小时，将反应混合物用H2O终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到100mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.01(s，9H)，1.55(s，1H)，2.35(t，2H)，2.56(t，2H)，2.58(t，2H)，2.64(t，2H)，3.81(s，2H)，4.36(s，2H)，6.59(s，1H)，8.90(s，1H)。Rf＝0.47(AcOEt)7-76-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向100mg(0.30mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈、40mg(0.60mmol)[1，2，4]三唑-4-基胺和0.16ml(1.1mmol)三乙基胺在5ml CH2Cl2中的混合物中于室温下加入58mg(0.48mmol)MgSO4并将混合物在室温下搅拌17.5小时。将反应混合物过滤以除去MgSO4，然后减压浓缩得到粗亚胺。向该粗亚胺的5mlMeOH溶液中于-10至-20℃下加入13mg(0.33mmol)NaBH4并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入5ml丙酮后，将混合物浓缩，用H2O稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到85mg所需的6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为85％。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.00(s，9H)，1.51-1.62(m，4H)，1.87-1.91(m，2H)，2.21(brt，2H)，2.70-2.71(m，2H)，3.76(s，3H)，4.35(s，2H)，6.55(s，1H)，8.88(s，1H)Rf＝0.16(AcOEt∶正己烷＝4∶1)7-87-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的制备 向100mg(0.30mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈、60mg(0.48mmol)3-咪唑-1-基-丙基胺和0.15ml(1.1mmol)三乙基胺在5ml CH2Cl2中的混合物中于室温下加入58mg(1.1mmol)MgSO4。将混合物在室温下搅拌15.5小时。将反应混合物过滤以除去MgSO4，然后减压浓缩得到粗亚胺。向该粗亚胺的5ml MeOH溶液中于-10至-20℃下加入13mg(0.33mmol)NaBH4并将反应混合物在0℃搅拌4.5小时。加入5ml丙酮后，将混合物浓缩，用H2O稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到95mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为73％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-2所列的式7-2的化合物。
表7-2 7-111-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺的制备 向100mg(0.32mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈和230mg(0.96mmol)哌啶-4-甲酸苯基酰胺的5ml DMF溶液中于室温下加入130mg(0.96mmol)K2CO3。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到130mg所需的1-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺，收率为95％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-3所列的式7-3的化合物。
表7-3
7-167-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的制备 在氮气氛下，向0.54g(2mmol)5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈和0.75g(4.3mmol)4-炔丙基硫代吗啉-1，1-二氧化物的5ml DMF溶液中加入0.84ml(6mmol)三乙基胺、0.38g(2mmol)碘化亚铜(I)和0.14g(0.2mmol)Pd(PPh3)2Cl2。将混合物在80℃下搅拌31小时。将混合物通过硅藻土过滤，用AcOEt稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过HPLC(H2O-0.1％TFA/CH3CN-0.1％TFA)纯化。收集级分，用5％NaHCO3水溶液碱化，用AcOEt萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。然后将形成的残余物通过HPLC(正己烷/AcOEt)纯化得到0.01g所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为1.4％。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δ)1.01(s，9H)，3.0-3.15(m，8H)，3.95(s，2H)，4.28(s，2H)，6.63(s，1H)，8.93(s，1H)Rf＝0.57(正己烷∶AcOEt＝1∶5)7-176-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基甲基}-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的制备 将1g 4-吡啶-4-基-苯酚、1.3g(2-氯-乙基)-二甲基-胺.HCl和2.42gK2CO2加热回流48小时。将混合物用氯仿稀释，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发至干后，用CH2Cl2/MeOH/浓NH3＝90∶10∶1将残余物进行硅胶色谱得到棕色粉末状的二甲基-[2-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-乙基]-胺。
将0.38g二甲基-[2-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-乙基]-胺溶于15mlEtOH/H2O＝80∶20，然后加入0.35ml浓HCl和80mg PtO2并将混合物在1大气压氢气下搅拌6小时。用硅藻土过滤并蒸发，得到无色油状的二甲基-[2-(4-哌啶-4-基-苯氧基)-乙基]-胺的二盐酸盐。
将0.22g 6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈、0.23g二甲基-[2-(4-哌啶-4-基-苯氧基)-乙基]-胺二盐酸盐和0.5g碳酸钾在2ml丙酮中于25℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯/水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。用CH2Cl2/MeOH＝90∶10进行硅胶色谱后，得到黄色固体状的6-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基甲基}-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-4所列的式7-4的化合物。
表7-4

7-377-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
A.4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向哌啶-4-酮.H2O.HCl(86.9g，0.57mol)的二噁烷/H2O(600ml/400ml)溶液中于室温下加入二碳酸二叔丁酯(135.9g，0.62mol)和NaOH(47.5g，1.18mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸除溶剂后，将残余物用CH2Cl2萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体。收率定量。
1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.50(s，9H)，2.44(t，4H)，3.72(t，4H)B.2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0g，151mmol)的MeOH(100ml)溶液中于室温下依次加入H2O(40ml)、碳酸铵(331mmol)和氰化钠(226mmol)的H2O(60ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时得到沉淀物，滤出该沉淀物，在过滤器上用H2O和乙醚洗涤。收率88％。
1H-NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.40(s，9H)，1.44-1.51(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，3.10(br，2H)，3.78-3.81(m，2H)，8.39(brs，1H)，10.7(br，1H)。
C.3-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.60g，13mmol)的DMSO(30ml)溶液中于室温下加入MeI(2.27g，16mmol)和碳酸钾(2.40g，17mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到3.8g所需产物。
收率定量。Rf＝0.60(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.47(s，9H)，1.59-1.62(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，3.03(s，3H)，3.18-3.24(m，2H)，3.97-4.00(m，2H)，6.08(brs，1H)。
D.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向3-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g，35mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中于0℃下加入TFA(27.2ml，353mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，将乙醚加入到残余物中，然后将无定形相过滤并干燥(收率96％，Rf＝0.21(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。向粗产物(10.1g，34mmol)的DMSO(100ml)溶液中，在室温下加入二异丙基乙基胺(12.23ml，70mmol)和6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(7.99g，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。浓缩溶剂，然后将二乙醚加入到残余物中得到浅黄色固体，将其过滤并用CH3CN重结晶得到产物，收率为81％。
Rf＝0.30(AcOEt)。
1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.01(s，9H)，1.64-1.68(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)，3.03(s，3H)，3.84(s，2H)，4.34(s，2H)，5.95(brs，1H)，6.59(s，1H)，8.91(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-5所列的式I化合物。
式I表7-5
7-467-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-3-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.2g，0.48mmol)的DMF(2ml)溶液中于0℃下加入NaH(22mg，0.55mmol)和MeI(50μl，0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将合并的萃取液浓缩，然后用CH2Cl2∶MeOH＝25∶1(v/v)和CH2Cl2∶MeOH＝15∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到71mg所需产物，收率为34％。
Rf＝0.80(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.90(t，3H)，1.02(s，9H)，1.57-1.68(m，4H)，1.96-2.04(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.87(s，3H)，2.89-2.96(m，2H)，3.46(t，3H)，3.87(s，3H)，4.32(s，2H)，6.60(s，1H)，8.90(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-6所列的式II化合物。
式II表7-6
7-517-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向3-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1g，3.53mmol)的DMF(10ml)溶液中于0℃下加入NaH(211mg，5.4mmol)和正丙基溴(384μl，4.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。向3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.53mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中于0℃下加入TFA(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，将H2O加入到残余物中并冷冻干燥。向该粗产物(1.5g，4.42mmol)的DMSO(10ml)溶液中，于室温下加入碳酸钾(1.2g，8.82mmol)和6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.7g，2.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将合并的萃取液浓缩，然后用正己烷∶AcOEt＝3∶1将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到386mg所需产物，收率为24％。
Rf＝0.33(正己烷∶AcOEt＝1∶3)1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.94(t，3H)，1.02(s，9H)，1.62-1.70(m，4H)，1.93-2.01(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.91-3.00(m，5H)，3.17(dd，2H)，3.87(s，2H)，4.32(s，2H)，6.62(s，1H)，8.90(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-7所列的式III化合物。
式III
