作为腺苷A₁受体拮抗体的新化合物的制作方法

专利名称：：作为腺苷A₁受体拮抗体的新化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及腺苷受体的新型拮抗剂、特别是A1腺苷受体亚型的拮抗剂，涉及所述化合物在治疗易受腺苷受体拮抗的影响而被改善的疾病中的应用，特别是在治疗心血管疾病、肾病和呼吸系统疾病中的应用，已知这些疾病通过使用A1腺苷受体的拮抗剂得以改善，更具体的疾病为诸如充血性心力衰竭、肾衰竭、高血压、透析中低血压、缺血、室上性心律失常、心肌再灌注损伤、哮喘、COPD和变应性鼻炎，还涉及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
：腺苷的影响通过至少四种迄今为止作为属于G蛋白偶联受体家族的受体~、A2A、A2b和A3被识别和分类的特异性细胞膜受体来介导。A1和A3受体通过它们与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联而下调细胞cAMP水平。相比之下，A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶并增加胞内cAMP水平的G蛋白偶联。通过这些受体，腺苷调节各种各样的生理机能。因此，在心血管系统中，A1受体的活化保护心脏组织免受缺血和缺氧的影响(NortonGR等人，AmJPhysiol.1999；276(2Pt2):H341_9；AuchampachJA,BolliR.AmJPhysiol.1999；276(3Pt2):H1113_6)。A1拮抗剂用于治疗充血性心力衰竭的可能性在文献中有大量记载(JacobsonK,GaoZ,NatureRev.Drug.Disc.2006；5，247-264)并且还通过使用化合物BG-9719(GottliebSS等人，Circulation,2002,105，1349-1353；Biogenidec，Website)、BG-9928(GreenbergBH等人，Circulation，2003，108，Abs1602)和KW-3902(ColettaA等人，Eur.J.HeartFaillure,2006,8,547-49；Novacardia,Website2006)进行的II期临床试验的阳性结果在临床上得到了证实。在肾中，腺苷发挥双相作用，在高浓度下诱导血管舒张以及在低浓度下诱导血管收缩。因此，腺苷在可通过A1受体拮抗体得到改善的一些形式的急性肾衰竭的发病机理中起作用(Costello-BoerrigterLC,等人，MedClinNorthAm.2003Mar；87(2)475-91；GottliebSS.,Drugs.2001；61(10)1387-93).最近，A1拮抗剂用于治疗透析中低血压的可能性已在临床试验中被证明(E.Imai；M.Fuji，等人，KydneyInternational，2006，69，877-883)。另外，新型的、有效力的和选择性的腺苷A1受体拮抗体FR194921发挥了提高认知和抗焦虑的活性，暗示了这种化合物用于痴呆和焦虑症的治疗潜力(MaemotoT；TadaM,J.Pharmacol.Sci.，2004，96，42-52)。最近有报告揭示了主要位于支气管上皮和支气管平滑肌的腺苷A1受体的强烈表达。哮喘对吸入的腺苷的敏感性与增加的腺-A1受体表达的关联暗示了这些受体在哮喘和其它呼吸系统疾病的病理生理学中的作用(PageC，EurRespirJ.2007,31(2):311_9)。已知2-氨基-1，3-噻唑的一些衍生物是腺苷受体拮抗体(MoroS，等人，Med.Res.Rev.，26，131-159)。一些专利申请要求保护基于2-氨基-1，3-噻唑衍生物的选择性A2b和A3受体拮抗剂(W09964418,W00242298,W005063743)和选择性A2a受体拮抗剂(W006032273)。一个报导(IjzermanP，等人，J.Med.Chem.2001，44，749-762)描述了基于这些结构的选择性A1拮抗剂，但是公开的效力和选择性有限，并且使用大鼠腺苷受体代替人腺苷受体获得结果。发明概述目前意外地发现5-氰基-2-氨基-1，3-噻唑的新衍生物是有效力的和选择性的A1腺苷受体拮抗剂，并因此可用于治疗或预防易受腺苷A1受体拮抗的影响而被改善的疾病。如在以下实施例中被证明的，还进一步发现在噻唑环的5位上引入氰基，在本发明要求保护的化合物的对抗腺苷A1受体的活性中起必需作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本发明另外的目的是提供制备所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的药物组合物；所述化合物在制备用于治疗易受腺苷受体拮抗的影响、特别是易受A1腺苷受体拮抗的影响而被改善的病理学病况或疾病的药物中的应用；治疗易受腺苷受体拮抗的影响、特别是易受A1腺苷受体拮抗的影响而被改善的病理学病况或疾病的方法，包括对需要治疗的受试者给予本发明的化合物以及给予所述化合物与一种或多种以下药物的组合(a)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，(b)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，(c)他汀类，(d)，β-阻断剂，(e)钙拮抗剂和(f)利尿药，(g)白细胞三烯拮抗剂，(h)皮质类固醇类，⑴醛甾酮拮抗剂，(j)组胺拮抗剂，(k)CRTh2拮抗剂，(1)肾素抑制剂，(m)加压素拮抗剂。发明详述因此，本发明涉及式⑴的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中-R1表示任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卤素原子，直链或直链的任选被取代的低级烷基，环烷基，羟基，直链或直链的任选被取代的低级烷氧基，氰基，-CO2R'，其中R’表示氢原子或直链或支链的任选被取代的低级烷基；-R2表示选自以下的基团a)被一个或多个羧基(-C00H)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的低级烷基，b)被一个或多个羧基(-C00H)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的环烷基，c)被一个或多个羧基(-C00H)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的烷基环烷基或环烷基烷基。本发明的其它方面是a)包含有效量的所述化合物的药物组合物，b)所述化合物在制备用于治疗易受腺苷受体拮抗的影响、特别是易受A1腺苷受体拮抗的影响而被改善的疾病的药物中的应用；c)治疗易受腺苷受体拮抗的影响、特别是易受A1腺苷受体拮抗的影响而被改善的疾病的方法，和d)包括对需要治疗的受治疗者给予本发明的化合物以及所述化合物与一种或多种以下药物的组合的方法(a)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，(b)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，(c)他汀类，(d)β-阻断剂，(e)钙拮抗剂和(f)利尿药，(g)白细胞三烯拮抗剂，(h)皮质类固醇类，(i)醛甾酮拮抗剂，(j)组胺拮抗剂，(k)CRTh2拮抗剂，(1)肾素抑制剂，(m)加压素拮抗剂。本文使用的术语低级烷基包括任选被取代的直链或支链的含1-8个、优选1-6个、更优选1-4个碳原子的基团。实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，异戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2_二甲基丙基，正己基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基和异己基。本文使用的术语低级烷氧基包括任选被取代的直链或支链的含1-8个、优选1-6个、更优选1-4个碳原子的含氧基团。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羟基甲氧基，2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。本文使用的术语芳基典型地包括C5-C14单环或多环的芳基，诸如苯基或萘基、蒽基或菲基。优选苯基。当芳基携带2个或更多个取代基时，所述取代基可相同或不同。本文使用的术语杂芳基典型地包括5-14元环状系统，其包含至少一个杂原子环并包含至少一个选自0、S和N的杂原子。杂芳基可为单环或两个或更多个稠合的环，其中至少一个环包含杂原子。实例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噁二唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1,5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，1,2-二氮杂萘基，三唑基，中氮茚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚基，咪唑烷基，喋啶基和吡唑基。优选基团是任选被取代的噻吩基和呋喃基。当杂芳基携带2个或更多个取代基时，所述取代基可相同或不同。本文使用的术语环烷基包括饱和的任选被取代的碳环基团，并且除非另作说明，否则环烷基典型地含3-7个碳原子。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。优选环丙基，环戊基或环己基。当环烷基携带2个或更多个取代基时，所述取代基可相同或不同。本文使用的在本发明的通式结构中所存在的一些原子、基团、部分、链或环“任选被取代”。这表示这些原子、基团、部分、链或环可未被取代或在任何位置被一个或多个、例如被1、2、3或4个取代基取代，从而与未被取代的原子、基团、部分、链或环结合的氢原子被化学可接受的原子、基团、部分、链或环所置换。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可相同或不同。本文使用的术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子，一般是氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。当术语卤代作为前缀使用时具有前述相同的含义。本文使用的术语药学可接受的盐包括与药学可接受的酸或碱形成的盐。药学可接受的酸包括无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氢溴酸，氢碘酸和硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，抗坏血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸。药学可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物以及有机碱例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。优选的本发明的盐是碱金属盐如钠或钾的盐。根据本发明的一个实施方案，在式(I)的化合物中，R1表示选自以下的芳基或杂芳基苯基，呋喃基，噻吩基，1,3-噻唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，咪唑基，三唑基，嘧啶基和吡啶基，其任选被一个或多个取代基取代。根据本发明的一个优选实施方案，在式(I)的化合物中，R1表示选自任选被一个或多个取代基取代的苯基、噻吩基或呋喃基的单环的芳基或杂芳基。