用于抑制g2细胞周期停滞和使细胞对dna损伤剂敏感的cbp501衍生制剂及基于其的方法

专利名称：用于抑制g2细胞周期停滞和使细胞对dna损伤剂敏感的cbp501衍生制剂及基于其的方法
技术领域：
本发明涉及肽化合物及其用途。更具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤活性的肽化 合物及其用途，和使用该化合物的联合治疗。
背景技术：
在癌细胞中，Gl检查点的丧失致使细胞更依赖于G2检查点以修复受损DNA。因为 正常细胞主要在Gl检查点时修复DNA，所以预期G2检查点的破坏将对具有受损Gl检查点 的肿瘤细胞比具有完整Gl检查点的正常细胞具有更大影响(非专利文献10、19和20)。CBP501是新型细胞周期G2检查点取消物。它是稳定的合成十二肽，其抑制涉及 G2停滞的几种激酶的活性(图1)。CBP501抑制Cdc25C的磷酸化，从而抑制14_3_3与这个 位点的结合。Cdc25C的磷酸化和/或14-3-3的结合阻止Cdc25C激活⑶C2/细胞周期蛋白 B,关于G2至M期过渡的主开关(非专利文献21-23)。DNA损伤剂例如顺钼、博来霉素和喜树碱已广泛用于治疗癌症患者，并且用这 些试剂的治疗触发针对DNA损伤的细胞应答，包括细胞周期停滞、DNA修复和细胞凋亡。 DNA损伤应答途径通过受损DNA经由下述的直接或间接识别诱导传感蛋白质例如MRN、 MREll-RAD50-NBS1 (非专利文献 1)和 9_1_1、RAD9-RAD1-HUSl (非专利文献 2)，传感蛋 白质复合物以及5!3BP1 (非专利文献3)、MDCl (非专利文献4)、SMCl (非专利文献5)和 TopBPl (非专利文献6)。传感蛋白质召募至DNA双链断裂依赖于组蛋白H2AX即γ-H2AX 的磷酸化(非专利文献7)。这些传感蛋白质可以充当关于DNA修复的标记，并且可以经由 共焦免疫荧光显微镜检查显现为损伤诱导的病灶。传感蛋白质随后诱导激活ATM和ATR的 途径，这激活CHKl和CHK2，导致细胞周期停滞(非专利文献8)。MAPKAP-K2还可以通过特 定条件中的DNA损伤激活，包括响应由顺钼和UV照射引起的损伤(非专利文献9)。这些 下游激酶CHKl、CHK2或MAPKAP-K2使CDC2k中的几个残基磷酸化，包括CDC25C的丝氨酸 216，并且引起许多癌细胞中的G2期细胞周期停滞，因为大多数癌细胞不具有完整的Gl检 查点(非专利文献10)。⑶C25C的磷酸化阻止其激活⑶C2/细胞周期蛋白B，从G2到M期 过渡的主调节物(非专利文献11)。CBP501是由基于细胞周期表型的TAT-S216A最佳化鉴定的合成肽(非专利文献 12)。TAT-S216A是G2检查点取消融合肽，其包含围绕⑶C25C的丝氨酸216的序列，充当 使丝氨酸216磷酸化的激酶的底物模拟抑制剂，和充当用于跨膜转导的载体的HIV-TAT序 列(非专利文献13)。最佳化鉴定减少博来霉素处理的Jurkat细胞中的G2期群体的肽， 而无对正常细胞和用秋水仙碱处理细胞的细胞周期进展或细胞周期破坏的任何影响。发现 CBP501抑制使CDC25C的丝氨酸216磷酸化多种激酶，例如MAPKAP-K2、CHKU C-TAK1,以及 抑制程度较少的CHK2，并且随后减少在CDC25C上的丝氨酸216磷酸化(非专利文献14)，与 其观察到的作为细胞周期G2检查点取消物的功能一致。CBP501目前处于临床研究中(非 专利文献15)。
引用列表非专利文献 1 :Lavin MF. ATM and the Mrell complex combine to recognize and signal DNA double-strand breaks. Oncogene 2007 ；26 :7749-58.非专利文献2 =Helt CE, Wang W, Keng PC, Bambara RA. Evidence that DNA damage detection machinery participates in DNA repair. Cell Cycle2005 ；4 :529-32.非专禾Ij文献 3 :Adams MM, Carpenter PB. Tying the loose ends together in DNA double strand break repair with 53BP1. Cell Div 2006 ；1 19.# 专禾Ij JC 4 :Kim JE, Minter-Dykhouse K, Chen J. Signaling networks controlled by the MRN complex and MDCl during early DNA damage responses. Mol Carcinog 2006 ；45 :403-8.非专利文献 5 :Kitagawa R, Kastan MB. The ATM-dependent DNA damage signaling pathway. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005 ；70 :99-109.非专禾丨J文献 6 :Garcia V, Furuya K, Carr AM. Identification and functional analysis of TopBPl and its homologs. DNA Repair 2005 ；214 :1227-39.非专利文献 7 :Kuo LJ, Yang LX. Gamma-H2AX-a novel biomarker forDNA double-strand breaks. In Vivo 2008 ；22 :305-9.非专禾Ij文献8 :Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kagmaz K, Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints. Annu Rev Biochem 2004 ；73 :39-85.9 =Reinhardt HC, Aslanian AS, Lees JA, Yaffe MB. p53-deficient cells rely on ATM-and ATR-mediated checkpoint signaling through the p38MAPK/MK2 pathway for survival after DNA damage. Cancer Cell 2007 ；2 :175-89.非专利文献 10 :Kawabe Τ. G2checkpoint abrogators as anticancer drugs. Mol Cancer Ther 2004；3 :513-9.# # ^lJ i: K 11 :Hutchins JR, Clarke PR. Many fingers on the mitotic trigger :post-translational regulation of the Cdc25C phosphatase. Cell Cycle2004 ；3 :41-5.非专禾Ij 文献 12 Suganuma Μ, Kawabe Τ, Hori H, Funabiki T，Okamoto Τ.Sensitization of cancer cells to DNA damage-induced cell death by specificcells cycle G2 checkpoint abrogation. Cancer Res 1999 ；59 :5887-91.13 =Nagahara H, Vocero-Akbani AM, Snyder EL, ^A Transduction of full-length TAT fusion proteins into mammalian cells :TAT-p27Kipl induces cell migration. Nat Med 1998 ；12 :1449-52.非专利文献14:Sha SK, Sato Τ, Kobayashi H，等人Cell cycle phenotype-based optimization of G2_abrogating peptides yields CBP501 with a unique mechanism of action at the G2 checkpoint. Mol Cancer Ther 2007 ；6 :147-53.非专利文献15:Wong BY, Shapiro G, Gordon MS，等人 Phase I studies of CBP501,a novel G2 checkpoint abrogator, alone and combined with cisplatin(CDDP) in advanced solid tumor patients(pts). 2008 ；ASCO Abstract#2528.
非专禾Ij文献 16 =Zhang P, Gao W, Li H, Reed E, Chen F. Inducible degradation of checkpoint kinase 2 links to cisplatin-induced resistance in ovarian cancer cells.Biochem Biophys Res Commun 2005 ；328 :567-72.非专禾Ij文献 17 =Kass EM, Ahn J, Tanaka T, Freed—Pastor WA, Keezer S, Prives C. Stability of checkpoint kinase 2 is regulated via phosphorylation at serine 456.J Biol Chem 2007 ；282 :30311-21.非专利文献18 Lovly CM, Yan L, Ryan CE, Takada S, Piwnica-fforms H. Regulation of Chk2 ubiquitination and signaling through autophosphorylation of serine 379. Mol Cell Biol 2008 ；28 :5874-85.非专利文献 19 :Hartwell L,Kasten Μ. Cell cycle control and cancer. Science 1994 ；266 :1821-1828.非专利文献 20 :Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 1997；88 :323-331.非专利文献21 =Peng CY, Graves PR, Thoma RS，等人Mitotic and G2 checkpoint control !regulation of 14-3-3 protein binding by phosphorylation of Cdc25C on serine-216. Science 1997 ；277 :1501-1505.非专禾Ij 文献 22 =Lopez-Girona A, Furnari B, Mondesert 0，等人 Nuclear localization of Cdc25 is regulated by DNA damage and a 14-3-3protein. Nature 1999 ；397 :172-175.非专禾Ij文献 23 :Blasina A, de Weyer I，Laus MC，等人 A human homologue of the checkpoint kinase Cdsl directly inhibits Cdc25phosphatase. Curr Biol 1999 ； 9 :1-10.