表7-7 7-547-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-乙基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-3，8-二甲酸二叔丁酯 向2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3g，11.1mmol)的DMF(10ml)溶液中于室温下加入(Boc)2O(4.9g，22.2mmol)和三乙基胺(3.1ml，22.2mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将AcOEt加入到残余物中得到白色粉末。
收率2.5g(62％)。Rf＝0.50(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.47(s，9H)，1.58(s，9H)，1.65-1.68(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，6.41(brs，1H)。
B.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-乙基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-3，8-二甲酸二叔丁酯(0.4g，1.1mmol)的DMF(8ml)溶液中于室温下加入NaH(80mg，2.2mmol)和乙基溴(166μl，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。向1-乙基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-3，8-二甲酸二叔丁酯(1.1mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中于0℃下加入TFA(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，将乙醚加入到残余物中得到34mg所需产物，收率为10％。向1-乙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(30mg，0.096mmol)的DMSO(1ml)溶液中，于室温下加入碳酸钾(13.8mg，0.1mmol)和6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(30.7mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将合并的萃取液浓缩，然后将残余物通过反相制备型HPLC纯化得到20mg所需产物，收率为3.6％。
Rf＝0.19(正己烷∶AcOEt＝1∶3)1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.01(s，9H)，1.22(t，3H)，1.63-1.66(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)，3.56(q，2H)，3.84(s，2H)，4.34(s，2H)，5.76(brs，1H)，6.59(s，1H)，8.91(s，1H)通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-8所列的式III化合物。
式III表7-8
7-577-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-3-丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯 向4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(25g，0.11mol)的EtOH(400ml)溶液中于室温下加入碳酸钾(4.4g，0.03mol)和2-羟基-2-甲基-丙腈(68.5ml，0.75mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸除溶剂后，将残余物用AcOEt萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体(36.2g)。向粗品黄色固体(36.2g)的甲苯(450ml)溶液中于室温下加入氯磺酰基异氰酸酯(10.3ml，0.12mol)和三乙基胺(18ml，0.13mol)。将反应混合物回流2.5小时。蒸除溶剂后，将浓HCl(30ml)和EtOH(250ml)加入到残余物中。将反应混合物回流1.5小时并蒸发。将反应混合物用水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到24.8g所需产物。
收率70％。
1H-NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.47-1.93(m，4H)，3.12-3.23(m，2H)，3.90-3.96(m，2H)，5.10(s，2H)，7.31-7.38(m，5H)。
B.3-丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 向2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5 ]癸烷-8-甲酸苄酯(24.4g，80mmol)的DMSO(240ml)溶液中，于室温下加入碳酸钾(16.5g，120mmol)和溴丙烷(11ml，120mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用水终止反应并用AcOEt∶乙醚(1∶1(v/v))萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用正己烷∶AcOEt＝2∶1(v/v)将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到21.2g所需产物，收率为76％。Rf＝0.8(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。向白色固体(21.2g)和10％Pd/C(3g)中加入MeOH(300ml。将反应混合物在室温及H2下搅拌18小时。过滤后，蒸除溶剂得到所需产物。
收率78％。Rf＝0.6(正己烷∶AcOEt＝1∶1)1H-NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)0.83(t，3H)，1.56(q，2H)，1.68-1.71(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)C.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-3-丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向3-丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(332mg，1.6mmol)的DMSO(4ml)溶液中，于室温下加入碳酸钾(234mg，1.7mmol)和6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(400mg，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。浓缩溶剂，然后将乙醚加入到残余物中得到浅黄色固体，将其过滤并用MeOH重结晶得到产物，收率为81％。
Rf＝0.50(AcOEt)。
1H-NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.92(t，3H)，1.01(s，9H)，1.68(q，2H)，1.75-1.79(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，2.80-2.84(m，2H)，3.84(s，2H)，4.33(s，2H)，6.60(s，1H)，8.91(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-9所列的式I化合物。
式I表7-9
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-10所列的式7-10的化合物。

表7-10 通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-11所列的式7-11的化合物。
表7-11 通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表7-12所列的式7-12的化合物。
表7-12
实施例8描述了6-苄基-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-2-甲腈的制备。
实施例8-16-苄基-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-胺 向5-溴-2，4-二氯嘧啶(14.0mmol)的甲醇(30ml)溶液中于室温下加入异丁基胺(28.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1天，然后用AcOEt稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行硅胶色谱(正己烷和正己烷∶AcOEt＝25∶1)得到产物，收率为78％。Rf＝0.52(正己烷∶AcOEt＝4∶1)。
B.5-溴-4-异丁基氨基-嘧啶-2-甲腈 向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-胺(11.2mmol)的DMSO(30ml)溶液中于室温下加入氰化钾(22.5mmol)和对甲苯磺酸钠(3.75mmol)的DMSO(17ml)溶液。将混合物在75℃下搅拌18小时并用AcOEt稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行硅胶色谱(正己烷∶AcOEt＝25∶1、15∶1和12∶1)得到产物，收率为84％。Rf＝0.46(正己烷∶AcOEt＝3∶1)。
C.6-苄基-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈将5-溴-4-异丁基氨基-嘧啶-2-甲腈(0.39mmol)、3-苯基-1-丙炔(0.78mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.02mmol)、碘化亚铜(I)(0.04mmol)和三乙基胺(1.2mmol)在DMF(3ml)中于75℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和氯化铵处理，然后将混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物进行硅胶柱色谱，用如下溶剂洗脱正己烷∶AcOEt＝10∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝8∶1(v/v)。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率为40.6％，Rf＝0.53(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-1所列的式8-1的化合物。
表8-1 8-37-(2，2-二甲基-丙基)-6-萘-2-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
A.2-丙-2-炔基-萘 向Mg粉(5.3mmol)和一小粒碘的THF(4ml)悬浮液中于室温下加入2-溴萘(4.6mmol)的THF(2ml)溶液并将混合物在85℃下搅拌0.5小时。在室温下加入溴化亚铜(I)(0.32mmol)，然后在0℃下加入甲氧基丙二烯(4.6mmol)的THF(3ml)溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入饱和氯化铵中，用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行硅胶色谱(正己烷∶AcOEt＝20∶1)得到产物，收率为18％。Rf＝0.5(正己烷∶AcOEt＝10∶1)。
B.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-萘-2-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 该化合物按照类似于以上8-1的方法制得。
Rf＝0.4(正己烷∶AcOEt＝3∶1)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(s，9H)，4.11(s，2H)，4.38(s，2H)，6.27(s，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.61(brs，1H)，7.75-7.88(m，3H)，8.82(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-2所列的式8-2的化合物。

表8-2 8-66-(4-氯-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺 向5-溴-2，4-二氯嘧啶(13.2mmol)的MeOH(20ml)溶液中于室温下加入新戊基胺(25.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1天，用AcOEt稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行硅胶色谱(正己烷∶AcOEt＝30∶1和3∶1)得到产物，收率为78％。
Rf＝0.62(正己烷∶AcOEt＝3∶1)
B.5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈 向氰化钠(10.4mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.1mmol)的水(2ml)和DMSO(1ml)溶液中于室温下加入(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(10.3mmol)的DMSO(17ml)溶液。将混合物在60℃下搅拌6小时并用AcOEt稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行硅胶色谱(正己烷∶AcOEt＝30∶1、10∶1和3∶1)得到产物，收率为84％。
Rf＝0.46(正己烷∶AcOEt＝3∶1)C.1-氯-4-丙-2-炔基-苯 D.6-(4-氯-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈(8.7mmol)和1-氯-4-丙-2-炔基-苯(13.1mmol)的DMF(30ml)溶液中于氮气下加入三乙基胺(25.8mmol)、碘化亚铜(I)(0.87mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.44mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时并用AcOEt稀释。将有机层用水、饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(正己烷∶AcOEt＝25∶1、15∶1、10∶1和5∶1)纯化得到产物，收率为95％。
Rf＝0.43(正己烷∶AcOEt＝3∶1)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，4.06(s，2H)，4.19(s，2H)，6.22(s，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，8.84(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-3所列的式8-3的化合物。
表8-3
8-13.
