一种含有胸腺法新的药物组合物及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】,本发明提供了一种含有胸腺法新的药物组合物及其制剂。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
【专利说明】一种含有胸腺法新的药物组合物及其制剂
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及含有胸腺法新的药物组合物及其制剂。。
【背景技术】
[0002]胸腺法新(又称胸腺素α 1)，分子式为C129H215N33O55，是由28个氨基酸组成的多肽，相对分子质量为3108.28，为白色或类白色粉末，其氨基酸组成序列为
N-Acetyl- Ser-Asp-Ala- Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-1Ie-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu- Lys- Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH0
[0003]80年代初美国的Merrifield等实验室人工合成了胸腺法新，目前，美国Sciclone和意大利Sclavo SPA的胸腺法新产品，已在意大利等多个国家上市，商品名为Zadxin(日达仙)，早在上世纪末就已进入中国市场。
[0004]胸腺法新是一种多肽，对酸碱度、温度等都很敏感，且在水中的稳定性差。为了增加胸腺法新制剂的稳定性，临床上将其制备成冻干粉针，且要求在2~8°C条件下保存，但注射用胸腺法新在生产环节上，需要使用2l°C的注射用水配制灌装才能保证制剂的质量。
[0005]刘锐等人发表的文献《温度、pH值及稳定剂对胸腺素α I稳定性的影响》(中国药学杂志，2006.第四卷第四期:159~160)公开了温度和pH值是影响胸腺素α I水溶液稳定性的两个重要因素。药物在制备成 制剂时注意低温贮藏；在中性和弱酸性的环境中稳定性良好；处在强酸或强碱的条件下，其稳定性差，作为胸腺素α I的稳定剂，质量分数为5%的甘露醇对其的保护作用明显优于人血白蛋白、Tween80或PEG4000。
[0006]中国专利申请201110220652公开了一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法，该药物组合物含有以下成分:胸腺法新、甘露醇、山梨醇0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH至3.8^4.2，但是正常人体血液的pH值为7.35^7.45，在此范围外的溶液会对血管内皮细胞造成损伤，并诱发血小板聚集和激发的血栓性静脉炎的链式反应。
【发明内容】
[0007]为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现同时添加磷酸二氢钠-磷酸氢二钠和碳酸氢钠-碳酸钠两种缓冲对可以明显提高胸腺法新注射液的稳定性。本发明提供了一种药物组合物。
[0008]具体而言，本发明提供了:
一种含有胸腺法新的药物组合物，包含胸腺法新、甘露醇、缓冲对，其特征在所述的缓冲液包含磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液和三羟甲基甲氨-盐酸缓冲液。
[0009]一种含有胸腺法新的药物组合物，包含以下重量份的成分:
胸腺法新1.5^2重量份
甘露醇40-60重量份
磷酸二氢钠0.2-0.5重量份
磷酸氢二钠1.8-2.5重量份三羟甲基甲氨-盐酸缓冲液适量。
[0010]所述的组合物的pH值为6.6~7.5，优选6.8~7.4，更优选6.9^7.2。
[0011]一种含有胸腺法新的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤:
1)按处方量称取甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶解于2/3处方量的注射用水中，搅
匀；
2)加入0.1% (g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
3)待上述配制液降至室温后，加入处方量胸腺法新，测pH值，用pH=7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲剂调节PH至6.5，再用pH7.7的三羟甲基甲氨-盐酸缓冲液调节pH至
6.6~7.5，加入注射用水至全量；
4)用微孔滤膜精滤；
5)将步骤4)所得的滤液以Iml/支灌装于3ml安培瓶中，冻干得冻干粉针。
[0012]本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果:
1、由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好；
2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好；
3、由该组合物制得的冻干粉针剂复溶性好；
4、由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产,且生产成本低。
【具体实施方式】
[0013]以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0014]注射用胸腺法新试验例
1、仪器与药品
高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站:YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂);DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；PHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-01型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；注射用胸腺法新(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307,100309)。
[0015]2、方法
2.1色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-磷酸(140:860:1)为流动相A ;以乙腈-水-磷酸(250:750:1)为流动相B，检测波长为210nm。按下表进行梯度洗脱；理论板数按胸腺法新峰计算不低于2000。胸腺法新峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
[0016]2.2考察项目及方法
2.2.1性状:连续3批注射用胸腺法新样品均为白色疏松块状物。
[0017]2.2.2酸度:取注射用胸腺法新胸腺法新样品，加水制成0.5mg/ml的溶液，采用酸度计直接测定。结果PH值为6.6~7.5。[0018]2.2.3溶液的澄清度与颜色:取注射用新胸腺法5支，分别加水制成lmg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。
[0019]2.2.4澄明度:取注射用新胸腺法5支，分别加注射用水制成lmg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。
[0020]2.2.5有关物质:取本品，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解并稀释制成每Iml中含胸腺法新0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液2 ml，置100ml量瓶中，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20 μ I，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰和醋酸峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(2.0%)，各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(4.0%)。
[0021]2.2.6含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
[0022]2.3影响因素实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为100305，100307,100309)在高温(60°C )、强光(45001x)、高湿条件下考察5、10天，对其酸度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表1。
[0023]表1影响因素试`验结果
【权利要求】
1.一种含有胸腺法新的药物组合物，包含胸腺法新、甘露醇、缓冲对，其特征在所述的缓冲液包含磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液和三羟甲基甲氨-盐酸缓冲液。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物，包含以下重量份的成分: 胸腺法新1.5^2重量份 甘露醇40-60重量份 磷酸二氢钠0.2-0.5重量份 磷酸氢二钠1.8-2.5重量份 三羟甲基甲氨-盐酸缓冲液。
3.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为6.6~7.5。
4.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为6.8~7.4。
5.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为6.9~7.2。
6.一种含有胸腺法新的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 1)按处方量称取甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶解于2/3处方量的注射用水中，搅匀； 2)加入0.1% (g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭； 3)待上述配制液降至室温后，加入处方量胸腺法新，测pH值，用pH=7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲剂调节PH至6.5，再用pH7.7的三羟甲基甲氨-盐酸缓冲液调节pH至6.6~7.5，加入注射用水至全量； 4)用微孔滤膜精滤； 5)将步骤4)所得的滤液以Iml/支灌装于3ml安培瓶中，冻干得冻干粉针。
【文档编号】A61K9/19GK103800293SQ201210444483
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2012年11月9日
【发明者】姜波, 董伟, 王梅, 袁春玲 申请人:长春海悦药业有限公司