本发明的特定的单独化合物包括5-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷_1，3-二甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-4-甲基戊酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸(1R，3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环戊烷甲酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环戊烷甲酸顺式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸反式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸顺式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸反式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸顺式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸反式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸(R)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸(S)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)戊酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-甲基丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸(R)-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸(S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)二环[2.2.2]辛烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基)_1，4_二甲基环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸4-[4-(3-氯苯基)-5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸顺式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸顺式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸顺式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]~4~甲基戊酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸顺式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸3-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5_氰基_4-(吡啶-4-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸本发明的化合物可以通过如下所述的方法之一来制备。反应路线1OΠHCA^^NJ.,H3C-CN,R1Xx--R^^^N^-R-CN(II)^(丨丨丨)X(丨V)H3C——CN\n\OCNaici/\h0AX^nοORCH3NISRνR-H(V)(VI)(VII)其中R1是如上所述任选被取代的芳基或杂芳基的式(III)的氰基酮可以如下获得，即，其中X是良好的离去基团诸如例如卤素或0-烷基的式(II)的羧酸衍生物与乙腈或氰基乙酸在碱的存在下反应。被选择用于这一反应的碱可以是在非质子溶剂诸如乙醚或四氢呋喃中的丁基锂(TurnerJ.，等人，Synthesis.1983，308-9)，或在溶剂诸如甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙醇或甲醇中的氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾，在40°C到120V的温度下。(DorschM，等人，J.Am.Chem.Soc.1932，54，2960-63；TurnerJ.，等人，J.Org.Chem..1989；54，4229-31)。其中R1是如上所述任选被取代的芳基或杂芳基的式(III)的氰基酮还可如下获得，即，式(IV)的芳腈与乙腈在强碱诸如氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下，在溶剂诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙醚中反应(Polivka，Z，等人，Collect.Czech.Chem.Commun.,1984,49,621-36)。或者，式(III)的化合物可以通过两步过程(反应路线1)，从市售的其中R1如前所定义的式(V)的甲基酮开始被获得。在第一步骤中，使用N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺在获得式(VI)的溴代酮或碘代酮的标准条件下将式(V)的化合物溴化或碘化。式(VI)的这些卤代酮上的卤素原子可以使用氰化钠或氰化钾而被氰基取代，获得所需的式(III)的氰基酮(Reidlinger，C，等人，Monatsh.Chem.，1998，1291207-12；Compton,V,等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1992，2029—32)。另一方面，式(VII)的化合物与氰基乙酸或活化的衍生物在Friedel-Craft条件下的酰化构成了合成式(III)的中间体氰基酮的可供选择的方法(I.G.FarbenindustrieDE544886)。其中R1是如上所述任选被取代的芳基或杂芳基的式(VIII)的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物可以通过式(III)的氰基酮与碘和硫脲在溶剂诸如吡啶或二甲基甲酰胺中在80°C到120°C的温度下反应被获得(反应路线2)。反应路线2OR1,X^碘，硫脲，吡啶R^^^N_^NyS(丨丨丨>NH2(VIII)式(VIII)的化合物可以使用其中R3如上所定义的式(IX)的羧酰氯衍生物或式(X)的羧酸酐进行酰化，得到式(XI)的酰胺衍生物，其是本发明要求保护的化合物的具体实例。反应路线3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(VIII)r2(XI)药理学活件腺苷受体亚型竞争放射性配体结合试验得自重组的腺苷受体的人膜购自Rec印torBiology,Inc.(USA)。竞争试验如下进行将得自被转染到CHO细胞的I1A1受体的膜，作为放射性配体的[3H]-DPCPX，缓冲剂(HEPES20mM(pH=7.4)，IOmMMgCl2,IOOmMNaCl，2单位/ml腺苷脱氨酶)以及未标记的配体在0.2ml的总体积下在25°C温育90分钟。使用R-PIA来测定非特异性结合。在Brandel细胞收集器中的Schleicher&SchuellGF/52过滤器(预浸泡有0.5%聚乙二胺)上过滤。使用HEPES30mM(3x250μ1),NaCl(IOOmM)和MgCl2(IOmM)除去未结合的放射性配体。竞争试验如下进行将得自被转染到ΗΕΚ293细胞的hA2a受体的膜，作为放射性配体的[3H]ZM241385，缓冲剂(50mMTris-HCl(pH=7.4),IOmMMgCl2,ImMEMA，2单位/ml腺苷脱氨酶)以及未标记的配体在0.2ml的总体积下在25V温育90分钟。使用NECA测定非特异性结合。在Brandel细胞收集器中的SchleiCher&SChuellGF/52过滤器(预浸泡在0.5%聚乙二胺)上过滤。使用3x3ml的冰冷的50mMTris-HCl(pH=7.4),0.9%NaCl除去未结合的放射性配体。本发明的化合物对腺苷受体A3和A2b未显示有任何相关的亲合力。本发明要求保护的一些化合物对腺苷A1和A2a受体的抑制常数(Ki)如表1所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>从表1可看出，式(I)的化合物是A1腺苷受体亚型的有效的抑制剂并选择性对抗A2a腺苷受体。本发明的2-酰胺基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物可用于治疗或预防已知易受腺苷受体拮抗剂治疗的影响而被治疗的疾病，特别是那些接受A1腺苷受体拮抗剂治疗而易被改善的疾病。这些疾病是例如充血性心力衰竭，高血压，缺血，室上性心律不齐，急性肾衰竭，心肌再灌注损伤，透析中低血压，痴呆，焦虑症和呼吸系统疾病如哮喘和变应性鼻炎。因此，本发明的2-酰胺基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物及其药学可接受的盐以及包含这种化合物和/或其盐的药物组合物可用在治疗人体的病症的方法中，包括对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的本发明的2-酰胺基-5-氰基-1，3噻唑衍生物或其药学可接受的盐。本发明还提供了包含至少一种式(I)的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分以及药学可接受的赋形剂例如载体或稀释剂的药物组合物。所述活性成分可根据制剂的性质以及根据在使用前是否进一步被稀释而占组合物重量的0.001%到99%，优选0.01%到90%。所述组合物优选被制成适于经口、局部、经鼻、经直肠、经皮或可注射给药的形式。与活性化合物或该化合物的盐混合以形成本发明组合物的药学可接受的赋形剂是本身公知的并且使用的实际赋形剂尤其根据组合物的计划给药方法而定。本发明的组合物优选适用于注射或经口给药。在这种情况下，用于经口给药的组合物可采取片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊、吸入气雾剂、吸入溶液剂、干燥粉吸入剂或液体制剂诸如混合物、酏剂、糖浆剂或悬浮剂的形式，它们都包含本发明的化合物；这些制剂可通过本领域公知的方法来制备。可用于组合物制备的稀释剂包括与活性成分不相容的，并且如果需要的话，与着色剂或调味剂在一起的液体或固体稀释剂。片剂或胶囊可方便地含有2到500mg的活性成分或等量的其盐。适用于经口使用的液体组合物可为溶液或悬浮液的形式。所述溶液可为与例如蔗糖组合以形成糖浆剂的活性化合物的可溶盐或其它衍生物的水性溶液。所述悬浮液可包含与水以及助悬剂或调味剂在一起的本发明的不溶性的活性化合物或其药学可接受的盐。非肠道注射用组合物可从可溶盐制备，其可经或不经冷冻干燥并且其可被溶于无热原的水性介质或其它适当的非肠道注射液中。有效剂量通常是每天2_2000mg活性成分。日剂量可在每天一次或多次治疗中被给予，优选每天1-4次治疗。将通过以下实施例来进一步说明本发明。这些实施例是示例性的而不以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的合成通过以下实施例(1到136)来说明，包括中间体的制备，其不以任何方式限制本发明的范围。总则。试剂、起始材料和溶剂可购自商业供应者并且按照收到的样子被使用。浓缩是指使用BUchi旋转蒸发器进行真空蒸发。必要时，通过硅胶(40-63μm)急骤色谱法，使用所示的溶剂系统对反应产物进行纯化。光谱数据在VarianGemini200分光计、VarianGemini300分光计、VarianInova400分光计和BruckerDPX-250分光计上记录。熔点在BUchi535仪器上记录。HPLC-MS在配备有GiIson活塞泵321、Gilson864真空脱气设备、Gilson液体处理器215、Gilson189注射模块、GilsonValvemate7000、1/1000分裂器、Gilson307补充泵、Gilson170二极管阵列检测器和ThermoquestFinniganaQa检测器的Gilson仪器上进行。