7-环己基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将6-(4-氯-苄基)-7-环己基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(1.5mmol)、1-甲基哌嗪(1.8mmol)、碳酸铯(1.4mmol)、2-(二叔丁基膦)-联苯(0.3mmol)和乙酸钯(II)的混合物在甲苯(6ml)中于100℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵终止反应，然后将混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物进行硅胶柱色谱，用如下溶剂洗脱2％MeOH的CH2Cl2溶液和3％MeOH的CH2Cl2溶液。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率为40.0％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-4所列的式8-4的化合物。
用二氯二(三苯基膦)钯(II)代替乙酸钯(II)以合成8-15。用1，4-二噁烷代替甲苯以合成8-17和8-19至8-27。

表8-4

8-287-环己基-6-(4-羟基甲基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向(4-丙-2-炔基-苯基)-甲醇(10mmol)和5-溴-4-环己基氨基-嘧啶-2-甲腈(7mmol)的DMF(20ml)溶液中加入三乙基胺(21mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.35mmol)和碘化亚铜(I)(0.7mmol)。将反应混合物在85℃下加热约2小时。将反应混合物用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩得到2.6g粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化。收率为58％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-5所列的式8-5的化合物。
表8-5 8-306-(4-溴甲基-苄基)-7-环己基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
在0℃及氮气下，向7-环己基-6-(4-羟基甲基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.43mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三苯基膦(0.47mmol)和四溴化碳(0.47mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将粗产物进行硅胶柱色谱，用如下溶剂洗脱正己烷∶AcOEt＝10∶1(v/v)、正己烷∶AcOEt＝8∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝5∶1(v/v)。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率为73.9％，Rf＝0.72(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-6所列的式8-6的化合物。
8-6表8-6 8-327-环己基-6-(4-二乙基氨基甲基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向(4-溴甲基-苄基)-7-环己基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.27mmol)的THF(2ml)溶液中于0℃下加入二乙基胺(0.54mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和氯化铵终止反应，然后将混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，用如下溶剂洗脱2％MeOH的CH2Cl2溶液和3％MeOH的CH2Cl2溶液。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率为83.3％，Rf＝0.39(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-7所列的式8-7的化合物。
表8-7
8-417-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将1-甲氧基-4-丙-2-炔基-苯(3.01mmol)在室温及氮气氛下溶于DMF(7ml)。向该溶液中依次加入5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈(2.01mmol)、三乙基胺(6mmol)、碘化亚铜(I)(0.2mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.1mmol)。将混合物在80℃及氮气氛下加热3小时。在室温下冷却后，将混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷∶AcOEt＝7∶1)得到7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为57％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-8所列的式8-8的化合物。
表8-8
8-487-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-乙基-哌嗪1-基甲基)-苄基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将1-乙基-哌嗪(1.1mmol)和6-(4-溴甲基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.35mmol)溶于DMF(3ml)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用AcOEt稀释，然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂，然后用2％MeOH的CH2Cl2溶液和7％MeOH的CH2Cl2溶液将残余物通过硅胶色谱纯化。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到晶体。收率为81.8％，Rf＝0.34(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-9所列的式8-9的化合物。
表8-9
8-577-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 将1，2，4-三唑(0.6mmol)溶于DMF(1ml)并加入氢化钠(0.6mmol)。将混合物搅拌并在0℃下加入6-(4-溴甲基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.5mmol)的DMF(1ml)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时并用H2O终止反应。将混合物用AcOEt萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，收率为57％。Rf＝0.50(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，4.06(s，2H)，4.22(s，2H)，5.36(s，2H)，6.22(s，1H)，7.18(d，2H)，7.23-7.39(m，2H)，7.98(s，1H)，8.09(s，1H)，8.83(s，1H)。
8-587-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苄基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A.4-丙-2-炔基-苯甲酸 向4-丙-2-炔基-苯甲醛(10mmol)的THF(30ml)溶液中加入氨基磺酸(16mmol)和氯化钠(30mmol)的水(15ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，然后将水层用两份50ml的CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化。收率62％。Rf＝0.44(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。
B.4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲酸
向4-丙-2-炔基-苯甲酸(6.3mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈(4.8mmol)的DMF(30ml)溶液中加入三乙基胺(14.4mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.48mmol)和碘化亚铜(I)(0.96mmol)。将反应混合物在75℃下加热约18小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，然后将水层用两份150ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化。收率51％。Rf＝0.18(只用AcOEt)。
C.7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苄基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲酸(0.3mmol)的DMF(3ml)溶液中于0℃下加入吗啉(0.6mmol)、水溶性碳二亚胺盐酸盐(0.45mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份50ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，收率为90％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-10所列的式8-10的化合物。
式8-10
表8-10 8-62N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 A.N-(4-丙-2-炔基-苯基)-甲磺酰胺 向4-丙-2-炔基-苯基胺(3.05mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份50ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到600mg粗产物。
Rf＝0.54(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。
B.N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 向N-(4-丙-2-炔基-苯基)-甲磺酰胺(1.0mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈(0.5mmol)的DMF(5ml)溶液中加入三乙基胺(1.5mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)和碘化亚铜(I)(0.1mmol)。将反应混合物在70℃下加热约2.5小时。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份50ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化。收率60.7％。
Rf＝0.55(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，3.04(s，3H)，4.07(s，2H)，4.20(s，2H)，6.24(s，1H)，6.40(brs，1H)，7.16(d，2H)，7.21(d，2H)，8.84(s，1H)。
8-63N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 A.(4-丙-2-炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向4-丙-2-炔基-苯基胺(85.4mmol)和三乙基胺(102.5mmol)的THF(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(128.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份150ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到22.6g粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，定量收率。
Rf＝0.70(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。
B.N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 向(4-丙-2-炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(7.5mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-甲腈(5.0mmol)的DMF(30ml)溶液中加入三乙基胺(15.0mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.5mmol)和碘化亚铜(I)(1.0mmol)。将反应混合物在80℃下加热约6小时。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份200ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到3.01g粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化。收率63％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-11所列的式8-11的化合物。

