专利名称：新化合物的制备方法
肾素是一种天然蛋白水解酶，该酶由肾释放进入血液。其唯一已知的作用就是裂解循环的血管紧张肽原而生成血管紧张肽Ⅰ。血管紧张肽Ⅰ为下列结构的十肽Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张肽转化酶(ACE)可进一步将其裂解，生成结构如下的八肽血管紧张肽ⅡAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-IIis-Pro-Phe此种肽是已知的最强的升血压药之一。它在这一方面的生物活性部分是由于血管调节作用，部分是由于醛甾酮所引起的制尿和尿排盐抑制的作用。
通过肾素血管紧张肽体系防治高血压的努力直到最近一直主要局限于抑制ACE。尽管这一原理证实具有临床意义，但人们一直认定ACE的非特异性是造成各种副作用的原因。由于肾素对血管紧张肽原具有高度的特异性，所以该种酶的抑制能够十分有效地对抗各种类型的高血压。
制备肾素抑制剂的早期努力主要局限于简单的底物类似物。通过改变氨基酸顺序，Haber等成功地增加了它们的药效。通过用不可断裂单位，如，Statine(BogeretalNature，303，81(1983)，或各种电子等排物(SzelkeetalNature，299，555(1982)，置换所说抑制体内的可断裂二肽单位，还可以收到更佳效果。这类化合物效果很强，但药效持续时间短。这现象归因于该等肽的蛋白水解不稳定性，因此，在这一领域更近期的工作多数已转向制备较少潜在可断裂肽键的较小的抑制剂。有关这一课题的某些近期发表物可参见Matsudaetal，Chem.Lett.1041(1985)，Plattneretal，191thACS-meeting，NewYork，(1986)，Hansonetal，Biochem.Biophys.Res.Comm.132，155(1985)，Todaetal，Eur.J.Pharm.129，393(1986)。涉及短链抑制剂的近期专利申请包括EP.186977(ankyo)，EP.189182(Abbott)，EP190891(Kissei)，EP172346(Abbott)，EP189203(Abbott)，EP172347(AbbOtt)，EP181110(Kissei)。
除特别指出外，下列定义适用于本发明说明书和权利要求书两者。
1.术语“氨基酸”包括天然和非天然来源的氨基酸两者。
2.除特别指出外所有的氨基酸既可以是L(左旋)也可以是D(右旋)构型，但最好是L构型。
3.除特别指出外，所有的不对称中心既可以是R可也可以是S构型。
缩写Asp＝天冬氨酸Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Trp＝色氨酸Val＝缬氨酸Abu＝2-氨基丁酸Tyr＝酪氨酸Tyr(Me)＝0-甲基酪氨酸Ile＝异亮氨酸hphe＝高苯丙氨酸His＝组氨酸Me-Nva＝N-甲基正缬氨酸Pro＝脯氨酸Me-Nle＝N-甲基正亮氨酸Phe＝苯丙氨酸Boc＝叔丁氧基羰基Leu＝亮氨酸Dba＝二苄基乙酰基Nva＝正缬氨酸Z＝苄氧基羰基Nle＝正亮氨酸Su＝琥珀酰亚胺基Cha＝环己基丙氨酸本发明涉及新型的短链肾素抑制剂，它们的合成，含有该类化合物作为活性成份的药用组合物以及以该类化合物作为药物在治疗高血压、充血、充血性心力衰竭和其他心血管疾病中的应用。
因此，已发现下列通式所示化合物及其生理上可以接受的盐并包括旋光异构物呈现很高的、并且是特异性的肾素抑制作用，所说通式为
式中X＝H或N-保护基R1-(CH2)n-O-C(O)-，其中n＝0-4;R1＝含有1-6个碳原小的直链或支链烷基和B＝苯基丙氨酰基;O-甲基酪氨酰基;高苯基丙氨酰基;环己基丙氨酰基，二苄基乙酰基和C＝正缬氨酰基;缬氨酰基;正亮氨酰基;亮氨酰基;组氨酰基;既可以是上述酰基本身，也可以是N-烷基化物和R5＝含1-6个碳原子的直链或支链烷基;环己基甲基和R6＝H;含1-6个碳原子的直链或支链烷基Y＝a)-SCH(CH3)2b)-S(O)2CH(CH3)2。
优选化合物是包括如下取代基的化合物，其中X选自Boc，H;B选自Phe，Tyr(Me)，Cha，hPhe和Dba;C选自His，Nle，Nva，Me-Nva，Me-Nle，Me-His;R5是环己基甲基;R6是甲基，特别优选的化合物列于表1中。
本发明的另一目的是制备本发明的该等化合物的方法。主要步骤是先制备前文所述被认为是电子等排物的部分，即
，继之通过一步或两步偶合反应，可以任选在反应之后或在反应之间，加入对该电子等排物的进一步处理，由此得到所说类型的结构
，由此而完成上式化合物的合成。
Ⅰ.电子等排物的合成按照下列方法制得电子等排物步骤1方法A.