发明内容
本发明人已进行了 G2检查点取消物的深入研究，并且发现具有由下述序列所 示结构的肽化合物(CBP501)和DNA损伤剂的组合使用提供更有效的抗癌治疗(d-Bpa) (d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6_F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQID NO :1)，引起更少的副作用。此处，本发明人显示CBP501通过增加DNA损伤在增强博来霉素和/或含钼药 物(例如，顺钼)的细胞毒性中的另外活性，通过增强的含ATM、NBSU DNA-PKcs, SMCl和 Y "H2AX病灶形成以及增加的检查点信号证实。因此，本发明提供了下述。[ 1 ]通过下述序列表示的肽化合物的乙酸盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。[2]用于预防或治疗细胞增殖病症的试剂，其包括上述[1]的肽化合物的乙酸盐 作为活性成分。[3]上述[2]的试剂，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺癌、前列腺 癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、子宫体 癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、甲状旁腺 癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂下癌、骨瘤、血 管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于AIDS的卡波济 氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病。[4]上述[2]的试剂，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内膜癌、腹 膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。[5]产生由SEQ ID NO :1所示肽化合物的乙酸盐的方法，其包括使用含乙酸盐溶 剂执行液相层析的步骤。[6]用于预防或治疗选自子宫内膜癌、腹膜间皮瘤和心包间皮瘤的至少一种疾 病的试剂，其包括由下述序列表示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接受的盐作为活 性成分(d-Bpa)(d-Ser) (d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。[7]药物组合物，其包括由下述序列表示的肽化合物的乙酸盐和核酸损伤剂 (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6_F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg) (d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQID NO :1)。[8]上述[7]的药物组合物，其用于预防或治疗细胞增殖病症。[9]上述[8]的药物组合物，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺癌、 前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、十二 指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、 子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、甲 状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂下癌、骨 瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于AIDS的 卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤和白 血病。[10]上述[8]的药物组合物，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内 膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。[11]上述[7]_[10]中任一项的药物组合物，其中核酸损伤剂是选自博来霉素和 含钼药物的至少一种。[12]上述[7]_[10]中任一项的药物组合物，其中核酸损伤剂是选自博来霉素、顺 钼、卡钼和奥沙利钼的至少一种。[13]上述[7]_[10]中任一项的药物组合物，其中核酸损伤剂是顺钼。[14]上述[10]-[13]中任一项的药物组合物，其进一步包括培美曲塞。[15]上述[14]的药物组合物，其用于治疗腹膜间皮瘤。[16]上述[10]-[13]中任一项的药物组合物，其进一步包括吉西他滨。[17]上述[16]的药物组合物，其用于治疗胰腺癌。[18]用于预防或治疗细胞增殖病症的试剂，其包括由下述序列显示的肽化合 物、其药物前体或其药学上可接受的盐作为活性成分(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3, 4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ IDNO :1)，所述试剂与核酸损伤剂同时或在核酸损伤剂之前施用。[19]上述[18]的试剂，其中药学上可接受的盐是乙酸盐。[20]上述[18]或[19]的试剂，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、 十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺 癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于 AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。[21]上述[18]或[19]的试剂，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫 内膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。[22]上述[18]_[21]中任一项的试剂，其中核酸损伤剂是选自博来霉素和含钼药 物的至少一种。[23]上述[18]_[21]中任一项的试剂，其中核酸损伤剂是选自博来霉素、顺钼、卡 钼和奥沙利钼的至少一种。[24]上述[18]-[21]中任一项的试剂，其中核酸损伤剂是顺钼。[25]上述[22]_[24]中任一项的试剂，其与培美曲塞组合使用。[26]上述[25]的试剂，其用于治疗腹膜间皮瘤。[27]上述[22]-[24]中任一项的试剂，其与吉西他滨组合使用。[28]上述[27]的试剂，其用于治疗胰腺癌。[29]用于预防或治疗细胞增殖病症的试剂，其包括由下述序列显示的肽化合 物、其药物前体或其药学上可接受的盐作为活性成分(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)，所述试剂在核酸损伤剂施用之后施用。[30]上述[29]的试剂，其中药学上可接受的盐是乙酸盐。[31]上述[29]或[30]的试剂，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、 十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺 癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于 AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。[32]上述[29]或[30]的试剂，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫 内膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。[33]上述[29]-[32]中任一项的试剂，其中核酸损伤剂是卡钼或奥沙利钼。[34]用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括与核酸损伤剂 同时或在核酸损伤剂之前给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。[35]用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括在核酸损伤剂 之前给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可 接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2, 3,4, 5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。[36]上述[34]或[35]的方法，其中药学上可接受的盐是乙酸盐。[37]上述[34]_[36]中任一项的方法，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一 种乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食 管癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜 癌、宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、 甲状腺癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、 下颂下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起 因于AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发 性骨髓瘤和白血病。[38]上述[34]_[36]中任一项的方法，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一 种子宫内膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。[39]上述[34]_[38]中任一项的方法，其中核酸损伤剂是选自博来霉素和含钼药 物的至少一种。[40]上述[34]-[38]中任一项的方法，其中核酸损伤剂是选自博来霉素、顺钼、卡 钼和奥沙利钼的至少一种。[41]上述[34]-[38]中任一项的方法，其中核酸损伤剂是顺钼。[42]上述[39]_[41]中任一项的方法，其进一步包括施用培美曲塞。[43]上述W2]的方法，其中细胞增殖病症是腹膜间皮瘤。[44]上述[39]_[41]中任一项的方法，其进一步包括施用吉西他滨。[45]上述W4]的方法，其中细胞增殖病症是胰腺癌。[46]用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括执行下述步骤 a)和步骤b)作为一个循环，每周一次，共3周；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其 药物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。[47]用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括执行下述步骤 a)和步骤b)作为一个循环，每天一次，共连续5天；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其 药物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。