P2X₄受体拮抗剂的制作方法

专利名称：P2X₄受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有P2X4受体拮抗作用的化合物。
背景技术：
ATP受体大致分为离子通道型受体的P2X家族和G蛋白偶联型受体的P2Y家族，迄今为止分别报道了 7种(P2U和8种(P2YK2、4、6、n_14)亚型。有报道称，作为Ρ2Χ家族的亚型的Ρ2Χ4受体(Genebank N0.Χ87763)在中枢神经系统等处广泛表达(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5)。以神经性疼痛为代表的顽固性疼痛的发病机理尚未准确地了解清楚，在非留体类抗炎药(NSAIDs)和吗啡不起作用的情况下没有治疗办法。因此，对患者及周围的人们的身心造成的负担非常沉重。神经性疼痛多因周围神经或中枢神经的损伤而产生，例如因手术的后遗症、癌症、脊髓损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。最近，井上等人使用能检测出异常性疼痛(allodynia)的脊髓神经受到损伤的动物模型，证实了 P2X受体与神经性疼痛有关。还公开了:经由在脊髓的小胶质细胞中表达的P2X4受体，诱发了神经损伤性的异常疼痛(特别是异常性疼痛)(非专利文献6、非专利文献7、专利文献I)。因此，期待抑制P2X4受体的作用的物质能作为伤害感受性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂。专利文献2中报道，下述通式㈧表示的苯并呋喃并-1，4- 二氮杂M -2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用。[化I]
权利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐； [化I]
2.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2可以相同或不同，为氢原子、碳数I 8的烷基、碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基或氨基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3为氢原子或碳数I 8的烷基。
4.权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为氢原子、碳数I 8的烷基、碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、被羟基取代了的碳数I 8的烷基、齒素原子、轻基、氰 基、氣基、碳数I 8的烧基氣基、碳数2 8的二烷基氣基、碳数I 8的烧基横酸氣基、可以具有取代基的苯横酸氣基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基。
5.权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，它们可以具有选自碳数I 8的烷基、碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数I 8的烷基氨基及碳数2 8的二烷基氨基的基团作为取代基。
6.权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烧氧基、轻基、氛基、氣基、碳数I 8的烧基氣基、碳数2 8的_■烧基氣基、或苯横酸氣基，该苯横酸氣基可以具有选自碳数I 8的烧基、碳数I 8的烧氧基、卤素原子及硝基的基团作为取代基。
7.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
8.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中， [化5]
9.下述通式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐；
10.权利要求9所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R11和R12可以相同或不同，为氢原子、碳数I 8的烷基、碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基或氨基。
11.权利要求9或10所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R13为氢原子。
12.权利要求9 11中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R14为碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、被羟基取代了的碳数I 8的烷基、羟基、氰基、氨基、碳数I 8的烧基氣基、碳数2 8的_■烧基氣基、碳数I 8的烧基横酸氣基、可以具有取代基的苯磺酰氨基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基。
13.权利要求9 11中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R14为四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，它们可以具有选自碳数I 8的烷基、碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数I 8的烷基氨基及碳数2 8的二烷基氨基的基团作为取代基。
14.权利要求9 11中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R14为碳数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代了的碳数I 8的烷氧基、羟基、氰基、氨基、碳数I 8的烷基氨基、碳数2 8的二烧基氣基、或苯横酸氣基，该苯横酸氣基可以具有选自碳数I 8的烧基、碳数I 8的烧氧基、卤素原子及硝基的基团作为取代基。
15.权利要求9 14中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中， [化8]
16.一种Ρ2Χ4受体拮抗剂，其含有权利要求1 15中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
17.—种神经性疼痛的预防或治疗剂，其含有权利要求1 15中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
使用下述通式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为P2X4受体拮抗剂。式中，R11和R12表示氢原子、碳数1～8的烷基等，R13表示氢原子、碳数1～8的烷基等，R14表示碳数1～8的烷氧基、羟基、氰基、或可以具有取代基的杂环基等，表示萘环等。
文档编号A61K31/517GK103201270SQ20118004690
公开日2013年7月10日 申请日期2011年7月27日 优先权日2010年8月3日
发明者潮田胜俊, 佐久间诏悟, 今井利安, 井上和秀 申请人:日本化学医药株式会社