其中有机金属试剂2与保护形式的氨基醛1作用，得到化合物3(Z＝0)。
方法B.
其中适宜的羧酸衍生物4与脂肪醛5进行醛醇缩合反应，在所释放出的羧酸经库尔提斯重排后得到噁唑二酮6，后者可经碱水解得到所期望的氨基醇3a(Z＝0)步骤2Z＝0转化成Z＝S(O)以醚或酯的形式引入氧。在该合成中的某一步骤，分别将醚键割裂或将酯还原得到醇22。
先将该伯醇转化成离去基团，再用硫置换22中的氧。
然后用硫醇盐处理24而引入硫。在将氨基酸偶合之前或之后，可将前述所得硫醚28氧化成砜30。
在合成24时，必须采取某些预防措施在这些羟基电子等排物中，必须保护仲羟基，例如，以噁唑二酮24a的形式保护。
然后将该噁唑二酮环裂解，得到游离氨基醇33。
Ⅱ.电子等排物偶合成氨基酸采用惯用的肽合成技术可完成这一反应，例如，将电子等排物分为两步与羟基苯并三唑和适宜N-保护氨基酸的羟基琥珀酰亚胺酯偶合，氨基酸C上的保护基最好是叔-Boc，氨基酸B上的保护基最好是X。当B是二苄基乙酰基时，可采用惯用的酰胺形成反应。另外，电子等排物可以与X-B-C残基的活化酰基衍生物偶合。
Ⅲ.非对映体的分离当反应产生非对映体的混合物时，可按惯用的色谱或重结晶技术分离这些混合物。
在上述Ⅰ-Ⅲ中的化学式中所采用的符号意义如下Z＝0;S(O)n，M+＝金属，R＝低级烷基，R1＝N-保护基，R2＝烷基(1-6c);环己基甲基;
R3＝H;烷基(1-6c)，R4＝异丙基，R9＝氨基或烷氧残基，W＝H2;O，L＝离去基团，
有或没有任何与氮相连的氨基酸残基。
n＝0或2。
另外，本发明涉及式Xa化合物，并且该式Xa化合物可用作合成权利要求1所限定的化合物(即本文第6段通式表示的化合物)之中间体，式Xa为
式中L是羟基或离去基团或者是其酸加成盐。
本发明的另一目的是提供含有本发明化合物的药用组合物。因此，可将它们调配在组合物中用于降低血压，这些组合物的例子有用于口服或直肠给药的片剂，胶囊剂，或酏剂，或用于胃肠道外或鼻含药的无菌溶液或悬浮液。然后，将约0.001至50mg的化合物以所谓的药物实践上可以接受的单位剂量剂型与生理上可以接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等混配即得。在这些制剂中活性化合物的量，应该是在所标明的范围内的适宜剂量。显然，对于配制剂技术领域的技术人员来说可以在剂量上作出调整和改变，但这仍应属于本发明的范围。
本发明的另一目的是采用本发明所述化合物作为药物治疗高血压、充血性心力衰竭或其他心血管疾病。例如，给患有高血压的病人服用含有本发明所述化合物之一作为活性成分的组合物可收到降低血压的效果。该药物最好是口服，但也可以采用胃肠道外，直肠或鼻途经给药。口服剂量最好是0.001-50mg活性成分，每天最好用药1-3次。
下列实施例更详细地解释了本发明的基本内容。
实施例1.式ⅩⅦ化合物的制备
a).式Ⅰ化合物的制备
中间体Ⅱ按“N.Cohenetal.，J.Org.Chem.41，3505(1976)”所述方法制得，中间体Ⅲ按“J.Boger，etal.，J.Med.Chem.28，1779(1985)”所述方法制得。
搅拌于14ml无水THF(四氢呋喃)中的1.4g(0.057mol(镁粉混合物，并加入结晶碘和若干滴溶有9.9g(0.048mol)Ⅱ的20ml无水THF溶液。将该混合物回流，并在反应开始后，加入剩余的Ⅱ溶液，控制加料速度使能维持回流。加料完毕后，该反应混合物于回流下再搅拌1小时，然后冷却到0-5℃，在将温度保持在10℃以下的同时，滴加溶于35mlTHF中的4.9g(0.019mol)Ⅲ溶液。于室温下将该反应混合物搅拌3小时，然后倒入30ml饱和氯化铵溶液和30ml水中。加入120ml乙醚，猛烈搅拌该混合物，用2×40ml乙醚提取水层，合并有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发除去乙醚，粗品经硅胶层析分离，用石油醚/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到3.4g(46%)Ⅰa和0.65g(9%)Ⅰb.
