专利名称：清开灵眼用凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种治疗眼科疾病的药物，本发明还涉及清
开灵眼用凝胶及其制备方法。
背景技术：
清开灵注射液是在古代名方"安宫牛黄丸"的基础上开发出的中药复方制剂，目前"清开灵"已有多种剂型，如注射液、冻干粉针、颗粒剂、片剂、口服液等，主要成份为胆酸、珍珠母粉、猪去氧胆酸、栀子、水牛角粉、板蓝根、黄芩苷、金银花。其功能主治为清热解毒，化痰通络，醒神开窍。用于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清患者，如急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。现代药理学研究证明，清开灵注射液主要有效成分为栀子苷、黄芩苷、猪胆酸、珍珠母等，具有改善微循环、解热、镇静、抗病毒、抗菌作用，能抑制病毒复制和多种致病菌生长。我们在长期的临床应用中，发现清开灵注射液对结膜炎、角膜炎、虹膜炎、眼内炎等炎症性眼病等亦具有较好治疗作用。清开灵注射液静脉给药的临床不良反应时有发生，严重制约其在临床中的广泛应用。普通的滴眼液滴眼后立即被结膜囊中的泪液稀释，并很快从泪道排出，作用时间短暂，而采用高分子亲水聚合物为基质的凝胶剂作为药物载体，制备成的眼用凝胶剂，有效的解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的是将"清开灵注射液"处方药材，采用特定的制法制得的清开灵眼用
凝胶剂，以避免清开灵注射液的不良反应和满足临床眼科局部用药的需求。 本发明的一个目的是提供一种清开灵眼用凝胶制剂，清开灵眼用制剂包括原位凝
胶、PH敏感凝胶、温度敏感凝胶、离子敏感凝胶，该制剂对多种眼科疾病治疗效果较好。 本发明的另一个目的是提供一种清开灵眼用凝胶的制备方法，该方法制备的眼用
制剂起缓释作用，生物利用度高。 为实现上述目的，本发明是由以下技术方案实现的清开灵眼用凝胶的处方胆酸 13份珍珠母 200份猪去氧胆酸15份栀子100份水牛角100份板蓝根800份黄芩苷20份金银花80份凝胶基质0. 5-20份渗透压调节剂0. 001-1份
4抑菌剂
ra调节剂纯净水或注射用水
0. 001-1份0. 001-1份 清开灵眼用凝胶 1000g或ml 本发明所述的凝胶基质为泊洛沙姆、卡泊姆、聚乙烯醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、透明质酸钠、玻璃酸钠、聚乙二醇、羟丙甲纤维素等的一种或一种以上的混合物。 本发明所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油等其中 一种或一种以上的混合物。 本发明所述的抑菌剂为对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇等其中一种或一种以上混合物。 (2)栀子100g，加水煎煮2次，第一次1小时，第二次O. 5小时，合并煎液，滤液浓縮至25ml，加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。
(3)金银花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60ml，加乙醇使含醇量达75% ，滤过，滤液调节Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85 % ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (4)水牛角粉100g，用氢氧化钡溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分别水解7-9小时，滤过，合并滤液，调节PH值至3. 5-4. 0，滤过，滤液加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，冷藏备用。 (5)将栀子液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸13g、猪去氧胆酸15g的75 %乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75 % ，调节ra值至7. 0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (6)黄芩苷20g，用纯净水或注射用水溶解，调PH值至7. 5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至500ml，再经活性炭处理后，冷藏，作为储备液备用。 (7)在无菌操作条件下，称取卡波姆10. Og先加少量纯净水或注射用水润涨(至少12小时)，加碱(如氢氧化钠、三乙胺等)调节pH至中性，使基质形成黏稠、均匀的凝胶，熟化，再加碱调节PH至中性，形成透明的凝胶基质， (8)将上述步骤的清开灵储备液加入到凝胶基质中，搅拌，加入氯化钠或氯化钾、对羟基苯甲酸乙酯、Kl调节剂，补加纯净水或注射用水至1000g，混合均匀，灭菌，分装即得