表8-11 8-656-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(9.1mmol)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入蒙脱石K-10(5.72g)。将反应混合物回流15小时，然后在玻璃过滤器上过滤。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，收率为79％。Rf＝0.37(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，2.38(s，3H)，3.55(s，3H)，4.02(s，2H)，4.14(s，2H)，6.21(s，1H)，7.04(d，2H)，7.19(d，2H)，7.31(s，1H)，7.52(brs，1H)，8.82(s，1H)8-667-(2，2-二甲基-丙基)-6-(4-吡咯-1-基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向6-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.32mmol)的乙酸(1ml)溶液中缓慢加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(0.35mmol)。将反应混合物回流2小时并冷却。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物进行硅胶柱色谱，用如下溶剂洗脱正己烷∶AcOEt＝6∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝4∶1(v/v)。蒸除后一流出液的溶剂，然后真空干燥得到标题化合物。收率为60.2％，Rf＝0.55(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，9H)，4.09(s，2H)，4.24(s，2H)，6.27(s，1H)，6.35-6.36(m，2H)，7.16-7.17(m，2H)，7.21(d，2H)，7.38(d，2H)，8.84(s，1H)。
8-67丁烷-1-磺酸{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-酰胺 向6-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.3mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中于0℃下缓慢加入三乙基胺(0.36mmol)和1-丁磺酰氯(0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份50ml的CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，收率为39％。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表8-12所列的式8-12的化合物。
表8-12
8-80N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺 向N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(0.377mmol)的DMF(5ml)溶液中于0℃下加入碳酸钾(0.453mmol)和碘甲烷(0.453mmol)。将反应混合物在室温下搅拌21小时。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份50ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到220mg粗产物。将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，收率为92％。Rf＝0.35(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，2.86(s，3H)，3.33(s，3H)，4.08(s，2H)，4.22(s，2H)，6.26(s，1H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，8.85(s，1H)。
8-81N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-乙酰胺 向6-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.3mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(0.36mmol)和乙酰氯(0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1天。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份50ml的AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，收率为84％。
Rf＝0.22(正己烷∶AcOEt＝1∶1)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，2.19(s，3H)，4.06(s，2H)，4.18(s，2H)，6.24(s，1H)，7.11(d，2H)，7.18(brs，1H)，7.49(d，2H)，8.83(s，1H)。
8-82N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-丁酰胺
向6-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.3mmol)的DMF(4ml)溶液中于0℃下加入丁酸(0.36mmol)、水溶性碳二亚胺(0.45mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物用氯化铵终止反应并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空蒸发得到129mg粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，收率为96％。Rf＝0.46 (正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(t，3H)，1.04(s，9H)，1.70-1.85(m，2H)，2.35(t，2H)，4.06(s，2H)，4.18(s，2H)，6.24(s，1H)，7.11(d，2H)，7.12(brs，1H)，7.51(d，2H)，8.82(s，1H)。
8-83N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-琥珀酰胺酸 向6-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.626mmol)的THF(3ml)溶液中加入琥珀酸酐(0.626mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，定量收率。
Rf＝0.49(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，2.56(s，4H)，4.18(s，2H)，4.30(s，2H)，6.40(s，1H)，7.25(d，2H)，7.63(d，2H)，9.06(s，1H)，10.25(br s，1H)。
8-84N-{4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯基}-琥珀酰胺酸 向N-苄基亚氨基二乙酸(2mmol)的THF(15ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(4.4mmol)。将反应混合物回流10分钟。将6-(4-氨基-苄基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈加入到反应混合物中，然后将混合物在80℃下搅拌1天。将混合物用饱和氯化铵终止反应并用两份100ml的AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到874mg标题化合物，收率为86％。
Rf＝0.48(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，3.58(s，4H)，3.73(s，2H)，4.10(s，2H)，4.25(s，2H)，6.30(s，1H)，7.12(d，2H)，7.25(d，2H)，7.35(m，5H)，8.85(s，1H)。
实施例9描述了邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮和2，6-二氧代-哌嗪衍生物的制备。
实施例9-17-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向500mg(1.63mmol)苯基邻苯二甲酰亚胺的20ml DMF溶液中依次加入315mg(2.28mmol)K2CO3和500mg(1.63mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。进行硅胶色谱(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝2∶1)得到412mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为68％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(s，9H)，4.39(s，2H)，5.12(s，2H)，6.70(s，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)，8.88(s，1H)。
Rf＝0.24(正己烷∶AcOEt＝1∶1)通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-1所列的式9-1的化合物。
表9-1


9-26N-{2-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-甲磺酰胺 向催化量PtO2的10ml MeOH和10ml AcOEt溶液中加入200mg(0.48mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(5-硝基-1，3-二氧代-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈并将混合物在H2气氛下搅拌。搅拌3小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩得到粗胺。向该粗胺中于0℃下加入0.052ml(0.67mmol)甲磺酰氯，然后将混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到98mg所需的N-{2-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-甲磺酰胺，收率为44％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，3.18(s，3H)，4.30(s，2H)，5.11(s，2H)，6.72(s，H)，7.57(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.90(d，1H)，9.03(s，1H)，10.70(s，1H)。Rf＝0.62(AcOEt)。
9-277-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-甲基-1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-酞嗪-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向338mg(1.3mmol)邻苯二甲酰肼的20ml DMF溶液中依次加入252mg(1.83mmol)K2CO3和400mg(1.30mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。进行硅胶色谱(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝1∶2)得到412mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-酞嗪-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为70％。将得到的产物用MeI在相同条件下处理得到N-甲基化的化合物。向295mg(0.76mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-酞嗪-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的20ml DMF溶液中依次加入0.066ml(1.06mmol)MeI和168mg(1.22mmol)K2CO3并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。进行硅胶色谱(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝1∶4)得到238mg 7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(3-甲基-1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-酞嗪-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.07(s，9H)，3.63(s，3H)，4.47(s，2H)，5.51(s，2H)，6.63(s，1H)，7.25(d，1H)，7.28-7.45(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)，8.24(dd，1H)，8.82(s，1H)。