b).式Ⅷ化合物的制备
将0.24g(10mmol)氢化钠(55%，分散于矿物油中)加到于15ml二甲基甲酰胺中的1.5g(3.9mmol)Ⅰ溶液中。于室温下将该混合物搅拌5小时，然后倒入7ml饱和氯化铵溶液和7ml水中。用3×30ml二氯甲烷提取该混合物，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到1.1g(91%)的Ⅷ，该化合物不经进一步提纯而直接用于下一步反应。
C).式Ⅸ化合物的制备
将于6ml4MHCl和6ml二噁烷中的1.1gⅧ的溶液在90℃的水浴上加热1小时。将该反应混合物蒸发，然后经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到0.50g(56%)Ⅸ。另外，还可以用2当量的于二氯甲烷中的碘代三甲基甲硅烷将Ⅷ处理30分钟。然后用Na2S2O3(水溶液)、水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，得到产物。
d)式Ⅹ化合物的制备
将于5ml二氯甲烷中的0.50g(1.9mmoe)Ⅸ和0.23g(2.2mmol)三乙胺溶液冷却至0℃，加入0.24g(2.1mmol)甲磺酰氯。将该反应混合物搅拌2小时，用TLC(薄层色谱法)监测该反应，加入5ml石油醚(40-60°)，过滤除去氯化三甲基铵。将该溶液蒸发，得到0.75g(100%)Ⅹ，后者可直接用于下一步反应。
e)式Ⅺ化合物的制备
将于5ml无水THF中的异丙硫醇钠〔由0.18g(2.3mmol)异丙硫醇和0.11g(2.5mmol)氢化钠(55%，矿物油中分散体)制得〕悬浮液加到于5ml无水THF中的0.75g(1.9mmol)Ⅹ的溶液中。将该反应混合物搅拌2小时。用TLC监测该反应，然后加入15ml二氯甲烷和5ml水，猛烈地搅拌该混合物。分为两层，用5ml二氯甲烷提取水层，合并有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发，得到0.62g(100%)的Ⅺ，后者直接用于下一步反应。
f)式ⅪⅤ化合物的制备
将0.50g(1.6mmol)的Ⅺ和1.0g55%的间氯过苯甲酸(3.2mmol)溶解在20ml二氯甲烷中并将该溶液于室温下搅拌3小时。先用50ml1MNaoH洗涤该混合物，然后用水洗涤，最后用硫酸钠干燥，蒸发，并在硅胶上，用快速色谱法分离，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱。
得量0.43g(78%)。
g)式ⅩⅤ化合物的制备
将0.43g(1.2mmol)的ⅪⅤ和0.28g(5.0mmol)的氢氧化钾悬浮于10ml乙醇中，并搅拌该悬浮液，同时在100℃加热过夜。将该反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取3次。合并有机物部分，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗品开始结晶，该结晶物直接用于下一步反应。
得量0.34g(86%).