半制备性纯化使用SymmetryC18反向柱(100人，5μm，19x100mm，购自WATERS)和水/甲酸铵(0，1%，pH=3)和乙腈/甲酸铵(0，1%，pH=3)作为流动相进行。中间体12-氨基-4-苯基-1，3-噻唑_5_甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>将5g(34.0mmol)的3_氧代_3_(3_氟苯基)-丙腈溶于吡啶(30ml)，并先后加入硫脲(5g，68.Ommol)和碘(8.70g，34.40mmol)。将溶液在100°C搅拌12小时。然后将混合物冷却到室温并顷入到冰-水(500ml)中。将生成的固体过滤，用水洗涤，并从乙醇重结晶，得到7.Og(91%)的黄色固体。NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7·52(m，3H)，7·93(d，2H)，8·26(s，2H)。从相应的酮腈开始，使用关于中间体1所述的过程，合成了以下的中间体。中间体22-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3_噻唑_5_甲腈^R(300MHz，DMS0-d6)δ=2.37(s，3Η)，7.32(d，1Η)，7.41(t，1Η)，7.74(m，2Η)，8.24(s，2H)。中间体32~氨基-4-(2-氯苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.49(m，1Η)，7.53(m，2Η)，7.60(m，1Η)，8.28(s，2Η)。中间体42~氨基-4-(3-氯苯基),3_噻唑甲腈^R(300MHz，DMS0-d6):S=7.57(d，2H)，7.92(m，2H)，8.31(s，2H)。中间体52~氨基-4-(2-氟苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.32(dd,1H)，7.38(d,1H)，7.54(m,1H)，7.65(m,1H)，8.24(s，2H)。中间体62~氨基-4-(3-氟苯基),3_噻唑甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.35(m,1H),7.59(q,1H),7.65(dd,1H),7.79(dd,lH)，8.31(s，2H)。中间体72~氨基-4-(4-氟苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.32(t，2Η)，7.96(m，2Η)，8.30(s，2Η)。中间体82~氨基-4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.63(dd，1Η)，7.81(dd，1Η)，7.87(m，1Η)，8.32(s，2H)。中间体92~氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻哔甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7.45(m，1H)，7.57(dd，2H)，8.35(s，2H)。中间体102-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑_5_甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.47(m,3H)，8.33(s,2H)。中间体11:2_氨基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻哔-5-甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.80(t，1Η)，7.88(d，1Η)，8.23(m，2Η)，8.36(s，2Η)。中间体122~氨基-4-(吡啶_4_基)，3_噻哔甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7.38(d，2H)，8.29(s，2H)，8.50(d，2H)。中间体13:2-氨基-4-(吡啶-3-基)_1，3_噻唑~5~甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.57(m，1Η)，8.27(d，1Η)，8.30(s，2Η)，8.68(d，1Η)，9.10(s，1H)。中间体142~氨基-4-(吡啶~2~基)_1，3_噻唑~5~甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.45(m，1Η)，7.98(m，2Η)，8.28(s，2Η)，8.69(m，1Η)。中间体152~氨基-4-(呋喃_2_基)，3_噻哔甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=6.69(dd，1Η)，6.93(d，1Η)，7.91(d，1Η)，8.24(s，2Η)。中间体16:2-氨基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3_噻唑_5_甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=2.57(s，3Η)，6.88(d，1Η)，7.65(d，1Η)，8.17(s，2Η)。羧酰氯的合成如以下所列举的，从相应的羧酸，使用标准程序(Burdett，K.Α.，Sfntesis,1991，441-42)合成了非市售的羧酰氯1,3,5环己烷甲酰氯将0，58(2，3讓01)1，3，5环己烷甲酸溶于1，2-二氯乙烷(51111)中。然后向该溶液中加入苄基三乙基氯化铵(0，001g，3ymol)和亚硫酰氯(0，562ml，7.7mmol)。将悬浮液在90°C搅拌16小时。将溶液浓缩，将残余物用于酰化反应而无需进一步纯化。羧酸酐的合成3-氧杂-二环「3.3.11千烷_2，4_二酮(顺式，3_环己烷二甲酸酐)将10g(58.2mmol)l，3-环己烷二甲酸悬浮于乙酸酐(40ml)并在5小时期间进行回流。然后将溶液冷却到室温并真空除去溶剂。然后将残余物溶于庚烷(20ml)和甲苯(20ml)的混合物中，并将溶液冷却到4°C。通过过滤收集沉淀的固体，并用戊烷洗涤，得到5.9g的标题化合物，为白色针状物。实施例中间体1的衍生物实施例1:5_(5-氰基-4-苯基-1,3~噻唑_2_基氨甲酰基)环己烷_1，3_甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>将中间体l(200mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(Iml)和环己烷^巧-三羰基氯化物⑴^！^，丨』!!!^〗)。将溶液在室温下搅拌12小时。然后蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇，加入4M氢氧化钠溶液(ImL)，并将混合物在60°C搅拌12小时。将溶液倾入冰-水(50ml)。将生成的溶液用二氯甲烷(2x15ml)洗涤。使用冷的IM盐酸溶液调节水相到PH=3。然后过滤沉淀的固体，用冷水洗涤并干燥，得到290mg(68%)的所需化合物，为浅黄色固体。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·12(m，2Η)，1·31(m，1Η)，2·13(m,2H),2.41(m,1H)，2.91(m,2H)，3.16(m,1H)，7.56(m,3H)，8.02(m,2H)，12.01(s，2H)，13.06(s,1H)。使用相应的中间体和羧酰氯或酸酐作为起始材料，使用关于实施例1所述的过程合成以下的实施例。实施例24~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)~4~甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.95(m，2Η)，2.13(m，2Η)，7.56(m，3Η)，8.02(m,2H)，12.17(s,1H)，12.87(s,1H)。实施例34~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.85(q,2H)，2.30(t,2H)，2.58(t,2H)，7.57(m,3H)，8.01(m,2H)，12.15(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例4(1R，3S)_3_(5_氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)环戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.88(m，4Η)，1.99(m，1Η)，2.22(m，1Η)，2.79(m，1Η)，3.06(m,1H)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.37(s,1H)，12.89(s,1H)。实施例53~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)环戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.78(m,1H),1.88(m,2H)，1.97(m，2H)，2·24(m,1H)，2.80(m,1H)，3.08(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.20(s,1H)，13.12(s,1H)。实施例6顺式-2-(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.37(m,3Η),1.64(m,1H)，1·76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.56(m，3H)，8.01(m，2H)，12.40(s,1H)，12.93(s，1H)。实施例7反式-2-(5-氰基-4-苯基,3-噻唑_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.38(m,3Η),1.63(m,1H)，1·76(m,2H)，1·92(m,1H)，2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.56(m，3H)，8.01(m，2H)，12.25(s，1H)，13.02(s，1H)。实施例8顺式-3-(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.50(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.18(s,1H)，13.07(s,1H)。实施例9反式-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻哔基氨甲酰基)环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.30(m,3Η),1.47(m,1H)，1·87(m,3H)，2.05(m,1H)，2.25(m,1H)，2.56(m,1H)，7.56(m,3H)，8.00(m,2H)，12.21(s，1H)，13.05(s,1H)。实施例10顺式-4-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·57(m，2Η)，1·71(m，4)，1·96(m,2H)，2.55(m,1H)，2.67(m,1H)，7.56(d,3H)，8.01(m,2H)，12.15(s,1H)，12.95(s,1H)。