Rf＝0.40(正己烷∶AcOEt＝1∶4)9-286-[3-(4-氯-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向200mg(0.61mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的10ml DMF溶液中于室温下依次加入136mg(0.98mmol)K2CO3、138mg(0.86mmol)对氯苄基氯的2ml DMF溶液和142mg(0.86mmol)KI。搅拌18小时后，将反应混合物用冰水终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。进行硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2∶AcOEt＝8∶1)得到203mg所需的6-[3-(4-氯-苄基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，3.78(s，2H)，4.37(s，2H)，4.53(s，2H)，4.96(s，2H)，6.74(s，1H)，7.18(d，2H)，7.34(d，2H)，8.92(s，1H)。
Rf＝0.28(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-2所列的式9-2的化合物。
表9-2

9-456-[(R)-3-(4-氯-苄基)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)(R)-2-(4-氯-苄基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 将3g(18mmol)(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐、2.1g(15mmol)4-氯-苯甲醛和2.94ml(21mmol)三乙基胺溶于100ml CH2Cl2并在室温及N2气氛下加入过量MgSO4。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物过滤并用CH2Cl2洗涤。减压浓缩滤液。向粗亚胺的250ml MeOH溶液中于0℃下分批加入2.04g(54mmol)NaBH4。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后减压浓缩至全部体积的1/4。将混合物用AcOEt萃取，将合并的萃取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩得到3.72g所需的(R)-2-(4-氯-苄基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，收率为97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.92-0.95(m，6H)，1.75(brs，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.97(d，1H)，3.53(d，1H)，3.72(s，3H)，3.80(d，1H)，7.27(s，4H)。
Rf＝0.76(正己烷∶AcOEt＝1∶1)B)(R)-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮 向1.68g(6.59mmol)(R)-2-(4-氯-苄基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯的20ml乙酸溶液中于室温及N2气氛下加入0.64g(7.91mmol)氰酸钾。将混合物在室温下搅拌15小时并在100℃下加热3小时，然后将反应混合物减压浓缩。将混合物用AcOEt萃取，将合并的萃取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到1.57g所需的(R)-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮，收率为77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.92(d，3H)，1.12(d，3H)，2.14-2.22(m，1H)，3.70(d，1H)，4.06(d，1H)，4.98(d，1H)，7.20(d，2H)，7.34(d，2H)，8.21(brs，1H)。
Rf＝0.38(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
C)6-[(R)-3-(4-氯-苄基)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向0.5g(1.63mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的DMF(5ml)溶液中于室温及N2气氛下加入0.653g(2.45mmol)(R)-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮和0.293g(2.12mmol)K2CO3。将混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到0.644g所需的6-[(R)-3-(4-氯-苄基)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.80(d，3H)，1.04(s，9H)，1.10(d，3H)，2.16-2.23(m，1H)，3.69(d，1H)，4.10(d，1H)，4.36(s，2H)，4.89-5.00(m，3H)，6.67(s，1H)，7.18(d，2H)，7.33(d，2H)，8.92(s，1H)。
Rf＝0.41(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-3所列的式9-3的化合物。
表9-3
9-507-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4，8，8-四氧代-1-氧杂-8λ6-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 向2.15g(15mmol)4-羟基-四氢-噻喃-4-甲腈的40ml甲苯溶液中于室温下滴加1.30ml(15mmol)氯磺酰基异氰酸酯。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将2.09ml(15mmol)三乙基胺加入到混合物中。将混合物在110℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌15小时并减压浓缩。在室温下将16ml乙醇和3.2ml浓盐酸加入到残余物中。在110℃下搅拌5小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到1.14g所需的1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮，收率为41％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.10-2.15(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.66-2.71(m，2H)，2.95-3.02(m，2H)，8.47(brs，1H)。
Rf＝0.57(AcOEt∶正己烷＝1∶1)。
B)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向200mg(0.52mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈和146mg(0.78mmol)1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮的5ml DMF溶液中于室温下加入117mg(0.846mmol)K2CO3。搅拌18小时后，将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化得到85mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(NVP-TAB516-NX)，收率为32％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02(s，9H)，2.00-2.06(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，2.93-3.00(m，2H)，4.32(s，2H)，4.95(s，2H)，6.69(s，1H)，8.94(s，1H)。
Rf＝0.58(AcOEt∶正己烷＝1∶1)。
C)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4，8，8-四氧代-1-氧杂-8λ6-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向80mg(0.193mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的4ml CH2Cl2溶液中于室温下加入83mg(0.484mmol)3-氯过苯甲酸。搅拌1小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化得到54mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4，8，8-四氧代-1-氧杂-8λ6-硫杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。收率为62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，2.28-2.32(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.19-3.23(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，4.35(s，2H)，5.01(s，2H)，6.78(s，1H)，9.01(s，1H)Rf＝0.23(AcOEt∶正己烷＝1∶1)9-517-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
A).1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈 向2g(10.6mmol)1-苄基-哌啶-4-酮的14ml乙醇溶液中于0℃下加入6.8ml(74.5mmol)2-羟基-2-甲基-丙腈和0.41g(3mmol)K2CO3。将混合物在0℃下搅拌5小时并用乙醚稀释。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。进行硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)得到1.94g所需的1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈，收率为85％。
Rf＝0.38(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)8-苄基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮盐酸盐 向1.94g(9mmol)1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈的30ml甲苯溶液中于室温下滴加0.78ml(9mmol)氯磺酰基异氰酸酯。将混合物在110℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌18小时并浓缩。在室温下加入5ml乙醇和6N HCl并将混合物在110℃下搅拌5小时。加入H2O和CH2Cl2并将水层浓缩。将甲醇加入到残余物中并收集沉淀物。将粗产物用于下一步骤。
C)6-(8-苄基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向1.23g(4mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的20ml DMF溶液中加入1.42g(4.8mmol)8-苄基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮盐酸盐(4.8mmol)和2.85g(20.6mmol)K2CO3。将混合物在50℃下搅拌3小时。加入0.67ml(4.8mmol)三乙基胺并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过HPLC(正己烷/AcOEt)纯化得到0.59g所需的6-(8-苄基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。收率为30％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，1.72-1.82(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)，2.80-2.89(m，2H)，3.56(s，2H)，4.33(s，2H)，4.95(s，2H)，6.69(s，1H)，7.27-7.38(m，5H)，8.94(s，1H)。
Rf＝0.38(正己烷∶AcOEt＝1∶1)通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-4所列的式9-4的化合物。

表9-4 实施例9-543-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2，2，2-三氯-乙酯 向0.22g(0.45mmol)6-(8-苄基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的4mlCH3CN溶液中于室温下加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.91mmol)并将混合物搅拌18小时。加入NH4Cl水溶液，然后将有机层用AcOEt萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到0.25g 3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2，2，2-三氯-乙酯，收率为96％。