[48]用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括每3周执行下述步骤a)-步骤c)作为一个循环；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其 药物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)的步骤，b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的培美曲塞的步骤，和c)在步骤b)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。[49]用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括在核酸损伤剂施 用后给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可 接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2, 3,4, 5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。[50]上述W9]的方法，其中药学上可接受的盐是乙酸盐。[51]上述W9]或[50]的方法，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、 十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺 癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于 AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。[52]上述W9]或[50]的方法，其中细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫 内膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。[53]上述W9]-[52]中任一项的方法，其中核酸损伤剂是卡钼或奥沙利钼。[54]用于加强含钼制剂的细胞增殖抑制作用的试剂，其包括由下述序列显示 的肽化合物、其药物前体或其药学上可接受的盐作为活性成分(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) (SEQ ID NO 1)ο[55]上述[54]的试剂，其中含钼药物是顺钼、卡钼或奥沙利钼。[56]上述[54]的试剂，其中含钼药物是顺钼。[57]上述[54]-[56]中任一项的试剂，其包括在组合中使用培美曲塞。[58]上述[54]-[56]中任一项的试剂，其包括在组合中使用吉西他滨。[59]用于加强含钼制剂的细胞增殖抑制作用的方法，其包括给哺乳动物施用 治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6_F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln) (d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。[60]上述[59]的方法，其中含钼药物是顺钼、卡钼或奥沙利钼。[61]上述[59]的方法，其中含钼药物是顺钼。[62]上述[59]_[61]中任一项的方法，其包括在组合中使用培美曲塞。[63]上述[59]_[61]中任一项的方法，其包括在组合中使用吉西他滨。


图1显示细胞周期G2检查点相关信号级联的图解。图2显示用不同治疗方案的多中心剂量按比例上升研究的给药方案的图解。图3显示2个患者中的肿瘤标记CA-125的评估。在组合研究中以24. ^ig/ m2CBP501/75mg/m2顺钼治疗的具有子宫内膜癌的患者中，CA-125从基线时的1117U/mL减 少到循环9时的最低值350U/mL ；这个患者还经历根据RECIST标准证实的部分应答。在具 有卵巢腺癌(36. 4mg/m2CBP501/75mg/m2顺钼)的患者中，CA-125在基线时是75U/mL，并且 在循环4时达到最低值31U/mL ；发现肿瘤标记水平从循环5向前增加。这个患者经历根据 RECIST标准的SD (稳定疾病)的最佳肿瘤应答。RECIST 实体瘤中的应答评估标准。图4显示了特征性CBP501浓度时间谱。小菱形=治疗第1天矩形=治疗第15天图5显示了平均CBP501AUC。_inf。条是标准差，线是线性插值。图6显示了平均CBP501Cma。条是标准差，线是线性插值。图7显示了在CBP501的存在或不存在下响应用顺钼处理在G2/M期中细胞的剂量 依赖性增加。Y轴如通过FACS分析测定的在4N DNA含量时的细胞％，X轴以μ g/ml表 示的顺钼剂量。图7a.细胞在第1天时用所示剂量的CBP501处理3小时，并且在第2天时 用所示剂量的顺钼处理3小时，并且随后在第4天时通过FACS分析。图7b.细胞在第1天 时用所示剂量的顺钼和CBP501处理3小时，并且随后在第3天时通过FACS分析。图8显示了在细胞中和在DNA上的钼定量分析。图8a.用顺钼和CBP501处理的 细胞中的钼浓度。NCI-H2^细胞在CBP501的存在或不存在下用顺钼以所示剂量处理3小 时，并且在处理后(左图)立即收获或在不含顺钼和CBP501培养另外48小时后(右图)收 获。X轴顺钼量，Y轴以ng/ΙΟ5细胞表示的钼浓度/细胞。图8b.在MIAPaCa2、HTj9和 HUVEC细胞中在提取的基因组DNA上的钼量。ΜΙΑ ^0&2、Η ^9和HUVEC细胞用10 μ M CBP501 和3 μ g/ml顺钼处理3小时。通过ICP-MS测定基因组DNA的钼数量。图9显示在CBP501的存在或不存在下用博来霉素处理3小时的细胞中通过共焦 免疫荧光显微镜检查测定的病灶形成。图9a.在CBP501的存在或不存在下用(BLM)或不 用(NT)博来霉素处理的NCI-H2^5细胞。绿色荧光(高亮度区)指示特异性抗体染色，并 且核用Hoechst 33342复染(蓝色荧光；低亮度区)。图9b.在CBP501的存在或不存在下 用博来霉素处理的NCI-H2^细胞中的病灶数目。图10显示了在用DNA损伤剂和CBP501处理的NCI-H2^细胞中的DNA损伤传感器 和G2检查点相关蛋白质的蛋白质印迹分析。1-!12沈细胞用2 48/1111博来霉素(图IOa) 或10 μ g/ml顺钼(图IOb)连同或不连同2 μ M CBP501处理，并且在所示时间点时收获。膜 用所示抗体探测。图11显示NCI-H226和MST0-21IH细胞的WST分析。细胞用所示量的顺钼和CBP501 处理，并且培养72小时。实验一式三份地执行。误差条结果的标准差。图12显示NCI-H226的皮下异种移植肿瘤模型中的顺钼和CBP501的体内活性。 CBP501 (7. 5mg/kg)在第1天时2次和第2天时1次静脉内弹丸注射至所示组。顺钼在第2 天时1次腹膜内注射至所示组。
具体实施例方式在本发明中，使用具有下述结构的肽化合物(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1, CBP501)。CBP501抑制细胞增殖。CBP501因此用于治疗细胞增殖病症或特征在于不希望或 不需要的细胞增殖的生理学病状，例如良性和恶性肿瘤细胞。CBP501抑制细胞增殖的能力 看起来至少部分是由于细胞周期G2检查点的取消。因为细胞可以响应核酸损伤而诱导进 入细胞周期G2检查点，以允许细胞在DNA复制和细胞分裂发生前修复损伤，通过抑制G2检 查点，CBP501使细胞对核酸损伤剂和处理方案致敏。积累足够核酸损伤的细胞将无法完成 损伤核酸的修复，因为G2检查点被破坏。此类细胞将显示减少的增殖(例如，由于未修复 的对于存活关键的基因突变)且最终经历细胞凋亡。具有正常Gl的细胞对积累的损伤核酸更不敏感，因为核酸修复也可以在Gl过程 中发生。因此，正常细胞对CBP501的效应更不敏感。然而，具有损害或破坏的细胞周期Gl 检查点的细胞更可能积累损伤核酸，因为Gl检查点被损害或破坏，使得细胞可以完全修复 损伤核酸更不可能。因此，用破坏G2检查点的CBP501处理Gl损害或破坏的细胞使得细胞 更加不可能能够完全修复损伤核酸。Gl损害或破坏的细胞因此对CBP501特别敏感。因此， CBP501可以用于抑制或阻止一般而言的细胞增殖且特别抑制具有损害或破坏的Gl检查点 的细胞增殖。具有损害或破坏的Gl细胞周期检查点的细胞包括但不限于快速增殖的细胞。细 胞增殖病症和生理学病状通常具有损害或破坏的Gl细胞周期检查点，所述生理学病状特 征在于快速生长的细胞、不希望生长的细胞或存活而不是经历细胞凋亡的细胞。因此，因为 看起来CBP501抑制增殖或刺激细胞凋亡的能力至少部分是由于破坏G2细胞周期检查点， 所以由于损害或破坏的Gl细胞周期检查点而快速或不希望增殖的细胞是特别有吸引力的 靶。CBP501还可以单独抑制细胞增殖无需损伤核酸或具有抗增殖活性的另外处理，因 为破坏G2检查点将可能导致在细胞分裂时的核酸损伤积累。因此，异常或不希望的增殖或 存活细胞可以用CBP501单独处理，或与核酸损伤处理(例如，化学试剂或处理方案)组合 处理，以抑制或阻止细胞增殖或刺激细胞凋亡/灾变。优选地，用CBP501处理与核酸损伤处理同时或在核酸损伤处理之前执行。更优选 地，用CBP501处理在核酸损伤处理之前执行。与靶向快速增殖细胞的常规抗细胞增殖试剂不同，不管细胞是正常还是异常的 (例如，癌细胞)，CBP501优先靶向具有损害或破坏的细胞周期Gl检查点的细胞。CBP501 更不可能产生与常规抗细胞增殖处理相关的过量不希望的副作用，例如骨髓抑制、恶心、食 欲缺乏、腹泻和脱发。此外，因为绝大多数癌细胞具有损害或破坏的细胞周期Gl检查点，所 以癌细胞将显示对于取消细胞周期G2检查点的CBP501增加的敏感性。正常细胞更不敏感 也意味着CBP501可以以更大量使用。在本发明中，使用具有抗细胞增殖活性和/或取消G2细胞周期检查点的CBP501。 CBP501包括抑制细胞增殖或刺激细胞凋亡的序列。CBP501还包括取消细胞周期G2检查点的序列。在本发明中，CBP501的新活性增加由核酸损伤处理(例如，化学试剂(博来霉素例 如博来霉素、含钼药物例如顺钼等)或处理方案)引起的细胞毒性。CBP501增强博来霉素 处理的细胞中损伤诱导的病灶形成和DNA损伤检查点信号。CBP501增加在G2中的细胞数 目，以及在顺钼处理的细胞中的钼浓度、钼-DNA加合物和检查点信号。这种现象在各种癌 细胞系中观察到，包括所有4种测试的恶性胸膜间皮瘤细胞系和MIAPaCa2、胰腺癌细胞系， 而不是人脐静脉内皮(HUVEC)细胞。CBP501增强核酸损伤处理的体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性。如同CBP501，还优选使用其各种衍生物和类似物。衍生物的例子是美国专利号 6995135中所述的那些。如下所述，如同CBP501，还优选使用其药物前体和药学上可接受的 盐。除非另有说明，简单提及CBP501包括此类化合物系列的整体。如所讨论的，CBP501单独具有抗细胞增殖活性或G2取消活性。抗细胞增殖活性 可以通过使CBP501与直接或间接引起核酸损伤的处理组合得到增加。抗细胞增殖活性还 可以通过使CBP501与抑制细胞增殖的处理组合得到增加，无论所述处理是否损伤核酸。本 发明因此进一步提供了包括CBP501和核酸损伤剂的组合物，和包括CBP501和抗增殖试剂 的组合物。如本文使用的，术语“取消细胞周期G2检查点”、“破坏细胞周期G2检查点”、“损害 细胞周期G2检查点”及其语法变化意指抑制细胞，以使细胞周期在G2检查点时停滞。其中 细胞周期G2检查点取消的细胞显示细胞处于G2检查点的时间长度方面的减少，这可以从 G2检查点完全不存在到在合适条件下具有持续时间方面数分钟、数小时、数天、数周或更长 时间的减少的G2检查点。因此，与CBP501接触的细胞具有在长度方面比在不存在化合物 的情况下细胞通常将具有的更短的G2检查点时间。例如，G2检查点时间长度中的减少将 意指处于G2中特定时间例如4小时的细胞，当与CBP501接触时，处于G2中小于4小时，例 如3. 5、3、2. 5、2、1或更少小时。如本文使用的，术语“细胞凋亡”指程序性细胞死亡和细胞生理学中的相关改变， 例如核酸断裂、半胱天冬酶激活等，如本领域理解的。术语“灾变”意指起因于有丝分裂过程 中的误差的细胞死亡。