实施例11反式-4-(5-氰基-4-苯基，3~噻哔_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.46(m，2)，1.97(t，4)，2.23(t，1Η)，2.54(t,1H)，7.57(d,3H)，8.00(m,2H)，12.14(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例124-(5~氰基苯基_1，3_噻哔基氨甲酰基)戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.57(m,3H)，8.00(m,2H)，12.17(s,1H)，13.12(s,1H)。实施例13(R)-4-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.73(m，1Η)，1.88(m，1Η)，2.24(m，2Η)，2.73(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.16(s,1H)，13.13(s,1H)。实施例14⑶-4-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.71(m,1H)，1.88(m,1H)，2.22(m,2H)，2.74(m,1H)，7.56(m,3H)，8.00(m,2H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例153-(5~氰基苯基_1，3_噻哔基氨甲酰基)_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.78(s，2Η)，7.56(m，3Η)，8.01(m，2Η)，12.53(s，1H)，12.99(s,1H)。实施例163~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.06(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.33(s,1H)，13.18(s,1H)。实施例17(R)-3-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.46(d,1H)，2.69(d,1H)，3.06(m,1H)，7.58(m,3H)，8.00(m,2H)，12.30(s,1H)，13.20(s,1H)。实施例18⑶-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.18(d，3Η)，2.66(d，1Η)，2.85(d，1Η)，3.08(m，1Η)，7.57(m,3H)，8.00(m,2H)，12.32(s,1H)，13.18(s,1H)。实施例193~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·31(m，3Η)，1·50(m，1Η)，1·90(m,3H)，2.08(m,1H)，2.28(m,1H)，2.62(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例204~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲酰基)环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.56(m,1H)，7.57(m,3H)，8.01(m,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例214-(5~氰基苯基-1,3_噻唑基氨甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·49(m，6Η)，1·83(m,6H)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.06(s，1H)，13.09(s，1H)。实施例224-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)_1，4_二甲基环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，3Η)，1.31(s，3Η)，1.43(m，4Η)，1.94(m，4Η)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.06(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例234-(5~氰基-4-苯基_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基)_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=0.96(d，3Η)，2.17(m，1Η)，2.24(m，1Η)，2.32(m，1Η)，2.37(m,1H)，2.43(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。中间体2的衍生物(R1=3-甲基苯基)实施例24顺式-3-[5-氰基~4-(3~甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·32(m，3Η)，1·51(m，1Η)，1·90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.29(m,1H)，2.39(s,3H)，2.63(m,1H)，7.38(m,1H)，7.48(t,1H)，7.85(m,2H)，12.2(s,1H)，13.l(s，lH)。中间体3的衍生物(R1=2-氯苯基)实施例254-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.93(t，2Η)，2.15(t，2Η)，7.60(m，4Η)，12.16(s，lH)，12.91(s，lH)。实施例26顺式-3-「4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.33(m，3Η)，1.48(m，1Η)，1.89(m，3Η)，2.07(m，1Η)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.57(m,4H)，12.17(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例274-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.46(m，4Η)，1.95(m，4Η)，2.21(m，1Η)，2.65(m，1Η)，7.60(m,4H)，12.15(s,1H)，13.07(s,1H)。实施例283-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.24(s，6Η)，2.78(s，2Η)，7.60(m，4Η)，12.29(s，1Η)，13.10(s，1H)。中间体4的衍生物(R1=3-氯苯基)实施例294-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.96(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.63(d，2Η)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.18(s,1H)，12.90(s,1H)。实施例28:4-Γ4~(3-氯苯基)_5_氰基-1,3_噻唑基氨甲酰基1丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.63(d，2Η)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.17(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例29顺式-3-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲酰基1环戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·89(m，4Η)，1·99(m,1H)，2.22(m,1H)，2.80(m,1H)，3.06(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.38(s,1H)，12.90(s,1H)。实施例30反式-3-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻哔基氨甲酰基1环戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.79(m,2H)，2.08(m,4H)，2.87(m,1H)，3.14(m,1H)，7.63(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例31顺式-2-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.65(m,1H)，1·78(m,2H)，1·93(m,1H)，2.09(m,1H)，2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.46(s，1H)，12.98(s，1H)。实施例32反式-2-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.65(m,1H)，1·77(m,2H)，1.94(m,1H)，2.10(m,1H),2.80(m,1H),3.13(m,1H)，7.63(d，2H)，7·97(m,1H),8.00(s,1H)，12.29(s，1H)，13.06(s，1H)。实施例33顺式-3-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.49(q,1H)，1.89(m,3H)，2.08(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.18(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例34反式-3-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.49(q,1H)，1.89(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.25(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例35顺式-4-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.58(m,2Η),1.70(m,4)，1·97(m,2H)，2.56(m,1H)，2.68(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.19(s,1H)，13.01(s，1H)。实施例36反式-4-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.45(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.56(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.20(s,1H)，13.03(s,1H)。实施例374-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.71(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.73(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.19(s,1H)，13.16(s,1H)。