h)ⅩⅥ化合物的制备
将于6ml二氯甲烷中的0.29(1.4mmol)Boc-Nva-OH和0.37g(2.7mmol)N-羟基苯并三唑的混合物冷却到0℃，加入0.66gN-环己基-N′-(2-吗啉代基乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸盐，CME-CDI。使该混合物达到室温并搅拌3小时。蒸发溶剂，加入溶于5ml二甲基甲酰胺中的0.34g(1.1mmol)ⅩⅤ，加入N-基甲吗啉，将pH调至8。将该混合物于室温下搅拌过夜。然后将它倒入水中，用50ml一份的乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用50ml0.5MHCI洗涤两次，用50ml1MNaOH洗涤一次，最后用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。该粗产品可直接用于下一步反应。
得量0.41g(75%)i)式ⅩⅦ化合物的制备由0.21g(0.87mmol)二苄基乙酸，0.24g(1.7mmol)N-羟基苯并三唑和于10ml二氯甲烷中的0.42g(0.99mmol)CME-CDI(按前步所述方法制备)制得二苄基乙酸的羟基苯并三唑酯。将0.41g(0.79mmol)化合物ⅩⅥ溶解在1.8ml二氯甲烷中，加入0.6ml三氟乙酸、1.5小时后，将该混合物蒸发并溶解在5ml二甲基甲酰胺中，并将其加到前述经过蒸发的混合物中。加入N-甲基吗啉，将pH调至8，然后搅拌60小时进行反应。然后用与前一步骤相同的方法处理，粗产品经硅胶，用快速色谱法分离，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得量0.33g(65%)。
实施例2式ⅩⅢ化合物的制备
a)式Ⅻ化合物的制备
将0.62g(1.9mmol)Ⅺ和6.2g氢氧化钡悬浮于10ml二噁烷中，搅拌该悬浮液，并于100℃加热4小时。将该反应混合物冷至室温，加入二氯甲烷。将液体层与固体残留物分开，后者用二氯甲烷提取数次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，产物经二氧化硅纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸∶HO(48∶3∶3∶2)洗脱。
得量0.47g(81%)的Ⅻ。
b)式ⅩⅢ化合物的制备通过惯用的肽偶合反应，由Boc-Nva-OH和Boc-Phe-OH合成目的化合物，该反应的收率分别为62%和35%。
实施例3-6(见表2和3)按照与实施例1和2中所述类似的方法制得这些化合物。
实施例7.注射溶液由下列成分配制成注射溶液肾素抑制剂1g
乙醇(99.5%)100ml聚乙二醇400400ml加注射用水至1000ml将活性成分溶解在乙醇/聚乙二醇混合物中。加水至足量，该溶液经0.2mikroM的无菌滤器过滤，在无菌条件下装入无菌安瓿(5ml)中。
实施例8.注射溶液由下列成分制成注射溶液肾素抑制剂1g氯化钠9g对羟基苯甲酸甲酯0.5g对羟基苯甲酸丙酯0.2g加注射用水至1000ml将活性成分、氯化钠、防腐剂溶解在大部分水中，其后将体积调至1000ml。该溶液经无菌的0.2mikroM滤器过滤，在无菌条件下装入无菌安瓿(5ml)。
实施例9.鼻腔给药溶液由下列成分制得此溶液肾素抑制剂10g甘油200g对羟基苯甲酸甲酯1g对羟基苯甲酸丙酯0.2g加注射用水至1000ml将活性成分和防腐剂溶解在甘油和大部分水中，然后将体积调至1000ml，将该溶液装入无菌的聚乙烯容器。
实施10.口服片剂由下列成分制得1000粒片剂
肾素抑制剂10g乳糖100g聚乙烯基吡咯烷酮20g微晶纤维素20g硬脂酸镁2g将活性成分和乳糖与取乙烯基吡咯烷酮水溶液混合。将该混合物干燥，研碎成粒，先与微晶纤维素，然后与硬脂酸镁混合。将该混合物在压片机中压片，得到1000粒片剂，每片含10mg活性成分。实施例11.口实施例11.口服明胶胶囊将下列成分的混合物填充到明胶胶囊中肾素抑制剂10mg硬脂酸镁2mg乳糖188mg生物数据采用人体肾素/血管紧张肽原反应，体外确定了本发明化合物作为肾素抑制剂的效力。该测定以Ikedaetal的方法(J.Cln.EndocrinalMetab.54，423(1982)为基础，并取决于通过放射免疫法测定在人血浆集合体中由于肾素的作用，从血管紧张肽原中释放出血管紧张肽Ⅰ的量。