清开灵眼用凝胶。 所得清开灵眼用凝胶为黄色半透明状，ra值范围为6-8，渗透压范围为300 400mosmol，黏度范围为45 75mPa. s。实施例2 :处方胆酸13g珍珠母200g猪去氧胆酸15g栀子100g水牛角100g板蓝根800g黄芩苷20g金银花80g羟丙甲纤维素5g甘油10g对羟基苯甲酸乙酯0. 5g三乙胺适量纯净水或注射用水适量 _ 清开灵眼用凝胶 1000g 制法 (1)板蓝根800g，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至200ml，加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (2)栀子100g，加水煎煮2次，第一次1小时，第二次O. 5小时，合并煎液，滤液浓縮至25ml，加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。
(3)金银花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60ml，加乙醇使含醇量达75% ，滤过，滤液调节Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85 % ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (4)水牛角粉100g，用氢氧化钡溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分别水解7_9小时，滤过，合并滤液，调节PH值至3. 5-4. 0，滤过，滤液加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，冷藏备用。 (5)将栀子液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸13g、猪去氧胆酸15g的75 %乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75 % ，调节ra值至7. 0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (6)黄芩苷20g，用纯净水或注射用水溶解，调PH值至7. 5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至500ml，再经活性炭处理后，冷藏，作为储备液备用。 (7)A :在无菌操作条件下，称取羟丙甲纤维素5. Og，先以溶剂润涨(溶剂可以为水或者药物的水溶液，润涨时可以采用常温润涨或者将基质直接加入到一定温度的溶液中润涨)，基质润涨完毕，搅匀，形成凝胶基质。 B :在无菌操作条件下，称取羟丙甲纤维素5. Og，加入10 % 20%的甘油，研磨均匀，放置30分钟，加入溶剂润涨(溶剂可以为水或者药物的水溶液，润涨时可以采用常温润涨或者将基质直接加入到一定温度的溶液中润涨)，基质润涨完毕，搅匀，形成凝胶基质。
(8)将上述步骤的清开灵储备液加入到凝胶基质中，搅拌，甘油、对羟基苯甲酸乙酯、ra调节剂，补加纯净水或注射用水至1000g，混合均匀，灭菌，分装即得清开灵眼用凝胶。 所得清开灵眼用凝胶为黄色半透明状，ra值范围为6-8，渗透压范围为300 400mosmol，黏度范围为45 75mPa. s。实施例3 :处方胆酸13g珍珠母200g猪去氧胆酸15g栀子100g水牛角100g板蓝根800g黄芩苷20g金银花80g壳聚糖25g甘油100mg丙二醇50mg
7
三乙胺 10mg
纯净水或注射用水适量 _ 清开灵眼用凝胶 lOOOg
制法 (1)板蓝根800g，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至200ml，加乙醇使含醇量达60 % ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (2)栀子lOOg，加水煎煮2次，第一次1小时，第二次O. 5小时，合并煎液，滤液浓縮至25ml ，加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。
(3)金银花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60ml，加乙醇使含醇量达75% ，滤过，滤液调节Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85 % ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (4)水牛角粉100g，用氢氧化钡溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分别水解7-9小时，滤过，合并滤液，调节PH值至3. 5-4. 0，滤过，滤液加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，冷藏备用。 (5)将栀子液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸13g、猪去氧胆酸15g的75 %乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75 % ，调节ra值至7. 0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。 (6)黄芩苷20g，用纯净水或注射用水溶解，调ra值至7. 5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至500ml，再经活性炭处理后，冷藏，作为储备液备用。 (7)在无菌操作条件下，称取90%脱乙酰度的壳聚糖25g，分别加入适量纯净水或注射用水和冰醋酸，室温搅拌使溶解，溶胀过夜，形成透明凝胶基质。 (8)将上述步骤的清开灵储备液加入到凝胶基质中，搅拌，依次加入丙二醇5. Omg和甘油5. Omg混匀后，滴加三乙醇胺1. Omg，补加纯净水或注射用水至1000g，混合均匀，灭菌，分装即得清开灵眼用凝胶。 所得清开灵眼用凝胶为黄色半透明状，ra值范围为6-8，渗透压范围为300 400mosmol，黏度范围为45 75mPa. s。
