域技术人员还将理解本发明的前述实施例是示例性的，同时可以使用多种前 列腺癌体内模型。例如，可以使用小鼠中的CaP异种移植物。此外，可以从人类癌症模式小鼠 联盟(Mouse Models of Human Cancers Consortium)获得Pten敲除的小鼠品系，其中杂合 的小鼠发展出子宫瘤、前列腺瘤、甲状腺瘤、结肠瘤以及肾上腺髓质肿瘤（Podsypanina K.et al.，（1999)Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 96:1563-1568)。
[0227] 实施例1:制备植物提取物的方法
[0228] 本发明的组合物可以作为干燥的药草施用。植物制剂含有植物化学物质，其中一 些植物化学物质可溶于水性介质，而其它植物化学物质相对而言更溶于有机(醇类、脂质） 介质。使用不同的提取方法，并对其从药草中提取有效成分的能力进行测试。提取方法包 括:水性(热水)提取;有机(脂质部分)提取;非醇类有机(例如乙酸乙酯、酯)提取；以及醇类 (例如乙醇)提取。
[0229] 通过图1所示的普通提取平台，利用不同的溶剂从药草中制备产品。用溶剂(热水、 80 %的乙醇或乙酸乙酯)在回流条件下提取药草或药草混合物30-60分钟，通过过滤分离以 获得滤液，并将其风干以进行进一步分析。在进行活性测定之前，将滤液组合、稀释或浓缩。 [0230]在一个实施方案中，将HPLC级乙酸乙酯用作溶剂，所述溶剂与药草的比例范围为： 5.0 :1、5.8:1、6.0:1、7.0:1、8.0 :1、9.0:1、10:1等。在具体的方案中，溶剂与原料的比例对 于灵芝而言为至少6.1:1，对于丹参而言为至少5.8:1，以及对于半枝莲而言为至少8.0:1。 [0231]最初在90-100°C进行提取，然后在80-85°C慢煮30-60分钟。然后将提取物混合并 冷却。可以接受的是，在提取之后但第一次浓缩/蒸发步骤之前，提取物的总固体含量对于 灵芝而言应为至少0.3%，对于丹参而言应为至少0.05%，以及对于半枝莲而言应为至少 0.3%。然后利用旋转蒸发器实施第一浓缩阶段和任选地第二浓缩阶段。在优选实施方案 中，在提取之后但第一次浓缩/蒸发之前，提取物的总固体含量对于灵芝而言为至少5%，对 于丹参而言为1 %，以及对于半枝莲而言为5%。
[0232] 提取步骤之后，可以将剩余的固体再萃取，并重复整个过程。预期每批的具体收率 范围对于灵芝而言为2-3%，对于丹参而言为0.3-1%，以及对于半枝莲而言为2-3%。
[0233] 实施例2:本发明的配制剂的最大耐受剂量
[0234] 将表示10倍IC5q的灵芝、丹参和半枝莲的溶液/悬液施用于免疫受损小鼠（Rag2m， 10只雌性），同时施用于免疫活性小鼠 （immune competent mice) (0)1，5只雄性，5只雌性）。 向SCID/nod小鼠（25gm; η = 5) 口服施用提取材料的溶液(43 · 65mg/ml) (Iml/天/动物），一天 一次，持续长至14天。在28天的时期内，对小鼠给药后的应激征象进行监测，包括体重的大 幅减轻、腹泻、沉重喘息、毛发竖起等。在14天的第2天，观察到了少于13%的体重减轻（图 11)，并且认为动物是健康的。在该时期结束时，通过C02吸入处死小鼠。用盐水Iml/天处理 年龄匹配的对照小鼠 （n = 4)，持续14天。数据显示了在含有或不含乳化剂的情况下，两种配 制剂的单一最大耐受剂量。
[0235] 配制剂1(不含乳化剂）：
[0236] 0MN54 药品 IOOmg
[0237] 豆油，USP 160mg
[0238] α生育酚(Vit E)，USP IIU
[0239] 配制剂1的单一最大耐受口服剂量(MTD)对于免疫受损小鼠而言为3.4g/kg，以及 对于免疫活性小鼠而言为4.1g/kg。
[0240] 配制剂2(含有乳化剂）： OMN54 药品 API 100 mg 抗坏血酸6-棕榈酸1:旨 抗氧化剂防腐剂 I. I mg Cremophor EL 乳化剂 17.4 mg
[0241 ] Emerso丨63丨3油酸 乳化剂 8.8 mg Labrasol 乳化剂 1_7,4 mg 豆油，USP 稀释剂 72.:6 mg ct生育酚(Vit E)，USP (1,1 IU/g) 抗氧化剂防腐剂 U mg
[0242] 对于免疫受损的（I CR)小鼠而言，配制剂1的单一最大耐受口服剂量（MTD)为 8.652g/kg〇
[0243] 在ICR小鼠中，0MN54的配制剂2未引起显著变化，如异常摄食、饮水、粪便、尿液、行 为、活性、体重以及死亡。
[0244] 参考文献
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[0258] 在此将本说明书中引用的所有的出版物和专利申请以引用的方式并入本文，如同 特别以及单独地表明将每一单独的出版物或专利申请通过引用的方式并入。
[0259]尽管为了清楚理解的目的，已经通过示例说明和实施例相当详细地描述了在前的 发明，但是鉴于本发明的教导，在不脱离附加的权利要求的精神或范围的情况下可以对其 作出某些改变和修改，这对本领域普通技术人员是显而易见地。
【主权项】