将本发明化合物溶解在0.1M的乙酸(10微升)中，然后加入含有EDTA(乙二胺四乙酸)和0.6M柠檬酸盐缓冲液(20微升)的人体血浆(200微升)中。在37℃保温60分钟后，加入含有0.5mg/ml抑肽素A(Pepstaine A)的125Ⅰ-血管紧张肽Ⅰ。加入用抗体包裹的球体，并将所得混合物在室温下保温3小时。然后加入2ml蒸馏水，继之用吸气器除去液体。然后采用γ-闪烁技术测定球体的放射性。
通过至少四次实验，得出了所得化合物的平均效力(见表4)，并以pIC50，即起到50%抑制作用所需要摩尔浓度的负对数表示之。
表4
实施例编号
<p>
本发明化合物的鉴定数据实施例1HNMR，500MHzppm(CDCl3)1.0.6-2.0(m，31H)0.70(t，3H)，1.14(d，3H)，1.14(d，3H)，1.38(d，3H)，1.40(d，3H).2.20(m，1H);2.3-3.12(m，8H);3.37(m，1H);3.59(M，1H);3.88(d，1H);4.20(m，1H);5.60(d，1H);5.87(d，1H);7.1-7.4(m，10H).
2.0.90(t，3H);1.05(d，3H);1.10-1.95(m，20H);1.25(dd，6H);1.40(s，9H);2.40(dd，1H);2.60(dd，1H);2.90(m，1H);3.00(dd，1H);3.10(dd，1H);3.65(m，1H);3.90(m，1H);4.30(m，2H);4.90(d，1H);6.35(bs，2H);7.15-7.35(m，5H)3.0.7-1.9(m，40H);0.91(t，3H)，1.21(d，3H)，1.39(d，3H)，1.41(d，3H)，1.42(s，9H);2.41(m，1H);2.78(dd，1H);3.00(dd，1H);3.14(m，3H);3.63(m，1H);3.90(m，1H);4.27(m，2H);4.95(bd，1H);6.39(m，2H);7.1-7.4(m，5H).
4.0.8-2.0(m，41H);0.93(t，3H)，1.02(d，3H)，1.23(d，3H)，1.28(d，3H)，1.45(s，9H);2.40(dd，1H);2.6-2.75(m，2H);2.8-3.15(m，3H);3.65(m，1H);3.81(s，3H);3.93(m，1H);4.11(m，1H);4.22(m，1H);4.32(m，1H);4.91(bd，1H);6.3-6.5(m，2H);6.81(d，2H);7.10(d，2H)5.0.75-1.9(m，40H);0.92(t，3H)，1.21(d，3H)，1.38(d，3H)，1.41(d，3H);1.43(s，9H);2.44(m，1H);2.78(dd，1H);2.96(dd，1H);3.0-3.25(m，4H);3.62(m，1H);3.80(s，3H);3.93(m，1H);4.21(m，1H);4.26(m，1H);4.89(m，1H);6.30(m，1H);6.40(m，1H);6.87(d，2H);7.12(d，2H)
6.该化合物有两种构象异构体0.7-2.0(m，40H);thereof0.87(t，3H);1.14(d，3H)，1.35(d，3H);1.38(s，9H);1.40(d，3H);2.3-2.5(m，1H);2.6-3.2(m，5H);2.68(s，3H，主要构象异构体);2.81(s，3H，次要构象异构体);3.59(m，1H);3.75-3.95(m，1H);4.00(m，1H);4.43(m，1H，主要构象异构体);4.48(m，1H，次要构象异构体);4.57(m，1H，主要构象异构体);4.90(m，1H，次要构象异构体);5.26(d，1H);7.1-7.4(m，5H)
权利要求
1.以下通式所示化合物本身或其生理上可以接受的盐，并包括其旋光异构体，该通式为
式中X是H或N-保护基R1-(CH2)n-O-C(O)-，其中n是0-4；R2是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，和B是苯基丙氨酰基；0-甲基酪氨酰基；高苯基丙氨酰基；环己基丙氨酰基；二苄基乙酰基，和C是正缬氨酰基；缬氨酰基；正亮氨酰基，亮氨酰基，组氨酰基，或者是它们的N-烷基化物，和R5是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或者是环己基甲基，R6是H或者是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，和Y选自a)-SCH(CH3)2，b)-S(O)2CH(CH3)2。