实施例38(R)-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.71(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.19(s,1H)，13.17(s,1H)。实施例39⑶-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.73(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.17(s,1H)，13.16(s,1H)。实施例403-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.77(s，2Η)，7.62(d，2Η)，7.96(m，1Η)，7.99(s，1H)，12.35(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例41:3-Γ4~(3-氯苯基)氰基_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.66(m,1H)，2.86(m,1H)，3.07(m,1H)，7.63(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.34(s,1H)，13.19(s,1H)。实施例42(R)-3-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.46(d,1H)，2.71(d,1H)，3.08(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.35(s,1H)，13.22(s,1H)。实施例43(S)-3-[4-(3_氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.85(m,1H)，3.07(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.33(s,1H)，13.19(s,1H)。实施例443-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·31(m，3Η)，1·49(m，1Η)，1·89(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.63(m,2H)，8.Ol(m,2H)，12.24(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例454-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.41(m，4Η)，1.97(m，4Η)，2.23(m，1Η)，2.67(m，1Η)，7.63(m,2H)，7.99(m,2H)，12.22(s,1H)，12.99(s,1H)。实施例464-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.47(m,6Η),1.81(m,6H)，7.63(m,2H)，7.97(m,2H)，12.16(s，1H)，13.10(s，1H)。中间体5的衍生物(R1=2-氟苯基)实施例474-[5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.95(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.16(s,1H)，12.90(s,1H)。实施例48:4-Γ5~氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基1丁酸匪R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.14(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例494-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=0.96(d,3H)，2.16(m,1H)，2.23(m,1H)，2.31(m,1H)，2.36(m,1H)，2.42(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s，1H)。实施例50顺式-3-Γ5-氰基(2~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环戊烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.89(m，4Η)，2.01(m，1Η)，2.23(m，1Η)，2.80(m，1Η)，3.08(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.35(s,1H)，12.90(s,1H)。实施例51反式-3-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.79(m,2H)，2.09(m,4H)，2.88(m,1H)，3.15(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例52顺式-2-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.36(m,3H)，1.62(m,1H)，1.76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.08(m,1H)，2.79(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.35(s，1H)，12.96(s,1H)。实施例53反式-2-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.37(m,3Η),1.63(m,1H)，1·77(m,2H)，1·92(m,1H)，2.09(m,1H)，2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.22(s，1H)，13.04(s，1H)。实施例54顺式-3-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.33(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.08(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.22(s,1H),13.ll(s，lH)。实施例55反式-3-Γ5-氰基(2~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。实施例56顺式-4-「5-氰基_4_(2~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.55(m，2Η)，1.70(m，4Η)，1.96(m，2Η)，2.23(t，1Η)，2.67(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.16(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例57反式-4-「5-氰基_4_(2~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.35(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.65(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例58:4-Γ5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.68(m,1H)，1.86(m,1H)，2.23(m,2H)，2.72(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.19(s,1H)，13.20(s,1H)。实施例59(R)-4-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.69(m,1H)，1.87(m,1H)，2.23(m,2H)，2.71(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s，1H)，13.14(s,1H)。实施例60⑶-4-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.15(d,3H)，1.67(m,1H)，1.86(m,1H)，2.23(m,2H)，2.72(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s,1H)，13.18(s,1H)。实施例613-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.77(s，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d，1Η)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.28(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例62:3-Γ5~氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.05(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.31(s，1H)，13.19(s,1H)。实施例63(R)-3-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.69(m,1H)，3.05(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.27(s,1H)，13.21(s，1H)。实施例64⑶-3-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.28(s,1H)，13.17(s,1H)。实施例653-[5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。实施例664-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.48(m，4Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.57(m，1Η)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例67:4_「5-氰基-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基氨甲酰基1二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.46(m，6Η)，1.84(m，6Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d，1Η)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.05(s,1H)，13.08(s,1H)。中间体6的衍生物(R1=3-氟苯基)实施例684-[5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.97(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.42(m，1Η)，7.66(q,1H)，7.77(d,1H)，7.87(d,1H)，12.19(s,1H)，12.89(s,1H)。