喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类通式(I)及其中间体(II)结构的具有抗微生物活性的喹诺酮唑醇类化合物，及其在药学领域可接受的盐的制备；本发明还涉及喹诺酮唑醇类化合物及其盐在作为抗感染药方面的应用。本发明所涉及的制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。本发明的喹诺酮唑醇类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。通用分子式中R1、R2、R3、R4、X和Im如权利要求书所定义。
【专利说明】喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及 其医药用途。
【背景技术】
[0002] 喹诺酮类抗菌药物为人工合成的抗菌药。该类化合物以抗菌谱广、抗菌活性高、毒 副作用少、作用机制独特、价格低廉等优点，广泛应用于处理各种病原微生物引起的感染性 疾病。然而伴随着喹诺酮类抗菌药物的广泛和不当使用，耐喹诺酮菌株不断出现，细菌耐药 问题日益严重，抗感染治疗面临着严峻的挑战。因此，有必要对喹诺酮类化合物进行结构修 饰或改造，开发出更多高效、安全的抗菌新药，以解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微 生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的喹诺酮类衍生物，其制备方法 以及在制药上的用途。
[0004] 经研究，本发明提供如下技术方案：
[0005] 1.通式I所示的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐：
[0006]
[0007] 式中，
【权利要求】
1. 通式I及其中间体（II)所示的喹诺酮类化合物及其可药用盐： 式中，
R1为氢！、烧基、取代烧基、环丙基、取代环丙基或齒素取代芳基； R2为氢、甲基取代巯基或R1与R2连接成环； R3为氢、氨基或甲氧基； R4为哌嗪基、亚氨基取代吡咯烷基、亚氨基取代吖啶基、亚氨基取代吖丁啶基、亚氨基 取代哌啶基或吗啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、吖啶基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基的环上可 含有一个或多个取代基，所述取代基为甲基或环丙基； X为N、CH、取代CH或X与R1连接成环； Im为咪唑基、取代咪唑基、1，2, 4-三唑基、取代1，2, 4-三唑基、1，2, 3-三唑基、取代 1，2, 3-三唑基、四唑基、取代四唑基、噻唑基、取代噻唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯 并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并三唑基、取代苯并三唑基或（2-苯并咪唑基）巯基。
2. 根据权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为C1-C6 烷基、环丙基或卤代苯基；R 2为氢；R3为氢；R4为哌嗪基或亚氨基取代吡咯基；X为CH或卤 素取代CH。
3. 根据权利要求2所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为乙基、 环丙基或2, 4-二氟苯基；R2为氢；R3为氢；R4为1-哌嗪基或3-亚氨基吡咯烷-1-基；X为 CH或氯取代CH。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在 于，Im为2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、2-甲基 咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1，2, 4-三唑-1-基、3-氨基-1，2, 4-三唑-1-基、3-巯 基-1，2, 4-三唑-1-基、苯并咪唑-1-基、6-硝基苯并咪唑-1-基、5, 6-二甲基苯并咪 唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、（2-苯并咪唑基）巯 基、5-巯基四唑-1-基或5-氨基四唑-1-基。
5. 根据权利要求4所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述喹诺 酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：
6. 根据权利要求5所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述喹诺 酮唑醇类化合物为化合物 1-3、1-6、1-9、1-12、1-16、1-18、1-19、1-21、1-22、1-25、1-27、 1-28、1-31、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39、1-42、1-43、1-44、1-45 或 1-46。
7. 权利要求1至6任一项所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特 征在于，包括以下步骤： a. 通式II所示喹诺酮类化合物的制备：将通式III所示的喹诺酮药物、无机碱和有机 溶剂在温度45-55°C搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷，控温40-50°C搅拌反 应，制得通式II所示喹诺酮类化合物； b. 通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的制备：将唑类化合物ImH、无机碱和有机溶剂在 温度40-50°C搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入通式II所示喹诺酮类化合物，升温至 75-85°C搅拌反应，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物； c. 通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示喹诺酮唑醇类化 合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示喹诺酮唑 醇类化合物的可药用盐；
通式II、III中R1、R2、R3、R4和X的定义与通式I中R 1、R2、R3、R4和X的定义相同；唑 类化合物ImH中Im的定义与通式I中Im的定义相同。
8. 权利要求7所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，步 骤a中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机溶剂为乙腈、乙醇或丙酮；步骤b中所述无 机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为乙腈或乙醇；步骤c中所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙 腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
9. 权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药 物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球 菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述 真菌为产朊假丝酵母菌、曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌。
【文档编号】A61K31/496GK104086534SQ201410365949
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】周成合, 张玲 申请人:西南大学