权利要求
清开灵眼用凝胶剂，其活性成分由胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、栀子、板蓝根、金银花、水牛角、珍珠母以不同的配比组成。其特征在于含有至少一种形成凝胶的药物可接受的物质。
2.根据权利要求l的凝胶剂，其凝胶剂的处方为胆酸13份珍珠母200份猪去氧胆酸15份栀子100份水牛角100份板蓝根800份黄芩苷20份金银花80份凝胶基质0. 5-20份渗透压调节剂0. 001-1份抑菌剂0. 001-1份ra调节剂0. 001-1份纯净水或注射用水适量清开灵眼用凝胶 1000g或ml
3. 根据权利要求l的凝胶剂，其特点在于，所制备的凝胶剂应用于眼科各种炎症性疾病。
4. 根据权利要求1、2所述凝胶的制备方法，其特点是清开灵凝胶剂在制备过程中，将清开灵原药材经过处理，制成清开灵眼用凝胶的药材提取液或提取物，提取液体积和药材重量的比为iooo : ioo-ioooo。
5. 根据权利要求1、2、3所述凝胶剂的制备方法，特征在于加入凝胶基质、K1调节剂、渗透压调节剂等辅料制成(a) 凝胶基质为泊洛沙姆、卡泊姆、聚乙烯醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、透明质酸钠、玻璃酸钠、聚乙二醇、羟丙甲纤维素等的一种或一种以上的混合物；(b) 渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油等其中一种或一种以上的混合物；(c) 抑菌剂为对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇等其中一种或一种以上混合物；(d) ra调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠等的其中一种或一种以上的混合物；(e) 优选羟甲基纤维素，其型号为30000 90000mpa s，浓度为0. 2% -1. 5% ;(f) 调节PH为5-9 ;(g) 渗透压范围为:200 500mosmo1 ;(h) 黏度为45 75mPa. s。
6.根据权利要求1-5所述凝胶剂的制备方法，包括以下步骤(1) 板蓝根加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至200ml，加乙醇使含醇量达60 % ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用；(2) 栀子加水煎煮2次，第一次1小时，第二次0. 5小时，合并煎液，滤液浓縮至25ml，加乙醇使含醇量达60% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用；(3) 金银花加水煎煮2次，每次0. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60ml，加乙醇使含醇量达75% ，滤过，滤液调节ra值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85% ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用；(4) 水牛角粉用氢氧化钡溶液，珍珠母粉用硫酸分别水解7-9小时，滤过，合并滤液，调节ra值至3. 5-4. 0，滤过，滤液加乙醇使含醇量达60 % ，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，冷藏备用；(5) 将栀子液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸、猪去氧胆酸的75%乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75% ，调节ra值至7. 0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用；(6) 黄芩苷用注射用水溶解，调K1值至7. 5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至500ml，再经活性炭处理后，冷藏，作为储备液备用；(7) 取凝胶基质，加入适量纯净水或注射用水溶解膨胀后，再加入渗透压调节剂、抑菌剂，加热使之溶解，再加入ra调节剂，使溶液呈中性；(8) 将上述步骤的清开灵储备液加入到凝胶基质中，搅拌，混合均匀，补加纯净水或注射用水至1000g，灭菌，分装即得清开灵眼用凝胶。
全文摘要
本发明涉及清开灵眼用凝胶剂及其制备方法，一种治疗眼科结膜炎、角膜炎、虹膜炎、眼内炎等炎症性眼病的局部药物。本发明所用的辅料包括凝胶基质、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂等。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了清开灵的药物剂型，采用局部给药的方式，药物直接到达作用部位，增加眼内有效药物浓度，且给药剂量小，有效避免了静脉给药所带来的不良反应。
文档编号A61K31/7042GK101716243SQ200910256028
公开日2010年6月2日 申请日期2009年12月21日 优先权日2009年12月21日
发明者毕宏生, 解孝锋, 郭俊国 申请人:山东施尔明眼科医院;山东中医药大学眼科研究所