实施例69:4-Γ5~氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.60(t，2Η)，7.41(m，1Η)，7.65(q,1H)，7.77(m,1H)，7.88(m,1H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例704-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=0.96(d,3H)，2.16(m,1H)，2.23(m,1H)，2.31(m,1H)，2.37(m,1H)，2.42(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.18(s，1H)，13.12(s，1H)。实施例71顺式-3-「5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.89(m，4Η)，1.99(m，1Η)，2.23(m，1Η)，2.79(m，1Η)，3.08(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.39(s,1H)，12.91(s，1H)。实施例72反式-3-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.79(m，2Η)，2.08(m，4Η)，2.88(m，1Η)，3.14(m，1Η)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例73顺式-2-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)δ=1·39(m，3Η)，1·65(m，1Η)，1·77(m，2Η)，1·938(m，1Η)，2.09(m,1H),2.81(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(m,1H)，7.63(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.42(s，1H)，12.95(s,1H)。实施例74反式-2-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.66(m,1H)，1·77(m,2H)，1·92(m,1H)，2.10(m,1H)，2.81(m,1H)，3.13(m,1H)，7.39(m,1H)，7.63(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.27(s，1H)，13.05(s,1H)。实施例75顺式-3-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.33(m,3H),1.47(q,1H),1.91(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1Η)，2.63(m,1Η)，7.40(m,1H)，7.65(q,1H)，7.73(dd,1H)，7.85(m,1H)，12.17(s,1H),13.ll(s，lH)。实施例76反式-3-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.47(q,1H)，1.91(m,3H)，2.10(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.41(m,1H)，7.65(q,1H)，7.73(dd,1H)，7.85(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。实施例77顺式-4-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.52(m，2Η)，1.70(m，4)，1.95(m，2)，2.22(m，1Η)，2.65(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.19(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例78反式-4-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.34(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.55(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.85(dd,1H)，12.15(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例79:4-Γ5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.71(m，1Η)，1.87(m，1Η)，2.24(m，2Η)，2.73(m,1H)，7·41(m,1H)，7·65(q,1H)，7·74(m,1H)，7·85(m,1Η)，12.19(s，1H)，13.15(s，1H)。实施例80(R)-4-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.72(m，1Η)，1.88(m，1Η)，2.23(m，2Η)，2.72(m,1H)，7·39(m,1H)，7·65(q,1H)，7·73(m,1H)，7·85(m,1Η)，12.20(s，1H)，13.14(s，1H)。实施例81⑶-4-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(t,2H)，2.73(m,1H)，7·41(m,1Η)，7·64(q,1Η)，7·74(m,1H)，7·86(m,1Η)，12.18(s，1H)，13.16(s，1H)。实施例823-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.23(s，6Η)，2.76(s，2Η)，7.41(m，1Η)，7.65(q，1Η)，7.73(m,1H)，7.85(m,1H)，12.34(s,1H)，13.12(s,1H)。实施例83:3-Γ5~氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.66(m,1H)，2.87(m,1H)，3.09(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.34(s,1H)，13.21(s，1H)。实施例84(R)-3-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.69(m,1H)，3.07(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.31(s，1H)，13.22(s,1H)。实施例85⑶-3-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.10(m,1H)，7.41(m,1H)，7.64(q,1H)，7.75(m,1H)，7.86(m,1H)，12.33(s,1H)，13.20(s,1H)。实施例863-[5-氰基_4-(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(m,1H)，1.90(m,3H)，2.10(m,1H)，2.29(m,1H)，2.63(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.25(s,1H)，13.12(s，1H)。实施例874-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.47(m，4Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.57(m，1Η)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.16(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例884-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.50(m，6Η)，1.84(m，6Η)，7.42(m，1Η)，7.65(q，1Η)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.08(s,1H)，13.11(s，1H)。中间体7的衍生物(R1=4-氟苯基)实施例894-[5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.96(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.39(t，2Η)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，12.88(s,1H)。实施例90:4-Γ5~氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.39(t，2Η)，8.02(m,2H)，12.17(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例914-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=0.96(d，3Η)，2.17(m，1Η)，2.24(m，1Η)，2.32(m，1Η)，2.37(m,1H)，2.43(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.19(s,1H)，13.12(s,1H)。实施例92顺式-3-「5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻哔基氨甲酰基1环戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·88(m，4Η)，1·99(m,1H)，2.23(m,1H)，2.79(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.38(s,1H)，12.92(s,1H)。CN101835766A说明书25/30页实施例93反式-3-「5-氰基(4-氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.78(m,2H)，2.08(m,4H)，2.89(m,1H)，3.15(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.21(s，1H)，13.10(s,1H)。实施例94顺式-2-「5-氰基_4_(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.38(m,3H),1.64(m,1H),1.77(m,2H),1.92(m,1H),2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.42(s，1H)，12.97(s,1H)。实施例95反式-2-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.38(m，3H)，1.65(m,1H)，1.76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.10(m,1H),2.80(m,1H)，3.13(m,1H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.27(s,1H)，13.05(s，1H)。