Rf＝0.56(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.78-1.88(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，3.38-3.5(m，2H)，4.12-4.22(m，2H)，4.26(s，2H)，4.7-4.85(m，2H)，4.98(s，2H)，6.71(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例9-557-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向0.25g(0.43mmol)3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2，2，2-三氯-乙酯的7ml乙酸溶液中于室温下加入112mg(1.7mmol)锌粉并将混合物在室温下搅拌3小时。在室温下补加300mg(4.6mmol)锌粉并将混合物搅拌2小时。通过硅藻土滤除锌后，加入NaHCO3水溶液并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过HPLC(H2O-0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA)纯化。收集级分，用5％NaHCO3水溶液碱化，用AcOEt萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩得到0.046g所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为28％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，1.68-1.78(m，2H)，1.98-2.12(m，2H)，2.94-3.15(m，4H)，4.33(s，2H)，4.96(s，2H)，6.70(s，1H)，8.94(s，1H)。
Rf＝0.2(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
9-567-(2，2-二甲基-丙基)-6-(8-乙基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈(0.63mmol)的DMF(2ml)溶液中加入乙基溴(0.69mmol)、K2CO3(0.76mmol)和NaI(0.95mmol)。将混合物在室温及氮气氛下搅拌18小时。将反应混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过HPLC(H2O-0.1％TFA/乙睛-0.1％TFA)纯化。收集级分，用5％NaHCO3水溶液碱化，用AcOEt萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩得到7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(8-乙基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-5所列的式9-5的化合物。
表9-5
9-627-(2，2-二甲基-丙基)-6-(8-甲磺酰基-2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向0.2g(0.5mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的5ml CH2Cl2溶液中加入0.05ml(0.65mmol)甲磺酰氯和0.08ml(0.57mmol)三乙基胺。将混合物在室温下搅拌18小时，然后通过HPLC(正己烷/AcOEt)纯化得到产物，收率为48％。
Rf＝0.21(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，9H)，1.85-1.95(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.84(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.75-3.85(m，2H)，4.33(s，2H)，4.98(s，2H)，6.72(s，1H)，8.95(s，1H)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-6所列的式9-6的化合物。
表9-6 9-657-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯向6.45g(0.02mol)1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮的65ml DMF溶液中于室温下加入3.32g(0.024mol)K2CO3和7.35g(0.027mol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。搅拌5小时后，将反应混合物过滤以除去K2CO3。将滤液用AcOEt和H2O稀释，然后用AcOEt萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到9.43g所需的3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，收率为90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，1.47(s，9H)，1.58-1.65(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，3.15-3.27(m，2H)，3.91-4.05(m，2H)，4.33(s，2H)，4.92(s，2H)，5.74(brs，1H)，6.71(s，1H)，8.92(s，1H)。
Rf＝0.25(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 向0.9g(0.024mol)NaH的90ml DMF悬浮液中于室温下加入9.34g(0.019mol)3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。搅拌10分钟后，在0℃下缓慢加入1.6ml(0.026mol)碘甲烷。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用冷H2O终止反应并将混合物用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到1.54g所需的3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，收率为92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，1.47(s，9H)，1.55-1.64(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)，2.85(s，3H)，3.38-3.52(m，2H)，4.00-4.22(m，2H)，4.35(s，2H)，4.92(s，2H)，6.64(s，1H)，8.91(s，1H)。
Rf＝0.20(CH2Cl2∶AcOEt＝9∶1)。
C)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向7.62g(0.015mol)3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的30ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入30ml(389mmol)TFA。在室温下搅拌1小时后，在0℃下将饱和NaHCO3加入到反应混合物中并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用MgSO4干燥，然后减压浓缩得到所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，定量收率。粗产物不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，9H)，1.58-1.67(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，2.89(s，3H)，3.03-3.1 1(m，2H)，3.31-3.40(m，2H)，4.35(s，2H)，4.92(s，2H)，6.64(s，1H)，8.91(s，1H)。
Rf＝0.25(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
9-667-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
向27.4mg(0.685mmol)NaH和6.5mg(0.025mmol)18-冠-6的2.0mlDMF悬浮液中于室温下加入200mg(0.488mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。搅拌10分钟后，在0℃下加入75μl(0.823mmol)1-溴丙烷并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用冷H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到90.5mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(1-甲基-2，4-二氧代-8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为41％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.91(t，3H)，1.03(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，1.60-1.67(m，2H)，2.00-2.13(m，2H)，2.42(t，2H)，2.68-2.80(m，2H)，2.82-2.91(m，2H)，2.88(s，3H)，4.35(s，2H)，4.91(s，2H)，6.64(s，1H)，8.90(s，1H)。
Rf＝0.15(AcOEt∶MeOH＝4∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用原料(实施例9-1)和适当的溴化物或氯化物制得下表9-7所列的式9-7的化合物。

表9-7
9-817-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向147.2mg(0.297mmol)3-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的2.0ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入2ml(25.96mmol)TFA。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在0℃下加入饱和NaHCO3。将混合物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到26.3mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率22％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(s，2H)，1.54-1.72(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.78-2.89(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，4.33(s，2H)，4.92(s，2H)，6.15(brs，1H)，6.64(s，1H)，8.91(s，1H)。
Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
9-827-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)8-丙基-哌啶-4-酮 向20g(0.130mol)4-哌啶酮盐酸盐一水合物的200ml DMF溶液中于0℃下加入23.4g(0.170mol)K2CO3和25ml(0.274mol)1-溴丙烷。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤以除去K2CO3。将滤液用AcOEt萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩得到17.11g所需的8-丙基-哌啶-4-酮，收率为93％。粗产物不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.94(t，3H)，1.55(dd，2H)，2.39-2.48(m，6H)，2.74(t，4H)。
Rf＝0.30(AcOEt)。
B)8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 将12.6g(0.257mol)NaCN的35ml H2O溶液在5分钟内滴加到17.1g(0.121mol)1-丙基-哌啶-4-酮和25.4g(0.264mol)(NH4)2CO3的65ml H2O和75ml MeOH溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天。滤除所生成的沉淀，将滤液减压浓缩并溶于EtOH。除去不溶物后，再次将滤液减压浓缩。通过过滤分离出所形成的物质，然后用乙醚洗涤得到17.11g所需的8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮，收率为40％。粗产物不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)0.84(t，3H)，1.37-1.49(m，4H)，1.72-1.83(m，2H)，2.02-2.27(m，2H)，2.24(t，2H)，2.66-2.75(m，2H)，8.03(brs，1H)。
Rf＝0.10(AcOEt)。