在灾变中，存在细胞凋亡特征性的更少特征，例如半胱天冬酶激活、 染色体浓缩等。如本文使用的，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且指通过酰胺键或 非酰胺等价物共价连接的2个或更多个氨基酸。肽可以包括一般与蛋白质的翻译后加工相 关的修饰，例如环化(例如，二硫化物或酰胺键)、磷酸化、糖基化、羧化、遍在蛋白化、十四 烷基化或脂质化。如上所述，CBP501具有加强由核酸损伤处理(例如，化学试剂(博来霉素例如博 来霉素、含钼药物例如顺钼等)或处理方案)引起的细胞毒性的效应。博来霉素处理的细 胞显示对通过DNA损伤诱导的DNA损伤检查点信号或病灶形成的加强作用，并且顺钼处理 的细胞显示增加G2期细胞数目的效应，增加细胞中的钼浓度和钼-DNA加合物，并且增强检 查点信号。增加的检查点信号可以通过检查检查点信号蛋白质的表达水平中的变异加以证 实。检查点信号蛋白质的具体例子包括ATM、H2AX、MAPKAPK2、CHK2、CHK1、Cdc25C等，以及 其磷酸化产物(ATMp4erl981、γ -Η2Α, MAPKAPK2p_Thr222、CHK2-p_Thr68、CHKlp-Ser317和 Cdc-25p-Ser21β 等)。CBP501可以使用本领域已知的任何方法产生且分离。CBP501可以使用本领 域已知的化学方法全部或部分合成(参见例如，Caruthers(1980)Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215—223 ；Horn(1980)Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 225—232 ；禾口 Banga， A. K. , Therapeutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems (1995) Technomic PublishingCo.，Lancaster，Pa.)。肽合成可以使用各种固 相技术执行(参见例如 Roberge (1995) Science 269 :202 ；Merrif ield (1997) Methods Enzymol. 289 :3-13)，并且例如使用 ABI 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer)依照 制造商的说明书可以达到自动化合成。CBP501还可以作为融合蛋白合成且表达，所述融合蛋白具有与之连接的一个或多 个另外结构域，用于产生更免疫原性的肽，以更快速分离重组合成的肽，或鉴定且分离抗体 或抗体表达B细胞。促进检测和纯化的结构域包括例如允许在固定金属上纯化的金属螯合 肽，例如多组氨酸束和组氨酸-色氨酸模块；允许在固定免疫球蛋白上纯化的蛋白质A结 构域；和在FLAGS延伸/亲和力纯化系统(Immunex Corp, Seattle Wash.)中利用的结构 域。在纯化结构域和肽之间包括可切割接头序列例如因子)(a或肠激酶(Invitrogen，San Diego Calif.)可以用于促进肽纯化。例如，表达载体可以包括与6个组氨酸残基连接的 CBP501编码核酸序列，随后为硫氧还蛋白和肠激酶切割位点(参见例如，Williams (1995) Biochemistry34 :1787-1797 ；Dobeli (1998)Protein Expr. Purif. 12 :404-14)。组氨酸残 基促进融合蛋白的检测和纯化，同时肠激酶切割位点提供了用于从融合蛋白的其余部分中 纯化肽的方法。关于编码融合蛋白的载体的技术和融合蛋白的应用是本领域已知的(参见 例如，Kroll (1993)DNA Cell. Biol.，12 :441-53)。如本文使用的，术语“核酸损伤处理”和“核酸损伤剂”意指直接或间接损伤核酸 (例如，DNA、cDNA、基因组DNA、mRNA、tRNA或rRNA)的任何处理方案。此类试剂的具体例子 包括烷化剂、亚硝基脲、抗代谢药、植物生物碱、植物提取物和放射性同位素。试剂的具体例 子还包括核酸损伤药物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、S-I (替加氟、5-氯-2，4-二 羟基吡啶和氧尼酸)、5_乙炔尿嘧啶、阿糖胞苷(ara-C)、5-氮胞苷(5-AC)、2' ,2' -二 氟-2 ‘-脱氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代谢药(巯嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤)、盐酸吉西他滨 (健择)、喷司他丁、别嘌呤醇、2-氟-阿糖腺苷OF-ara-A)、羟基脲、硫芥子(双氯乙硫醚)、 氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、AZQ、丝裂霉素C、卫康醇、二溴卫 矛醇、烷基磺酸盐(白消安)、亚硝基脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴胼、氮烯 咪胺、蝴蝶霉素、蒽环例如多柔比星(阿霉素；ADR)、道诺霉素(柔红霉素)、伊达比星(依 达比星)和表柔比星(Ellence)、蒽环类似物例如米托蒽醌、放线菌素D、非插入拓扑异构酶 抑制剂例如表鬼臼毒素(依托泊苷=VP16、替尼泊苷=VMj6)、鬼臼毒素、博来霉素(Bleo、 BLM)、培洛霉素、与核酸形成加合物的化合物包括钼衍生物(例如，顺钼(CDDP)、顺钼的反 式类似物、卡钼、异丙钼、四钼、沙钼和奥沙利钼)、喜树碱、托泊替康、伊立替康(CPT-Il)和 SN-38。核酸损伤处理的具体例子包括辐射(例如，紫外线(UV)，红外线(IR)，或α、β或 Y射线)和环境休克(例如，过高热)。作为与CBP501处理组合使用的“核酸损伤处理”或“核酸损伤剂”，“用钼衍生物的 处理”或“钼衍生物”是优选的，并且“用顺钼处理”或“顺钼”是更优选的。尽管根据所需作用点适当选择待与CBP501处理组合使用的“核酸损伤处理”或“核酸损伤剂”，但还优选 使用除上述“用顺钼处理”或“顺钼”外的“用博来霉素处理”或“博来霉素”。如本文使用的，术语“抗增殖处理”和“抗增殖剂”意指直接或间接抑制细胞、病毒、 细菌或其他单细胞或多细胞生物增殖的任何处理方案，与处理或试剂是否损伤核酸无关。 抗增殖剂的特定例子是抗肿瘤和抗病毒药物，其抑制细胞增殖或病毒增殖或复制。具体例 子尤其包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A、泼尼松龙、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、白消安、氨 甲蝶呤、培美曲塞、培美曲塞-钠(力比泰)、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、泰素、长春 碱、长春新碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、光辉霉素、卡莫司汀、罗莫司汀、司莫司汀、 链脲霉素、羟基脲、顺钼、米托坦、丙卡巴胼、达卡巴嗪和二溴甘露醇。还例示了引起核酸复 制误差或抑制核酸复制例如核苷和核苷酸类似物(例如AZT或5-AZC)的任何增殖试剂。作为待与CBP501处理组合使用的“抗增殖处理”或“抗增殖试剂”，“用顺钼处理” 或“顺钼”是更优选的。尽管根据所需作用点适当选择待与CBP501处理组合使用的“抗增殖处理”或“抗 增殖试剂”，但还优选使用除上述“用顺钼处理”或“顺钼”外的“用博来霉素处理”或“博来
毒素”。复数种类的“核酸损伤处理”或“核酸损伤剂”可以与CBP501处理组合使用。类 似地，复数种类的“抗增殖处理”或“抗增殖试剂”可以与CBP501处理组合使用。此外，(i) CBP501处理、(ii) “核酸损伤处理”或“核酸损伤剂”、和(iii) “抗增殖处理”或“抗增殖 试剂”可以组合使用。例如，可以采用CBP501、顺钼和吉西他滨的组合使用或组合试剂， CBP501、顺钼和培美曲塞的组合使用或组合试剂等。CBP501还可以增加微管稳定剂或去稳定剂的抗细胞增殖活性，所述微管稳定剂或 去稳定剂例如长春花生物碱(长春碱=VLB、长春新碱=VCR、长春瑞滨=VRLB、长春氟宁= VFL)、和紫杉烷(紫杉醇和多西他赛=泰素帝)。因此，此类试剂可以进一步包括在本发明 的组合物中且用于本发明的方法中。可以用CBP501处理的细胞包括希望在体外、先体外后体内或在体内抑制或阻止 其增殖的任何细胞。特定靶细胞显示短于正常的细胞周期Gl检查点时间或具有损害的细 胞周期Gl检查点，从而使得细胞在经过足够时间以完成核酸修复前离开Gl检查点。候选 细胞因此包括快速增殖的细胞，无论细胞是正常还是异常的。具体例子是良性或肿瘤的、转 移或非转移性细胞。另外候选细胞可以通过测量其增殖速率或细胞保留在Gl期中的时间 长度进行鉴定。候选细胞还可以通过使测试细胞和单独或与核酸损伤处理组合的CBP501 接触，并且测定接触细胞是否显示减少的增殖或增加的细胞死亡或细胞凋亡/灾变。CBP501因此用于在体外、先体外后体内和在体内抑制细胞增殖。像这样，可以用单 独或与直接或间接引起核酸损伤的处理或抗增殖处理组合的CBP501治疗具有病症或生理 条件或处于具有病症或生理条件危险中的受试者，所述病症或生理条件的特征在于异常或 不希望或不需要的细胞增殖或细胞存活，或异常或缺陷细胞分化。因此，依照本发明，提供了用于抑制细胞增殖的方法，用于增加细胞对于核酸损伤 剂或处理的敏感性的方法，和用于在体外、先体外后体内和在体内增加对于细胞的核酸损 伤的方法。在一个实施方案中，方法包括使细胞(例如，培养细胞或受试者中存在的细胞) 与足以抑制细胞增殖的CBP501量接触。在另一个实施方案中，方法包括使细胞与足以增加细胞对于核酸损伤剂或处理的敏感性的CBP501量接触。在另外一个实施方案中，方法包括 使细胞与足以增加细胞的核酸损伤的CBP501量接触。在各种方面，方法进一步包括使细胞 与核酸损伤剂接触或使细胞暴露于核酸损伤处理。优选地，用CBP501处理与核酸损伤处理 同时或在核酸损伤处理之前执行(组合处理)。更优选地，用CBP501处理在核酸损伤处理 之前执行。例如，CBP501与核酸损伤剂同时施用，或紧在核酸损伤剂施用前或10分钟-6小 时前施用、优选紧在核酸损伤剂施用前或10分钟-2小时前施用、更优选紧在核酸损伤剂施 用前或10分钟-1小时前施用。用CBP501处理和核酸损伤处理的组合处理可以在CBP501 的单次施用后给定时期后执行。给定时期一般是约1-7天。考虑受试者的施用条件等，它 可以适当增加或降低。例如，用CBP501处理和用顺钼处理的组合施用时间表如下。[时间表1]下述步骤a)和步骤b)作为一个循环重复每周一次，共3周；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学 上可接受的盐的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。[时间表2]下述步骤a)和步骤b)作为一个循环重复每天一次，共连续5天；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学 上可接受的盐的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。此外，例如，用CBP501处理、用顺钼处理和用培美曲塞处理的组合施用时间表如 下。[时间表3]下述步骤a)_步骤C)作为一个循环每3周重复；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学 上可接受的盐的步骤，b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的培美曲塞的步骤，和c)在步骤b)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。基于时间表3的更具体的施用时间表如下。1. CBP50125mg/m2将作为1小时i. v.输注施用。2.培美曲塞500mg/m2将作为i. v.输注经过10分钟施用，紧在CBP501输注后。3.顺钼75mg/m2将作为1小时i. v.输注施用，紧在培美曲塞输注后。在本发明中，依赖于CBP501或待与CBP501处理组合使用的“核酸损伤处理”种类 的所需作用，用CBP501的处理可以在核酸损伤处理后执行。其例子是奥沙利钼或卡钼的组