实施例96顺式-3-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例97反式-3-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.31(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.24(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例98顺式-4-「5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0-d6)8=1.56(m，2H)，1.70(m，4)，1.95(m，2)，2.22(m，1H)，2.57(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.6(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例99反式-4-「5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0-d6)8=1.37(m，2H)，1.46(m，2)，1.96(m，4)，2.23(m，1H)，2.57(m,1H)，7.39(t,2H)，8.02(m,2H)，12.18(s,1H)，13.09(s,1H)。实施例100:4-「5_氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻哔-2-基氨甲酰基1戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.87(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.19(s,1H)，13.18(s,1H)。实施例101(R)-4-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.16(d，3H)，1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.73(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.17(s,1H)，13.14(s,1H)。实施例102⑶-4-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸32NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，13.16(s,1H)。实施例1033-[5-氰基-4_(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.23(s，6H)，2.78(s，2H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.35(s,1H)，13.10(s，1H)。实施例104:3-「5_氰基-4-(4-氟苯基)_1,3_噻唑_2_基氨甲酰基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.08(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.34(s,1H)，13.20(s,1H)。实施例105(R)-3-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.70(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.31(s，1H)，13.22(s,1H)。实施例106⑶-3-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.08(m,1H)，7.39(t,2H)，8.04(m,2H)，12.32(s,1H)，13.19(s,1H)。实施例1073-[5-氰基_4_(4-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m，3H)，1.51(m，1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.37(t,2H)，8.02(m,2H)，12.24(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例1084-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m，4H)，1.96(t，4H)，2.23(t，1H)，2.56(m，1H)，7.39(t,2H)，8.04(m,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例1094-[5-氰基-4-(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.50(m，6H)，1.83(m,6H)，7.40(t,2H)，8.06(m,2H)，12.07(s,1H)，13.10(s，1H)。中间体8的衍生物(R1=3,4-二氟苯基)实施例1104-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.69(q,1H),7.86(m,1H)，7.95(m,1H)，12.16(s,1H)，12.90(s,1H)。实施例111顺式-3-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H)，1.47(q,1H)，1.91(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.69(q,1H)，7.86(m,1H)，7.95(m,1H)，12.24(s,1H)，13.12(s,1H)。实施例1124-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.51(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.69(q,1H)，7.87(m,1H)，7.96(m,1H)，12.16(s,1H)，13.11(s，1H)。中间体9的衍生物(R1=3，5-二氟苯基)实施例1134-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.50(m,1H),7.64(dd,2H)，12.16(s,1H)，12.89(s,1H)。实施例114顺式-3-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.34(m,3H),1.47(q,1H),1.90(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.49(m,1H)，7.63(dd,2H)，12.17(s,1H)，13.13(s,1H)。实施例1154-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.50(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.49(m，lH)，7.63(dd，2H)，12.16(s，lH)，13.ll(s，lH)。中间体10的衍生物(R1=2，5-二氟苯基)实施例1164-[5-氰基-4-(2，5-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.53(m,3H),12.15(s，1H)，12.88(s,1H)。实施例117顺式-3-[5-氰基-4-(2，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.34(m,3H),1.47(q,1H),1.90(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.54(m,3H)，12.15(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例1184-[5-氰基-4-(2，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.50(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.53(m,3H)，12.15(s,1H)，13.10(s,1H)。中间体11的衍生物(R1=3-(三氟甲基)苯基)实施例119顺式-3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m，3H)，1.49(m,1H)，1.91(m,3H)，2.11(m,1H)，2.30(m,1H),2.64(m,1H),7.87(t,1H)，7.93(d,1H),8.31(s,1H),8.34(d,1H)，12.26(s，1H)，13.13(s，1H)。实施例1204-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,4H),1.97(t,4H),2.23(t,1H),2.55(m,1H),7.87(t,1H)，7.93(d,1H)，8.31(s，1H)，8.34(d,1H)，12.16(s,1H)，13.12(s,1H)。实施例1214-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,6H),1.84(m,6H),7.87(t,1H),7.93(d,1H),8.31(s,1H)，8.34(d,1H)，12.08(s,1H)，13.12(s,1H)。中间体12的衍生物(R1=吡啶-4-基)实施例122顺式-3-「5-氰基_4_(吡啶_4_基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.44(d,2H)，8.59(d,2H)，12.18(s,1H)，13.07(s,1H)。实施例1234-[5-氰基_4_(吡啶_4_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.44(d,2H)，8.59(d,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。实施例124:4-「5_氰基-4_(吡啶_4_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.46(m，6H)，1.85(m，6H)，7.46(d，2H)，8.60(d，2H)，12.08(s，1H)，13.10(s，1H)。中间体13的衍生物(R1=吡啶-3-基)实施例1254-[5-氰基_4_(吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.25(s,6H),1.94(m,2H),2.12(m,2H),7.63(q,1H),8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.16(s,1H)，12.85(s,1H)。实施例126顺式-3-「5-氰基_4_(吡啶基)_1，3_噻哔_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H),1.48(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.63(q,1H)，8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.19(s，1H)，13.09(s,1H)。实施例1274-[5-氰基_4_(吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.47(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.63(q,1H)，8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.16(s,1H)，13.10(s,1H)。