1. 配制剂，其包含： 灵芝（Ganoderma lucidum)提取物、丹参（Salvia miltiorrhiza)提取物、半枝莲 (Scutellaria barbata)提取物和黄岑（Scutellaria baicalensis)提取物中的两种或更 多种，其中W重量计，各提取物构成约1 %至约90% ;和 至少一种乳化剂。2. 如权利要求1所述的配制剂，其中所述乳化剂选自：脂肪酸、油酸、聚氧化乙締脂肪酸 甘油醋、Tagats、聚氧基化藍麻油、乙二醇醋、硬脂酸乙二醇醋、硬脂酸乙二醇双醋、丙二醇 醋、丙二醇豆違酸醋；脂肪酸甘油醋、硬脂酸甘油醋、单硬脂酸甘油醋、脱水山梨糖醇醋、司 盘、吐溫;聚甘油醋、聚甘油4-油酸醋、脂肪醇乙氧基化物、Brリ型乳化剂、乙氧基化丙氧基 化嵌段共聚物、泊洛沙姆、脂肪酸聚乙二醇醋、Labraf ils、Labrafacs、Labrasols、 cremophores、单辛酸/癸酸甘油醋、Campmul CM 10、GelucireXapryol Xaptex、Acconon、 Trans州tol W及Ξ乙酸甘油醋。3. 如权利要求1所述的配制剂，其中所述乳化剂选自的Cremophor EL、油酸和 L曰br曰sol。4. 如权利要求1所述的配制剂，其还包含抗氧化剂。5. 如权利要求4所述的配制剂，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸和α生育酪。6. 如权利要求1所述的配制剂，其还包含稀释剂。7. 如权利要求6所述的配制剂，其中所述稀释剂为豆油。8. 如权利要求1所述的配制剂，其中在非醇有机溶剂中制备所述提取物。9. 如权利要求8所述的配制剂，其中所述非醇有机溶剂为醋类。10. 如权利要求9所述的配制剂，其中所述醋类为乙酸乙醋。11. 如权利要求1-10中任一项所述的配制剂，其中与不含乳化剂的配制剂相比，所述配 制剂表现出增加的生物利用度。12. 如权利要求1-10中任一项所述的配制剂，其中与不含乳化剂的配制剂相比，所述配 制剂表现出增加的最大耐受剂量(MTD)。13. 如权利要求1所述的配制剂，其包含： 灵芝的乙酸乙醋提取物、丹参的乙酸乙醋提取物和半枝莲的乙酸乙醋提取物，其中W 重量计，各提取物构成约1 % -约90 % ; 至少一种乳化剂，所述乳化剂选自化emo曲or EL、油酸和Labrasol; 抗氧化剂，其选自抗坏血酸和α生育酪；W及 稀释剂，其选自豆油。14. 如权利要求1至13中任一项所述的配制剂，其还包含化学治疗剂。15. 如权利要求1 4所述的配制剂，其中所述化学治疗剂选自：卡销、 诺维本?(长春瑞滨)、慮环类抗生素 （D 0 X i 1 )、拉帕替尼（G W 5 7 0 1 6 )、赫赛 汀?、吉西他滨(健择@)、卡培他滨(希罗达?)、爱宁达?、顺销、5-氣尿喀晚、表柔 比星、环憐酷胺、阿死斯汀'?、万巧?、紫杉醇W及多西紫杉醇。16. 如权利要求14所述的配制剂，其中所述化学治疗剂选自：抗代谢物、核巧类似物、基 于销的药剂、烧化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蔥环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环 内醋类w及拓扑异构酶抑制剂。17. 治疗疑似患有癌症或相关疾病的个体的方法，所述方法包括:施用足W缓解癌症或 相关疾病的症状的量的权利要求1-15中任一项所述的配制剂。18. 如权利要求17所述的方法，其中所述配制剂包含0.1至lOOmg的活性成分，所述活性 成分由灵芝（Ganoderma lucidum)提取物、丹参（Salvia miltiorrhiza)提取物、半枝莲 (Scutellaria barbata)提取物和黄岑（Scutellaria baicalensis)提取物中的两种或更 多种组成。19. 如权利要求18所述的方法，其中每天施用1、1.5、2、2.5、3、4或5肖所述活性成分。20. 如权利要求18所述的方法，其中W7、14或28天的周期施用所述配制剂1、2、3、4、5或 6个周期。21. 如权利要求17所述的方法，其还包括施用同一配制剂中的化学治疗剂或作为治疗 方案的一部分单独施用所述化学治疗剂。22. 如权利要求2 1所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：卡销、 诺维本?(长春瑞滨)、蔥环类抗生素 （Doxil )、拉帕替尼（GW5 70 1 6 )、赫赛 汀?、吉西他滨(健择?)、卡培他滨(希罗达@)、爱宁达@、顺销、5-氣尿喀晚、表柔 比星、环憐醜胺、阿反斯汀?、万3可?、紫杉醇W及多西紫杉醇。23. 如权利要求21所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：抗代谢物、核巧类似物、基于 销的药剂、烧化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蔥环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内 醋类W及拓扑异构酶抑制剂。
【专利摘要】公开了治疗有效性组合物的新型配制剂，其包含灵芝(Ganoderma lucidum)提取物、丹参(Salvia miltiorrhiza)提取物、半枝莲(Scutellaria barbata)提取物和/或黄岑(Scutellaria baicalensis)提取物中的两种或更多种，其中以重量计，各提取物构成约1％-约90％。在水性溶剂、醇类溶剂和非醇有机溶剂中制备提取物。提供了表现出更高的生物利用度和最大耐受剂量的包含一种或多种乳化剂的配制剂。
【IPC分类】A61K36/00
【公开号】CN105705153
【申请号】CN201480043676
【发明人】詹姆士·道, 杰夫·道, 托马斯·道, 大卫·沃克
【申请人】盖尼奥斯生物医学国际公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2014年6月3日
【公告号】EP3003334A1, US20160143970, WO2014197520A1