合使用。进一步提供的是治疗受试者中的细胞增殖病症或分化病症的方法，包括特征在于 不希望或不需要的细胞增殖或细胞存活的病状、特征在于缺陷或异常细胞凋亡的病状、特 征在于异常或缺陷细胞存活的病状、以及特征在于异常或缺陷细胞分化的病状。在一个实 施方案中，方法包括给具有细胞增殖病症或处于具有细胞增殖病症危险中的受试者施用有效治疗细胞增殖病症的CBP501量。在一个方面，量足以改善受试者的病状。在特定方面，改 善包括在靶细胞(例如，异常增殖细胞)的至少部分中降低的细胞增殖、降低的细胞数目、 抑制细胞数目中的增加、增加细胞凋亡或降低存活。在另外一个方面，受试者在施用(或执 行)抑制细胞增殖的处理之前、同时或之后施用CBP501。优选地，受试者在施用(或执行) 抑制细胞增殖的处理之前或同时施用CBP501。更优选地，受试者在施用(或执行)抑制细 胞增殖的处理之前施用CBP501。在另外特定方面，细胞增殖病症的至少部分细胞位于血液、 乳腺、肺、甲状腺、头或颈、脑、淋巴液、胃肠道、泌尿生殖道、肾、胰腺、肝、骨、肌肉或皮肤中。在另一个实施方案中，方法包括给受试者施用CBP501量以治疗实体瘤。在另外 一个实施方案中，方法包括给受试者施用CBP501量以治疗液体肿瘤。在各种方面，具有肿 瘤的受试者在另一种抗肿瘤疗法之前、同时或之后用CBP501施用。优选地，受试者在另一 种抗肿瘤疗法之前或同时施用CBP501。更优选地，受试者在另一种抗肿瘤疗法之前施用 CBP501。如本文使用的，术语“增殖病症”和“增殖病状”意指特征在于异常或不希望的增 殖(例如，细胞、病毒、细菌、真菌等的)的任何病理或非病理生理条件。术语“细胞增殖病 症”和“细胞增殖病状”意指特征在于异常或不希望的细胞增殖的任何病理或非病理生理条 件，还包括特征在于不希望或不需要的细胞增殖或细胞存活的病状(例如，由于缺陷细胞 凋亡)、特征在于缺陷或异常细胞凋亡的病状、以及特征在于异常或不希望或不需要的细胞 存活的病状。术语“分化病症”意指特征在于异常或缺陷分化的任何病理或非病理生理条 件。顺应治疗的增殖或分化病症包括良性和赘生性的疾病和非病理生理条件，特征在 于异常或不希望的细胞数目、细胞生长或细胞存活。此类病症或病状因此可以构成疾病状 态，并且包括所有类型的癌性生长或致癌过程，转移组织或恶性转化细胞、组织或器官，或 可以是非病理性的，即偏离正常但一般与疾病无关。可以依照本发明治疗的非病理条件的 具体例子是导致瘢痕来自创伤修复的组织再生长。包括增殖或分化病症的细胞可以在细胞群中聚集或分散。术语“实体瘤”指一般聚集在一起且形成团块的赘生物或转移灶。特定例子包括 内脏肿瘤例如胃或结肠癌、肝瘤、肾癌、肺和脑瘤/癌。“液体肿瘤”指造血系统的赘生物，例 如淋巴瘤、骨髓瘤和白血病，或在性质中弥散的赘生物，因为它们一般不形成实体。白血病 的特定例子包括急性和慢性成淋巴细胞、成髓细胞和多发性骨髓瘤。此类病症包括赘生物或癌症，其可以影响基本上任何细胞或组织类型，例如癌、肉 瘤、黑素瘤、转移性病症或造血赘生性病症。转移性肿瘤可以起于许多原发性肿瘤类型，包 括但不限于乳腺、肺、甲状腺、头与颈、脑、淋巴样、胃肠道(口、食管、胃、小肠、结肠、直肠)、 泌尿生殖道(子宫、卵巢、子宫颈、膀胱、睾丸、阴茎、前列腺)、肾、胰腺、肝、骨、肌肉、皮肤寸。癌指上皮或内分泌组织的恶性肿瘤，并且包括呼吸系统癌、胃肠道系统癌、生殖泌 尿系统癌、睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、内分泌系统癌和黑素瘤。示例性癌包括由子宫颈、肺、 前列腺、乳腺、头与颈、结肠、肝和卵巢形成的那些。该术语还包括癌肉瘤，例如其包括由癌 和肉瘤组织组成的恶性肿瘤。腺癌包括腺组织的癌，或其中肿瘤形成腺样结构。肉瘤指间充质细胞起源的恶性瘤。示例性肉瘤包括例如淋巴肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤。如本文使用的，术语“造血增殖病症”意指涉及造血起源的增生/赘生性细胞的疾 病，例如起于骨髓样、淋巴样或红细胞系统谱系，或其前体细胞。一般地，疾病起于低分化急 性白血病，例如成红细胞白血病和急性成巨核细胞白血病。另外的示例性骨髓样病症包括 但不限于急性前髓细胞样白血病(APML)、急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)； 淋巴样恶性肿瘤包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，其包括B谱系ALL和T谱系 ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、早幼淋巴细胞性白血病(PLL)、多毛细胞白血病(HLL)和 沃尔登斯特伦(Waldenstrom' s)巨球蛋白血症(WM)。另外的恶性淋巴瘤包括但不限于非 霍奇金淋巴瘤及其变种、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T细胞 淋巴瘤(CTCL)、巨粒淋巴细胞白血病(LGF)、霍奇金氏病和Reed-Stemberg病。因此，在本发明中，待治疗的疾病可以选自各种癌症[特别是，乳腺癌(例如，侵袭 性导管型乳腺癌、非侵袭性导管型乳腺癌、炎性乳腺癌等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前 列腺癌、激素非依赖性前列腺癌等)、胰腺癌(例如，胰管癌等)、胃癌(例如，乳头状腺癌、 粘液腺癌、腺鳞状癌等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤(胸膜间皮 瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤等)等)、结肠癌(例如，胃肠道间质瘤等)、直肠癌(例如，胃肠 道间质瘤等)、大肠癌(例如，家族性大肠癌、遗传性非息肉病性结肠癌、胃肠道间皮瘤等)、 小肠癌(例如，非霍奇金淋巴瘤、胃肠道间质瘤等)、食管癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如， 鼻咽癌、中咽癌、下咽癌等)、唾液腺癌、脑瘤(例如，松果体星形细胞瘤、纤维状细胞性星形 细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤等)、许旺细胞瘤、肝癌(例如，原发性肝癌、 肝外胆管癌等)、肾癌(例如，肾细胞癌、输尿管和肾盂移行细胞癌等)、胆管癌、子宫内膜 癌、宫颈癌、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低 度潜在恶性肿瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如，眼内黑素瘤、梅克尔(Merkel)细胞癌 等)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌(例如，髓性甲状腺癌等)、甲状旁腺癌、鼻 癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂下癌、骨瘤(例如，骨 肉瘤、尤因氏(Ewing' s)肿瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤等)、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎 癌、睾丸瘤、儿科实体癌(例如，肾母细胞瘤、儿科肾肿瘤等)、卡波济氏肉瘤、起因于AIDS的 卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤和白 血病(例如，急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病等)等]。用于与CBP501组合使用的治疗包括如本文公开或本领域已知的任何抗增殖、核 酸损伤或抗肿瘤治疗。例如，抗细胞增殖或抗肿瘤治疗可以包括任选与药物治疗组合的辐 射治疗或手术切除。治疗可以包括施用化学物质例如放射性同位素、药物例如化学治疗剂、 或遗传治疗例如抗癌基因(例如，Rb、DCC、p53等)、显性失活癌基因或针对癌基因的反义。 化合物可以在其他治疗方案之前、同时或之后施用。例如，用于抗细胞增殖疗法(例如，辐 射疗法、化学疗法、基因疗法、手术切除等)的候选受试者可以在起始抗细胞增殖疗法前施 用CBP501。因此，提供了预防治疗方法。此外，用于与CBP501组合使用的治疗包括如本文公开或本领域已知的任何预防 抗变态反应治疗。例如，抗变态反应治疗可以包括施用化学物质例如抗变应性试剂(例如， denocorticotropic激素(例如，地塞米松等)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定等) 等)。抗变应性试剂可以在CBP501施用之前、同时或之后施用。
术语“受试者”指动物，一般是哺乳动物，例如灵长类(人、类人猿、长臂猿、黑猩 猩、猩猩、弥猴)、驯养动物(犬和猫)、农场动物(马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(小 鼠、大鼠、兔、豚鼠)。受试者包括动物疾病模型(例如，荷瘤小鼠)。适合于治疗的受试者包括目前经历的那些或是用于就增殖或分化病症治疗(例 如，抗肿瘤治疗)的候选物。另外候选受试者包括例如处于发展细胞增殖病症危险中的受 试者。本发明的方法因此可应用于治疗处于发展细胞增殖病症危险中但仍未显示病症的明 显症状的受试者。处于危险中的受试者可以鉴定为具有发展细胞增殖病症的遗传素质或家 族史。例如，具有活化癌基因或具有肿瘤抑制基因突变或缺失的受试者是候选受试者。处 于危险中的受试者因此可以使用常规遗传筛选就遗传伤痕的存在进行鉴定，或查询受试者 的家族史以确定他们处于病症危险中。处于危险中的受试者的特定例子将是具有家族史或 指示对于癌症的素质的其他遗传特征的受试者，在所述癌症中赘生性或药物抗性赘生性细 胞表达CD40。遗传疾病的特定具体例子是成视网膜细胞瘤，其由Rb肿瘤抑制基因中的缺陷 引起。所施用的量一般以“有效量”或“足够量”，其是足以产生所需效应的量。有效量因 此包括下述中的一种或多种细胞包括增殖细胞(例如，至少某些靶细胞)的至少部分降低 细胞增殖、降低细胞数目、抑制增加的增殖、抑制增加的细胞数目、增加细胞凋亡、或降低存 活。因此，例如，当希望抑制细胞增殖时，有效量将是可检测地降低增殖细胞的细胞增殖或 数目，或增加细胞凋亡或降低细胞存活的量。量因此可以足以减少靶细胞数目，稳定靶细胞 数目或抑制靶细胞数目中的增加。例如，当病症包括实体瘤时，肿瘤的至少部分(例如，抑 制5-10%细胞或10-20%或更多细胞包括肿瘤团块的生长)减少肿瘤大小、稳定肿瘤大小 或阻止肿瘤的进一步生长，是令人满意的临床终点。当病症包括液体肿瘤时，肿瘤细胞的至 少亚群(例如，抑制5-10%细胞或10-20%或更多细胞的生长)减少肿瘤细胞数目、稳定肿 瘤细胞数目或抑制肿瘤细胞数目中的进一步增加，是令人满意的临床终点。 此外，视为有效的量可以阻止或抑制病状或病症的进展。例如，特定肿瘤在它们进 展时变得越来越攻击性，包括进展至转移形式。因此，也视为有效的量将导致减少或阻止肿 瘤变得越来越攻击性或转移。因此，抑制或阻止病症或病状的恶化，即稳定病状，是另外令 人满意的临床终点。包含液体肿瘤的生物样品(例如，血液或组织样品)的检查可以确定是已减少肿 瘤细胞团块或数目，还是已发生肿瘤细胞增殖的抑制。对于实体瘤，侵袭性和非侵袭性成像 法可以确定肿瘤大小中的减少，或抑制肿瘤大小中的增加。受体阳性肿瘤的受体计数降低 可以用于评估肿瘤细胞增殖的减少或抑制。激素产生肿瘤例如乳腺、睾丸或卵巢癌的激素 量可以用于评估肿瘤增殖的减少或抑制。有效量还可以是客观或主观减少或降低与病症或病状相关症状的严重性或频率。 例如，减少疼痛、恶心或其他不适，或增加食欲或受试者幸福的CBP501量是令人满意的临 床终点。有效量还包括减少用另一种方案的治疗量(例如，用量)或频率，这被视为令人满 意的临床终点。例如，用CBP501治疗的癌症患者可能需要更少的核酸损伤处理，以便抑制 癌细胞增殖。在这个例子中，与不用CBP501处理施用的给药频率或量比较，有效量将包括 减少受试者施用的核酸损伤剂的给药频率或量的量。