2.按照权利要求1所述化合物或其生理上可以接受的盐，并包括旋光异构体，其中X选自Boc和H。
3.按照权利要求1或2所述化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，其中B选自Phe，Tyr(Me)，Cha，hPhe，Dba。
4.按照前述权利要求中的一项或多项所述化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，其中C选自His，Nle，Nva，Me-Nva，Me-Nle，Me-His。
5.按照前述权利要求中的一项或多项所述化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，其中R5是环己基甲基。
6.按照前述权利要求中的一项或多项所述化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，其中R6是甲基。
7.按照前述权利要求中的一项或多项所述化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，其中Y是SCH(CH3)2。
8.按照权利要求1-7中的一项或多项所述化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，其中Y是S(O)2CH(CH3)2。
9.下式所示化合物本身或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，该式为
10.下式所示化合物本或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，该式为
11.下式所示化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，该式为
12.下式所示化合物或其生理上可以接受的盐并包括旋光异构体，该式为
13.制备权利要求1-12中任一项所述化合物的方法，其中式
电子等排物(式中R5，R6，Y的定义同权利要求1-12中任一项所述)是通过惯用的肽合成技术与适宜的氨基酸偶合，如果在反应中产生非对映体的混合物，可采用惯用的色谱或重结晶技术将它们分离，并且如有必要，可制成生理上可以接受的盐和/或分离出旋光异构体。
14.按照权利要求13所述方法，其中起始物质是由式Xa化合物通过用异丙硫基取代L而引入硫，并在需要时将其氧化为砜，以及通过将噁唑烷基环裂解而制得，式Xa为
式中L为离去基团。
15.式Xa化合物或其酸加成盐，式Xa为
式中L是羟基或离去基团。
16.权利要求15所定义之化合物用作合成肾素抑制肽同系物的起始物质或中间体。
17.权利要求1-12中任一项所述化合物用作肾素抑制剂。
18.权利要求1-12中任一项所述化合物用作治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的药物。
19.用于治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的药物制剂包括具治疗有效量的权利要求1-12中提出的任一化合物，另外还包括药用载体。
20.权利要求1-12中任一项所述化合物在制做抑制人或动物机体的肾素的药物制剂中用作活性成分。
21.权利要求1-12中任一项所述化合物在制做治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的药物制剂中用作活性成分。
22.一种治疗高血压、充血性心力衰竭或其他心血管疾病的方法，该方法包括，按照治疗需要给宿主服用具治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述化合物。
23.权利要求1-22中任一项所述的化合物、方法、药用制剂、用途和方法，以及为此所作的基本描述。
全文摘要
本文公开了具有肾素抑制作用的结构式如下的化合物
文档编号A61KGK1039017SQ8810407
公开日1990年1月24日 申请日期1988年6月28日 优先权日1986年12月29日
发明者珍·奥利·卡尔逊, 艾力克·摩根·赫曼·索特尔, 卡尔·英格马·斯塔克, 罗尔夫·克里斯塔·韦斯塔龙 申请人:哈斯莱股份公司