C)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向7.73g(0.037mol)8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮的70mlDMF溶液中于室温下加入4.39g(0.032mol)K2CO3和7.50g(0.024mol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后滤出K2CO3。将滤液用AcOEt、H2O稀释并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到5.87g所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-8-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.91(t，3H)，1.03(s，9H)，1.44-1.56(m，2H)，1.62-1.70(m，2H)，2.09-2.22(m，4H)，2.34(t，2H)，2.89-2.98(m，2H)，4.33(s，2H)，4.92(s，2H)，5.77(brs，1H)，6.64(s，1H)，8.91(s，1H)。
Rf＝0.26(AcOEt∶MeOH＝4∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-8所列的式9-8的化合物。
表9-8
9-907-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-8-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)8-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 将182.2mg(3.718mmol)NaCN的0.5ml H2O溶液在5分钟内滴加到300.0mg(1.693mmol)1-嘧啶-2-基-哌啶-4-酮和341.0mg(3.549mmol)(NH4)2CO3的0.9ml H2O和1.1ml MeOH溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天。滤除沉淀，将滤液用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩得到180mg所需的8-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮，收率为43％，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO，δ)1.55-1.62(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，3.33-3.44(m，2H)，4.40-4.48(m，2H)，6.64(t，1H)，8.37(d，2H)，8.59(brs，1H)，10.7(brs，1H)。Rf＝0.3(AcOEt)。
B)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-8-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向180.0mg(0.728mmol)8-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮的2.0ml DMF溶液中于室温下加入99.4mg(0.719mmol)K2CO3和170.0mg(0.553mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈。将混合物在室温下搅拌5小时并过滤。将混合物用AcOEt和H2O稀释，然后用AcOEt萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到151.5mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，4-二氧代-8-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.01(s，9H)，1.67-1.77(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，3.45-3.54(m，2H)，4.32(s，2H)，4.51-4.60(m，2H)，4.93(s，2H)，6.55(t，1H)，6.65(brs，1H)，6.66(s，1H)，8.33(d，2H)，8.92(s，1H)。
Rf＝0.44(AcOEt)。
9-914-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
A)4-苄基-哌嗪-2，6-二酮 向15g(67mmol)苄基亚氨基二乙酸的300ml CH2Cl2悬浮液中依次加入28ml(201mmol)三乙基胺、21.77g(161mmol)1H-羟基苯并三唑和10.6g(94mmol)三氟乙酰胺，然后在0℃下加入28.34g(147.8mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用冷H2O终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝2∶1)得到10g所需的4-苄基-哌嗪-2，6-二酮，收率为73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)3.37(s，4H)，3.67(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)，8.35(brs，1H)。
Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)哌嗪-2，6-二酮 将10g(49mmol)4-苄基-哌嗪-2，6-二酮和催化量的10％Pd/C的混合物在200ml MeOH和50ml CH2Cl2中于室温下搅拌18小时。通过硅藻土滤出反应混合物，然后将滤液减压浓缩得到粉末，将其用AcOEt洗涤得到5.47g所需的哌嗪-2，6-二酮，收率为98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)3.15(m，4H)，3.35(s，4H)，10.80(brs，1H)。
Rf＝0.27(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
C)3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向0.8g(7mmol)哌嗪-2，6-二酮的10ml二噁烷和10ml H2O溶液中于0℃下依次加入1.46ml(10.5mmol)三乙基胺和1.99g(9.1mmol)(Boc)2O的5ml二噁烷溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用AcOEt稀释，然后用AcOEt萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩得到1.2g所需的3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，收率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.49(s，9H)，4.30(s，4H)，8.53(s，1H)。
Rf＝0.68(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
D)4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向6g(28mmol)3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的70ml DMF溶液中于0℃下加入4.64g(32.3mmol)K2CO3和6.89g(22.4mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，然后将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝3∶1)得到10.5g所需的4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，收率为85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02(s，9H)，4.36(s，2H)，4.39(s，4H)，5.19(s，2H)，6.53(s，1H)，8.88(s，1H)。
Rf＝0.48(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
9-927-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，6-二氧代-4-苯硫基-哌嗪-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向4.65g(22.8mmol)4-苄基-哌嗪-2，6-二酮的50ml DMF溶液中于0℃下加入3.40g(24.6mmol)K2CO3和5g(16.2mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，然后将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝2∶1)得到5.75g所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，6-二氧代-4-苯硫基-哌嗪-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02(s，9H)，3.46(s，4H)，3.56(s，2H)，4.34(s，2H)，5.15(s，2H)，6.53(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，8.88(s，1H)。
Rf＝0.48(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-9所列的式9-9化合物。
表9-9 9-977-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向10.5g(23.9mmol)4-[2-氰基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-3，5-二氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的300ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入52ml(675mmol)TFA。将反应混合物升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，用饱和NaHCO3中和并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2∶AcOEt＝1∶3)得到7.18g所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为88.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02(s，9H)，1.57(brs，1H)，3.78(s，4H)，4.36(s，2H)，5.19(s，2H)，6.56(s，1H)，8.86(s，1H)。
Rf＝0.20(AcOEt)。
9-986-[4-(丁烷-1-磺酰基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向200mg(0.59mmol)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-(2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈的4ml吡啶溶液中于0℃下加入184mg(1.2mmol)1-丁磺酰氯。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时，然后将混合物减压浓缩。将得到的粗粉末溶于CH2Cl2，然后将CH2Cl2层用1N HCl水溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将CH2Cl2层减压浓缩得到无色粉末，将其用乙醚洗涤得到195mg所需的6-[4-(丁烷-1-磺酰基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H]吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.93(t，3H)，1.02(s，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.28(s，4H)，4.32(s，2H)，5.20(s，2H)，6.58(s，1H)，8.87(s，1H)。
Rf＝0.26(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表9-10所列的式9-10的化合物。
表9-10 9-1017-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-氟-苯基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 A)(4-氟-苯基氨基)-乙酸甲酯 向25g(225mmol)对氟苯胺的250ml DMF溶液中于室温下依次加入25.56ml溴乙酸甲酯和46.6g K2CO3。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝3∶1)得到34.3g所需的(4-氟-苯基氨基)-乙酸甲酯，收率为83.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)3.78(s，3H)，3.88(s，2H)，4.16(brs，1H)，6.50-6.60(m，2H)，6.85-6.95(s，2H)。
Rf＝0.45(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)[叔丁氧基羰基甲基-(4-氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯 向15g(4-氟-苯基氨基)-乙酸甲酯的70ml DMF溶液中于室温下依次加入15.7ml溴乙酸叔丁酯和15.84g K2CO3。在65℃下搅拌18小时后，将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝2∶1)得到20g所需的[叔丁氧基羰基甲基-(4-氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯，收率为82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.45(s，9H)，3.785(s，3H)，3.99(s，2H)，4.11(s，1H)，6.50-6.60(m，2H)，6.87-6.97(s，2H)。