导致受试者的病状或治疗利益中的改善的本发明方法在持续时间中可以相对短， 例如改善可以持续数小时、数天或数周，或延长超过更长时间段，例如数月或数年。有效量 无需是病状或病症的任何或所有症状的完全消除。因此，使用对于测定病症或病状状态合 适的前述标准或本领域已知的其他标准中的任何，经过短或长时间段，如测定的当存在受 试者的病状中的主观或客观改善时，达到关于有效量的令人满意的临床终点。如本文描述 或本领域已知的，有效提供一种或多种有利效应的量被称为受试者病状的“改善”或对于受 试者的“治疗利益”。CBP501的有效量可以基于动物研究或任选在人临床试验中进行测定。技术人员 应当理解可以影响治疗特定受试者所需的用量和时间选择的各种因素，包括例如受试者的 一般健康、年龄或性别，病症或病状的严重性或状态，各种治疗，对不希望的副作用的敏感 性，所需临床结果和其他病症或病状的存在。此类因素可以影响提供对于治疗利益足够 的量所需的用量和时间选择。给药方案还考虑药代动力学，即药物组合物的吸收速率、生 物利用度、代谢和清除率(参见例如，Egleton(1997) 〃 Bioavailability and transport of peptides and peptide drugs into the brain " Peptides 18 :1431-1439 ；禾口 Langer (1990) Science 249 :1527-1533)。此外，剂量或治疗方案可以对于受试者具体修改 或基于药物基因组数据修饰。CBP501因此可以单独或作为药物组合物，全身性、区域性(例如，针对器官或组 织，例如通过注射到门静脉内用于治疗肝的细胞增殖病症)、局部地(例如，直接进入肿瘤 团块内)，依照达到所需效应的任何方案或途径施用。CBP501及其药物组合物可以作为单 次或多次剂量每天(例如，以低剂量)、或间歇地(例如，以较高剂量每隔一天、每周一次 等)施用。CBP501及其药物组合物可以经由吸入(例如气管内)、经口、静脉内、动脉内、血 管内、鞘内、腹膜内、肌内、皮下、腔内、经皮(例如，局部)、经粘膜(例如，颊、膀胱、阴道、子 宫、直肠或鼻)、通过多次施用、持续释放(例如，随着时间过去逐步灌注)或快速灌注施用。 用于施用药物的可植入装置包括微制造装置是众所周知的，并且也可应用于将本发明的化 合物递送给受试者。静脉内施用(IV)的CBP501将是经过数小时(一般1、3或6小时)约1. Omg/小 时-约75mg/小时，这可以重复一周或更多周伴随间歇循环。可以使用相当高的用量(例 如，范围高达约10mg/ml)，特别是当药物施用于隔离部位且不进入血流内时，例如进入体腔 内或进入器官的内腔内例如脑脊髓液(CSF)。如上所述，CBP501可以与核酸损伤剂和/或抗细胞增殖试剂组合使用，并且组合 使用是优选的。当在组合使用中，CBP501可以根据上述CBP501单一施用(单一试剂)施 用。因为通过组合使用可以预期更优良的效应，所以可以减少CBP501的剂量、给药期、施用
频率等。待与CBP501组合的核酸损伤剂和/或抗细胞增殖试剂可以分别根据临床上采用 的施用标准施用。因为通过组合使用可以预期更优良的效应，所以可以减少核酸损伤剂和 /或抗细胞增殖试剂的剂量、给药期、施用频率等。例如，采用下述施用时间表。[时间表1]下述步骤a)和步骤b)作为一个循环重复每周一次，共3周；
a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学 上可接受的盐的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。[时间表2]下述步骤a)和步骤b)作为一个循环重复每天一次，共连续5天；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学 上可接受的盐的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。此外，例如，用CBP501处理、用顺钼处理和用培美曲塞处理的组合方案如下。[时间表3]下述步骤a)-步骤c)作为一个循环每3周重复；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学 上可接受的盐的步骤，b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的培美曲塞的步骤，和c)在步骤b)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。基于时间表3的更具体的施用时间表如下。1. CBP50125mg/m2将作为1小时i. v.输注施用。2.培美曲塞500mg/m2将作为i. v.输注经过10分钟施用，紧在CBP501输注后。3.顺钼75mg/m2将作为1小时i. v.输注施用，紧在培美曲塞输注后。本发明因此进一步提供了药物组合物。此类药物组合物用于在体内或先体外后体 内施用于受试者，并且例如用于由CBP501治疗受试者。如本文使用的，“药物组合物”或“药物制剂”意指CBP501 (包括其药学上可接受的 盐或药物前体)与一种或多种另外化学组分的混合物，所述另外化学组分例如药学上可接 受的或生理学上可接受的载体和赋形剂。术语“药学上可接受的”和“生理学上可接受的” 包括与药物施用相容的溶剂(水性或非水性)、溶液、乳状液、分散介质、包衣、等渗和吸收 促进或延迟剂。“药物组合物”或“药物制剂”因此指适合于施用于受试者的组合物。“药学 上可接受的盐”意指以连同抗衡离子的荷电形式的化合物。作为CBP501的生理学上可接受的盐，例如，可以提及具有无机碱的盐、具有有机 碱的盐、具有无机酸的盐、具有有机酸的盐、具有碱性或酸性氨基酸的盐等。此类盐可以通 过本身已知的方法产生(例如，乙酸盐可以通过液相层析步骤使用含乙酸盐溶剂产生，关 于更多细节参见实施例)。具有无机碱的盐的优选例子包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等，碱土金属盐例如钙 盐、镁盐等，和铝盐、铵盐等。具有有机碱的盐的优选例子包括具有三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)氨基甲烷]、叔丁胺、环己胺、苯胺、二环己胺、 N, N' -二苄乙烯二胺等的盐。具有无机酸的盐的优选例子包括具有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。具有有机酸的盐的优选例子包括具有甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、延胡索酸、 草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
具有碱性氨基酸的盐的优选例子包括具有精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。具有酸性氨基酸的盐的优选例子包括具有天冬氨酸、谷氨酸等的盐。优选的是具有有机酸例如乙酸等的盐。与CBP501附着的乙酸数目可以不同，并且优选附着4或5个乙酸。可替代地，可 以使用具有与之附着的不同数目乙酸的CBP501乙酸盐混合物(例如，4个乙酸盐或5个乙 酸盐等的混合物)。如本文使用的，“药物前体”是在体内代谢、转变或修饰为活性形式例如CBP501其 自身的化合物。药物前体通常有用的，因为它们可以比母体药物更容易施用，或与母体药物 比较显示增加的生物利用度或可溶性。药物前体的特定非限制性例子是通过氨基或羧基末 端基团与CBP501键合的多肽。多肽在体内水解或代谢以释放CBP501。本发明化合物和方 法因此包括在体内代谢、转变或修饰为CBP501的活性形式的CBP501药物前体。除CBP501外，组合物还可以包含核酸损伤剂和/或抗细胞增殖试剂作为活性成 分。作为核酸损伤剂，可以使用上文例示的那些。作为抗细胞增殖试剂，可以使用上文例示 的那些(在下文中除CBP501外，还包含核酸损伤剂和/或抗细胞增殖试剂的组合物也被称 为本发明的组合试剂)。考虑其用于个别使用的量，可以适当测定本发明的组合试剂中CBP501的量和核 酸损伤剂和/或抗细胞增殖试剂的量。因为通过CBP501提供的加强核酸损伤剂的细胞毒 性的效应，以及通过抗细胞增殖试剂提供的加强细胞增殖抑制作用的效应，可以预期更优 良的治疗效应，所以量可以设定低于用于个别使用的那些。例如，可以提及CBP501 (25mg)和顺钼(75mg)的组合试剂，CBP501 (25mg)、顺钼 (75mg)和培美曲塞(500mg)的组合试剂，两者都根据体表面积(/m2)。药物组合物可以配制为与特定施用途径相容，全身或局部。因此，药物组合物包括 适合于通过各种途径施用的载体、稀释剂或赋形剂。制剂或肠(经口)施用可以包含在片剂(包被或未包被的)、胶囊(硬或软)、微球 体、乳状液、粉剂、颗粒剂、晶体、悬浮液、糖浆剂或酏剂中。可以使用常规无毒固体载体，其 包括例如药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳 酸镁，以制备固体制剂。补充性活性化合物(例如，防腐剂、抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂) 也可以掺入制剂内。液体制剂也可以用于肠施用。载体可以选自各种油，包括石油、动物、 蔬菜或合成的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、纤 维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬 脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇。用于肠、肠胃外或经粘膜递送的药物组合物包括例如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、 汉克氏溶液、林格氏溶液、右旋糖/盐水和葡萄糖溶液。制剂可以包含辅助物质以接近生理 条件，例如缓冲剂、张力调节剂、湿润剂、去污剂等。添加剂还可以包括另外活性成分例如杀 菌剂或稳定剂。例如，溶液可以包含乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨醇单 月桂酸酯或三乙醇胺油酸酯。另外的肠胃外制剂和方法在Bai (1997) J. Neuroimmunol. 80 65-75 ；Warren(1997)J. Neurol. Sci.
用于真皮内或皮下施用的药物组合物可以包括无菌稀释剂，例如水、盐水溶液、不 挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸 甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸、谷胱甘肽或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲液 例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂例如氯化钠或右旋糖。用于注射的药物组合物包括水溶液(其中水可溶)或分散系和无菌粉末用于 临时制备无菌可注射溶液或分散系。对于静脉内施用，合适载体包括生理盐水、抑菌水、 Cremophor EL(TM) (BASF, Parsippany, N. J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。载体可以是溶剂或 分散介质，包含例如水、乙醇、多羟基化合物(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其 合适混合物。流动性可以通过下述得到维持，例如通过使用包衣例如卵磷脂，在分散系的情 况下通过维持所需粒子大小和通过使用表面活性剂。抗菌剂和抗真菌剂包括例如对羟基苯 甲酸、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞。等渗剂例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨醇、氯 化钠可以包括在组合物中。所得到的溶液可以包装用于像这样使用或冻干，冻干制剂随后 可以在施用前与无菌溶液组合。药学上可接受的载体可以包含稳定、增加或延迟吸收或清除率的化合物。此类化 合物包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐；低分子量蛋白质；减少肽清除率 或水解的组合物；或赋形剂或其他稳定剂和/或缓冲液。延迟吸收的试剂包括例如单硬 脂酸铝和明胶。去污剂也可以用于稳定或增加或降低药物组合物的吸收，包括脂质体载 体。为了保护不受消化，化合物可以与组合物复合，以致使其对酸和酶促水解有抵抗力， 或化合物可以在适当有抵抗力的载体例如脂质体中复合。保护化合物不受消化的方法是 本领域已知的(参见例如，Fix(1996)Pharm Res. 13 :1760-1764 ；Samanen(1996) J. Pharm. Pharmacol. 48 :119-135 ；和美国专利号5，391，377，描述了用于经口递送治疗剂的脂质组 合物)。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用对于待渗透的屏障合适的穿透剂。此类 穿透剂是本领域一般已知的，并且对于经粘膜施用，包括例如，去污剂、胆汁盐和梭链孢 酸衍生物。经粘膜施用可以通过鼻腔喷雾或栓剂(参见例如，Sayani (1996) “ Systemic delivery of peptides and proteins across absorptive mucosae" Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 13 :85-184)。对于经皮施用，如本领域一般已知的，活性化合物可以配 制成乳膏、药膏、凝胶剂或乳膏。经皮递送系统还可以使用贴剂来达到。对于吸入递送，药物制剂可以以气溶胶或薄雾的形式施用。对于气溶胶施用，制 剂可以连同表面活性剂或推进剂一起以精细分开的形式供应。在另一个实施方案中，用 于将制剂递送给呼吸组织的装置使其中制剂汽化。本领域已知的其他递送系统包括干粉 气溶胶、液体递送系统、吸入器、空气喷射喷雾器和推进剂系统(参见例如，Patton(1998) Biotechniquesl6 141 — 143 ;Dura Pharmaceuticals, San Diego, Calif. ；Aradigm, Hayward, Calif. ；Aerogen, Santa Clara, Calif.；禾口 Inhale Therapeutic Systems, San Carlos, Calif.)。可以使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、 胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法是本领域技术人员已知的。材料还可 以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, he商购获得。还可以使用脂质体悬 浮液(包括使用抗体或病毒衣壳蛋白质靶向细胞或组织的脂质体)作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域已知的方法制备，例如如美国专利号4，235，871 ；4, 501，728 ； 4，522，811 ；4，837，028 ；6，110，490 ；6，096，716 ； 5，283，185 ； 5，279，833 ；Akimaru (1995) Cytokines Mol. Ther. 1 :197-210 ；Alving(1995)Immunol. Rev. 145 :5-31；和 Szoka(1980) Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9 :467)中所述。能够持续递送小分子包括肽的生物可降解的 微球体或胶囊或其他生物可降解的聚合物配置是本领域已知的(参见例如，Putney(1998) Nat. Biotechnol. 16 :153-157)。CBP501 可以掺入胶束内(参见例如，Suntres (1994) J. Pharm. Pharmacol. 46 :23-28 ；Woodle (1992) Pharm. Res, 9 :260-265)。CBP501 可以与脂质 单层或双层表面附着。例如，CBP501可以与含酰胼-PEG-(二硬脂酰磷脂酰)乙醇胺脂质体 附着(参见例如，Zalipsky (1995)Bioconjug. Chem. 6 :705-708)。可替代地，可以使用任何 形式的脂质膜，例如平面脂质膜或完整细胞例如红血细胞的细胞膜。脂质体和含脂质制剂 可以通过任何方法递送，包括例如静脉内、经皮(参见例如，Vutla (1996) J. Pharm. Sci. 85 5-8)、经粘膜或经口施用。药学上可接受的制剂可以掺入约-99. 9%活性成分(例如，CBP501)。药物组 合物可以通过常规、众所周知的灭菌技术进行灭菌，或可以无菌过滤。另外的药物制剂和递送系统是本领域已知的，并且可应用于本发明的方法和 组合物中(参见例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences (1990)第 18 版，Mack Publishing Co. ,Easton,Pa. ；The Merck Index(1996)第 12版,Merck Publishing Group, ffhitehouse, N. J. ；Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technonic Publishing Co.，Inc.，Lancaster, Pa.， (1993)；禾口 Poznansky 等人’ Drug Delivery Systems, R. L. Juliano，编辑，Oxford, N. Y. (1980)，第 253-315 页)。药物制剂可以以单位 剂型包装用于容易施用和用量的统一性。如本文使用的，“单位剂型”指用于施用于待治疗 的受试者的物理上不连续的单元用量；每个单位包含预定数量的化合物，其与药物载体或 赋形剂组合产生所需效应。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技 术人员通常理解相同的含义。尽管本文描述了合适方法和材料，但在本发明的实践或测试 中可以使用与本文描述那些相似或等价的方法和材料。本文引用的所有出版物、专利和其他参考文献整体引入作为参考。在冲突的情况 下，以本说明书包括定义为准。如本文使用的，单数形式“a”、“an”、“the”和“is”包括复数参考，除非上下文另有 明确说明。因此，例如提及“化合物”包括多种化合物，并且提及“残基”或“氨基酸”包括提
及一个或多个残基和氨基酸。本发明的许多实施方案已得到描述。然而，应当理解可以进行各种修饰而不背离 本发明的精神和范围。因此，下述实施例预期举例说明但不限制权利要求中所述的本发明 范围。实施例 实施例1. H-⑶对苯甲酰苯基丙氨酰-⑶丝氨酰-⑶色氨酰-⑶丝氨酰-⑶ 五氟苯基丙氨酰-(D)环己基丙氨酰-(D)精氨酰-(D)精氨酰-(D)精氨酰-(D)谷氨酰胺 酰基-(D)精氨酰-(D)精氨酸乙酸盐[即，H-(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3, 4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) -OH 乙酸盐；(CBP501 乙酸盐)]的产生CBP501 的特件分子式=C86H122N29O17F5平均分子量1929. 1 (无水游离碱)一般性质CBP501乙酸盐(CBP501-原料药)是白色至灰白色无定形粉末。当在水中以50mg/mL溶解时，CBP501形成澄清无色溶液。CBP501的产生通过常规化学反应执行。肽生产自始至终使用的所有方法基于在肽 化学中使用多年的充分证明的有机反应。与合成和分析相关的肽化学的这些方面例如在众所周知的系列中充分证明《The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology》，第 1-9 卷，S. Udenfried,J. Meienhofer,1977 至 1987，Academic Press, New York。下文提供了总体过程的图示，随后为详细流程图。过程流程图表权利要求
1.通过下述序列显示的肽化合物的乙酸盐(d-Bpa)(d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO 1)。
2.用于预防或治疗细胞增殖病症的试剂，其包括权利要求1的肽化合物的乙酸盐作为 活性成分。
3.权利要求2的试剂，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺癌、前列腺 癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、十二指肠癌、 舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、子宫体 癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、甲状旁腺 癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂下癌、骨瘤、血 管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于AIDS的卡波济 氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
4.权利要求2的试剂，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内膜癌、腹 膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。
5.产生由SEQID NO :1所示肽化合物的乙酸盐的方法，其包括使用含乙酸盐溶剂执行 液相层析的步骤。
6.用于预防或治疗选自子宫内膜癌、腹膜间皮瘤和心包间皮瘤的至少一种疾病的试 剂，其包括由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接受的盐作为活性成分 (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6_F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg) (d-Gln) (d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。
7.药物组合物，其包括由下述序列显示的肽化合物的乙酸盐和核酸损伤剂(d-Bpa) (d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6_F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg)(d-Arg)(SEQID NO :1)。
8.权利要求7的药物组合物，其用于预防或治疗细胞增殖病症。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺癌、 前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、十二 指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、 子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、甲 状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂下癌、骨 瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于AIDS的 卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤和白 血病。
10.权利要求8的药物组合物，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内 膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。
11.权利要求7-10中任一项的药物组合物，其中所述核酸损伤剂是选自博来霉素和含 钼药物的至少一种。
12.权利要求7-10中任一项的药物组合物，其中所述核酸损伤剂是选自博来霉素、顺 钼、卡钼和奥沙利钼的至少一种。