Rf＝0.55(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
C)4-(4-氟-苯基)-哌嗪-2，6-二酮 向5g(16.8mmol)[叔丁氧基羰基甲基-(4-氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯的100ml MeOH溶液中于0℃下加入33.7ml(1mol)KOH水溶液。将反应混合物搅拌4小时并用1M HCl溶液酸化。将混合物用CH2Cl2萃取数次，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩得到4.08g所需的粗一元酸，收率为85％。将粗酸的200ml CH2Cl2溶液用31ml TFA处理。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物减压浓缩得到4.92g三氟乙酸盐形式的所需的[羧基甲基-(4-氟-苯基)-氨基]-乙酸，收率为100％。向4.92g(14.4mmol)[羧基甲基-(4-氟-苯基)-氨基]-乙酸的300ml CH2Cl2溶液中依次加入9.63ml(69.2mmol)三乙基胺、4.67g(34.6mmol)1H-羟基苯并三唑和2.45g(21.7mmol)三氟乙酰胺，然后在0℃下加入6.64g(34.6mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用冷H2O终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶AcOEt＝1∶1)得到1.15g所需的4-(4-氟-苯基)-哌嗪-2，6-二酮，收率为38％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)4.03(s，4H)，6.85-6.95(m，2H)，7.00-7.10(s，2H)，8.21(brs，1H)。
Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
D)7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-氟-苯基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈 向176mg(0.8mmol)4-(4-氟-苯基)-哌嗪-2，6-二酮的5ml DMF溶液中于室温下加入176mg(0.8mmol)6-溴甲基-7-(2，2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈和0.126g(0.9mmol)K2CO3并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用H2O终止反应并用AcOEt萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷∶丙酮＝3∶1)得到169mg所需的7-(2，2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-氟-苯基)-2，6-二氧代-哌嗪-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈，收率为59.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02(s，9H)，4.14(s，4H)，4.33(s，2H)，5.20(s，2H)，6.37(s，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.00-7.10(s，2H)，8.83(brs，1H)。
Rf＝0.40(正己烷∶AcOEt＝1∶1)实施例10 向5g 2，4-二氯-5-硝基-嘧啶的150ml二氯甲烷溶液中于0℃下依次加入3.1g新戊基胺和10.5ml二异丙基乙基胺。2小时后，将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干得到黄色结晶状的(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺。
将1.95g(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺和1.69g铁屑在10ml甲醇/浓HCl＝1∶1中加热回流。冷却并用水稀释后，沉淀出浅黄色结晶状的2-氯-N4-(2，2-二甲基-丙基)-嘧啶-4，5-二胺。
向4.2g 2-氯-N4-(2，2-二甲基-丙基)-嘧啶-4，5-二胺的40ml DMA溶液中加入1.6ml POCl3。将溶液在100℃下搅拌2小时，冷却，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发至干得到褐色油状的2-氯-9-(2，2-二甲基-丙基)-8-甲基-9H-嘌呤。
将6.1g 2-氯-9-(2，2-二甲基-丙基)-8-甲基-9H-嘌呤、1.25g NaCN和0.57gDABCO在60ml DMSO/H2O＝90∶10中于80℃下加热6小时。将粗混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取，然后将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。用乙酸乙酯/己烷＝1∶1进行硅胶色谱后得到浅棕色粉末状的9-(2，2-二甲基-丙基)-8-甲基-9H-嘌呤-2-甲腈。
将1.1g 9-(2，2-二甲基-丙基)-8-甲基-9H-嘌呤-2-甲腈、1.7g N-溴琥珀酰亚胺和116mg过氧化二苯甲酰的混合物在5ml CCl4中加热回流18小时。将混合物蒸发，然后用己烷/乙酸乙酯对残余物进行硅胶色谱，得到浅黄色蜡状的8-溴甲基-9-(2，2-二甲基-丙基)-9H-嘌呤-2-甲腈。
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表10-1所列的式10-1的化合物。
表10-1
通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表10-2所列的式10-2的化合物。
表10-2 通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表10-3所列的式10-3的化合物。

表10-3 通过重复以上所述的过程，采用适当的原料和条件制得下表10-4所列的式10-4的化合物。
表10-4

权利要求
1.式I化合物或其可药用盐或酯 其中R是H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1是H、低级烷基或C3至C10环烷基，并且R2是低级烷基或C3至C10环烷基，并且其中R1和R2彼此独立地是未取代的或被卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或未取代的或单-或-二-低级烷基取代的氨基所取代；X是＝N-或＝C(Z)-，其中Z是H、-C(O)-NR3R4、-NH-C(O)-R3、-CH2-NH-C(O)-R3、-C(O)-R3、-S(O)-R3、-S(O)2-R3、-CH2-C(O)-R3、-CH2-NR3R4、-R4、-C≡C-CH2-R5、N-杂环基、N-杂环基-羰基或-C(P)＝C(Q)-R4，其中P和Q彼此独立地是H、低级烷基或芳基，R3是芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，R4是H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，或者其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基，其中N-杂环基表示通过其氮原子连接的饱和、部分不饱和或芳香族的含氮杂环部分，其含有3至8个环原子，所述环原子还可另外包括1、2或3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6是H或未取代的或取代的(低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基例如甲酰基、乙酰基或丙酰基，或芳基酰基例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2)，并且，其中的N-杂环基可以任选地稠合成一个二环结构，例如与苯或吡啶环稠合，并且其中的N-杂环基可以任选地与一个3至8元的环烷基或杂环以螺环结构连接，其中的杂环具有3至10个环原子并且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6如上所定义)，并且其中杂环基表示具有3至10个环原子并且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的环，其中R6如上所定义)，并且其中R3和R4彼此独立地是未取代的或被一个或多个、例如1-3个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO2或未取代或取代的(单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中的取代包含1至3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基))，并且，其中R5是芳基、芳基-低级烷基、芳氧基、芳酰基或如上定义的N-杂环基，并且，其中R5是未取代的或被R7所取代，所述R7代表1至5个选自下列的取代基卤素、羟基、CN、NO2或氧代，或者是未取代的或取代的(低级烷氧基、低级烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义)，并且其中R7是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代卤素、羟基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基羰基、低级烷氧基或低级烷基酰氨基；R13是低级烷基、C3至C10环烷基或C3-C10环烷基-低级烷基，所有这些基团均彼此独立地是未取代的或被卤素、羟基、CN、NO2或未取代的或单-或二-低级烷基-取代的氨基所取代；并且R14是H或未取代的或取代的(芳基、芳基-W-、芳基-低级烷基-W-、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基-W-、N-杂环基或N-杂环基-W-(其中N-杂环基如上所定义)、邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪)，其中-W-是-O-、-C(O)-、-NH(R6)-、-NH(R6)-C(O)-、-NH(R6)-C(O)-O-(其中R6如上所定义)、-S(O)-、-S(O)2-或-S-，其中R14是未取代的或被R18所取代，所述R18代表1至10个选自下列的取代基卤素、羟基、CN、NO2、氧代、酰氨基、羰基、磺酰氨基、低级烷基二氧基亚甲基，或未取代的或取代的(低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基羰基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、N-杂环基、N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义)、杂环基，或者含芳基的R14具有与含杂原子的环稠合的芳基，并且其中R18是未取代的或被R19所取代，所述R19代表1至4个选自下列的取代基卤素、羟基、CN、NO2或氧代，或未取代的或取代的(低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、C3-C10环烷基、低级烷氧基羰基、卤代-低级烷基、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳氧基、芳酰基(例如苯甲酰基)、酰基(例如低级烷基羰基)、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上所定义))，其中R19是未取代的或被1至4个选自卤素、羟基、CN、NO2、氧代、未取代的或单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基的取代基所取代。
2.权利要求1所述的化合物，其为式II化合物或其可药用盐或酯 其中R13和R14如权利要求1中所定义。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或酯，其选自实施例2至10中的任何一个。
4.用作药物的权利要求1所述的化合物。
5.包含权利要求1所述的化合物作为活性成分的药物组合物。
6.对患有或易患与组织蛋白酶K有关的疾病或医学病症的患者进行治疗的方法，该方法包括向患者施用有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗性或预防性治疗与组织蛋白酶K有关的疾病或医学病症的药物中的用途。
8.制备式I化合物或其盐或酯的方法，该方法包括i)为了制备式V’化合物或其可药用盐或酯 其中R13如上所定义且R14’如以上关于R14的定义，所不同的是R14’不是未取代或取代的碳环芳基，将式XI的卤代前体 其中R13如上所定义且Halo优选是溴，与R14’前体偶联；或者ii)为了制备式V”化合物或其可药用盐或酯 其中R13如上所定义且R14”是未取代或取代的(碳环芳基或唑系)，将相应的式XII的碳环芳基-1-丙-2-炔或唑系-1-丙-2-炔与式XIII的5-卤代-嘧啶-2-甲腈前体环合 其中Halo优选是Br，并且R13和R14”如上所定义；然后，如果需要的话，将得到的产物转化成式I的其它化合物，或者转化成其盐类或酯类。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其可药用盐或酯，其中的符号具有所定义的含义，它是组织蛋白酶K的抑制剂，因此可用于治疗与组织蛋白酶K有关的疾病和医学病症，例如包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症和肿瘤在内的各种病症。
文档编号A61K31/5377GK1549817SQ02816840
公开日2004年11月24日 申请日期2002年8月29日 优先权日2001年8月30日
发明者C·贝特斯查尔特, 早川谦二, 入江统, 榊润一, 岩崎源司, R·拉特曼, M·米斯巴奇, 手纳直规, C 贝特斯查尔特, 二, 司, 拱推, 芈, 规 申请人:诺瓦提斯公司