13.权利要求7-10中任一项的药物组合物，其中所述核酸损伤剂是顺钼。
14.权利要求10-13中任一项的药物组合物，其进一步包括培美曲塞。
15.权利要求14的药物组合物，其用于治疗腹膜间皮瘤。
16.权利要求10-13中任一项的药物组合物，其进一步包括吉西他滨。
17.权利要求16的药物组合物，其用于治疗胰腺癌。
18.用于预防或治疗细胞增殖病症的试剂，其包括由下述序列显示的肽化合物、其药物 前体或其药学上可接受的盐作为活性成分(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3, 4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)，所述试 剂与核酸损伤剂同时或在核酸损伤剂之前施用。
19.权利要求18的试剂，其中所述药学上可接受的盐是乙酸盐。
20.权利要求18或19的试剂，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、 十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺 癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于 AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。
21.权利要求18或19的试剂，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内 膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。
22.权利要求18-21中任一项的试剂，其中所述核酸损伤剂是选自博来霉素和含钼药 物的至少一种。
23.权利要求18-21中任一项的试剂，其中所述核酸损伤剂是选自博来霉素、顺钼、卡 钼和奥沙利钼的至少一种。
24.权利要求18-21中任一项的试剂，其中所述核酸损伤剂是顺钼。
25.权利要求22-24中任一项的试剂，其与培美曲塞组合使用。
26.权利要求25的试剂，其用于治疗腹膜间皮瘤。
27.权利要求22-24中任一项的试剂，其与吉西他滨组合使用。
28.权利要求27的试剂，其用于治疗胰腺癌。
29.用于预防或治疗细胞增殖病症的试剂，其包括由下述序列显示的肽化合物、其药物 前体或其药学上可接受的盐作为活性成分(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3, 4,5,6-F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)，所述试 剂在核酸损伤剂施用之后施用。
30.权利要求四的试剂，其中所述药学上可接受的盐是乙酸盐。
31.权利要求四或30的试剂，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、 十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺 癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。
32.权利要求四或30的试剂，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内 膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。
33.权利要求四-32中任一项的试剂，其中所述核酸损伤剂是卡钼或奥沙利钼。
34.用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括与核酸损伤剂同时或 在核酸损伤剂之前给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体 或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。
35.用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括在核酸损伤剂之前 给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接 受的盐(d-Bpa)(d-Ser) (d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。
36.权利要求34或35的方法，其中所述药学上可接受的盐是乙酸盐。
37.权利要求34-36中任一项的方法，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种 乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管 癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、 宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状 腺癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于 AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。
38.权利要求34-36中任一项的方法，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种 子宫内膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。
39.权利要求34-38中任一项的方法，其中所述核酸损伤剂是选自博来霉素和含钼药 物的至少一种。
40.权利要求34-38中任一项的方法，其中所述核酸损伤剂是选自博来霉素、顺钼、卡 钼和奥沙利钼的至少一种。
41.权利要求34-38中任一项的方法，其中所述核酸损伤剂是顺钼。
42.权利要求39-41中任一项的方法，其进一步包括施用培美曲塞。
43.权利要求42的方法，其中所述细胞增殖病症是腹膜间皮瘤。
44.权利要求39-41中任一项的方法，其进一步包括施用吉西他滨。
45.权利要求44的方法，其中所述细胞增殖病症是胰腺癌。
46.用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括执行下述步骤a)和步 骤b)作为一个循环，每周一次，共3周；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药 物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。
47.用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括执行下述步骤a)和步 骤b)作为一个循环，每天一次，共连续5天；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药 物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)的步骤，和b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。
48.用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括每3周执行下述步骤 a)_步骤c)作为一个循环；a)通过静脉内输注给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药 物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2，3，4，5，6_F) (d-Cha) (d-Arg) (d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg) (d-Arg) (SEQ ID NO :1)的步骤，b)在步骤a)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的培美曲塞的步骤，和c)在步骤b)完成后给哺乳动物施用治疗有效量的顺钼的步骤。
49.用于预防或治疗哺乳动物中的细胞增殖病症的方法，其包括在核酸损伤剂施用后 给哺乳动物施用治疗有效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接 受的盐(d-Bpa)(d-Ser) (d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg) (d-Arg) (d-Gln) (d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。
50.权利要求49的方法，其中所述药学上可接受的盐是乙酸盐。
51.权利要求49或50的方法，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种乳腺 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、 十二指肠癌、舌癌、咽癌、唾液腺癌、脑瘤、许旺细胞瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺 癌、甲状旁腺癌、鼻癌、鼻侧癌、听觉器官癌症、口底癌、喉癌、未知原发性癌、腮腺癌、下颂 下癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿科实体癌、卡波济氏肉瘤、起因于 AIDS的卡波济氏肉瘤、上颂窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多发性骨髓 瘤和白血病。
52.权利要求49或50的方法，其中所述细胞增殖病症是选自下述的至少一种子宫内 膜癌、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、子宫体癌和卵巢癌。
53.权利要求49-52中任一项的方法，其中所述核酸损伤剂是卡钼或奥沙利钼。
54.用于加强含钼制剂的细胞增殖抑制作用的试剂，其包括由下述序列显示的肽化 合物、其药物前体或其药学上可接受的盐作为活性成分(d-Bpa) (d-Ser) (d-Trp) (d-Ser) (d-Phe-2,3, 4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ ID NO :1)。
55.权利要求M的试剂，其中所述含钼药物是顺钼、卡钼或奥沙利钼。
56.权利要求M的试剂，其中所述含钼药物是顺钼。
57.权利要求讨-56中任一项的试剂，其包括在组合中使用培美曲塞。
58.权利要求讨-56中任一项的试剂，其包括在组合中使用吉西他滨。
59.用于加强含钼制剂的细胞增殖抑制作用的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有 效量的由下述序列显示的肽化合物、其药物前体或其药学上可接受的盐(d-Bpa) (d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6_F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg) (d-Arg)(SEQ ID NO :1)。
60.权利要求59的方法，其中所述含钼药物是顺钼、卡钼或奥沙利钼。
61.权利要求59的方法，其中所述含钼药物是顺钼。
62.权利要求59-61中任一项的方法，其包括在组合中使用培美曲塞。
63.权利要求59-61中任一项的方法，其包括在组合中使用吉西他滨。
全文摘要
本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其药物前体或其药学上可接受的盐，其中CBP501、其药物前体或其药学上可接受的盐与核酸损伤剂施用同时或在核酸损伤剂施用之前施用。
文档编号A61K38/04GK102149725SQ200980127908
公开日2011年8月10日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月14日
发明者佐藤卓治, 河边拓己, 石垣真知代 申请人:三井有限公司