中间体14的衍生物(R1=吡啶-2-基)实施例1284-[5-氰基_4_(吡啶_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.25(s,6H),1.94(m,2H),2.12(m,2H),7.52(m,1H),8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.13(s,1H)，12.84(s,1H)。实施例129顺式-3-「5-氰基_4_(吡啶_2_基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.34(m，3H)，1.48(q,1H)，1.83(m,1H)，1.90(m,2H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.52(m,1H)，8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.17(s，1H)，13.05(s,1H)。实施例1304-[5-氰基_4_(吡啶_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.47(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.67(m,1H),7.52(m,1H)，8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。中间体15的衍生物(R1=呋喃-2-基)实施例1314-[5-氰基_4-(呋喃_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.22(s,6H),1.92(m,2H),2.10(m,2H),6.76(q,1H),7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.14(s,1H)，12.85(s,1H)。实施例132顺式-3-「5-氰基(呋喃_2_基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m,3H)，1.49(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，6.76(q,1H)，7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.23(s,1H)，13.10(s,1H)。实施例1334-[5-氰基_4_(呋喃_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.47(m，4H)，1.97(m,4H)，2.24(m,1H)，2.58(m,1H)，6.76(q,1H)，7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.15(s,1H)，13.10(s,1H)。中间体16的衍生物(R1=4-(甲基)呋喃-3-基)实施例1344-[5-氰基_4_(4-甲基呋喃_3_基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]-4-甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.24(s,6H),1.91(m,2H),2.10(m,2H),2.61(s,3H),6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.16(s,1H)，12.88(s,1H)。实施例135顺式-3-[5-氰基-4_(4_甲基呋喃_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸使用酸酐作为酰化剂合成该化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m，3H)，1.49(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(s，3H)，2.63(m,1H)，6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.22(s,1H)，13.11(s，1H)。实施例136:4-[5-氰基-4-(4_甲基呋喃_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]环己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.48(m，4H)，1.97(m,4H)，2.24(m,1H)，2.57(m,1H)，2.61(s，3H)，6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.16(s,1H)，13.09(s,1H)。权利要求式(I)的化合物其中-R1表示任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卤素原子，直链或支链的任选被取代的低级烷基，环烷基，羟基，直链或支链的任选被取代的低级烷氧基，氰基或-CO2R’，其中R’表示氢原子或直链或支链的任选被取代的低级烷基；-R2表示选自以下的基团a)被一个或多个羧基(-COOH)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的低级烷基，b)被一个或多个羧基(-COOH)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的环烷基，c)被一个或多个羧基(-COOH)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的烷基环烷基或环烷基烷基。FPA00001111535500011.tif2.权利要求1的化合物，其中R1表示选自以下的单环的芳基或杂芳基苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基和吡啶基，该基团任选被一个或多个取代基取代。3.权利要求2的化合物，其中R1表示任选被一个或多个取代基取代的苯基、噻吩基或呋喃基。4.权利要求3的化合物，其中R2表示被一个羧基(-C00H)取代的含4-8个碳原子的直链或支链的烷基。5.权利要求3的化合物，其中R2表示被一个羧基(-C00H)取代的含4-7个碳原子的环焼基。6.权利要求3的化合物，其中R2表示被一个羧基(-C00H)取代的含5-12个碳原子的烷基环烷基或环烷基烷基。7.权利要求1的化合物，其是以下的化合物之一5-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷-1，3-二甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-4-甲基戊酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸(1R，3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环戊烷甲酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环戊烷甲酸顺式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸反式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸顺式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸反式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸顺式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸反式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸(R)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸(S)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-甲基丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸(R)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸(S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)环己烷甲酸4_(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-1，4-二甲基环己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-甲基丁酸3-[5_氰基-4-(3-甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸顺式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4_[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸顺式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4_[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸顺式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4_[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸顺式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷甲酸顺式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸顺式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4_[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸3-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4_[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基_4-(呋喃-2-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]环己烷甲酸。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗易受腺苷A1受体拮抗的影响而被改善的病理学病况或疾病。9.权利要求8的用于治疗病理学病况或疾病的化合物，其中病理学病况或疾病是高血压，缺血，室上性心律不齐，急性肾衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由于体液潴留所导致的病症，心肌再灌注损伤，痴呆，焦虑症，包括但不限于鼻炎、荨麻疹的过敏性反应，硬皮病，关节炎，和呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD。10.药物组合物，包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-7中任一项的化合物。11.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗易受腺苷A1受体拮抗的影响而被改善的病理学病况或疾病的药物中的应用。12.权利要求11的应用，其中病理学病况或疾病是高血压，缺血，室上性心律不齐，急性肾衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由于体液潴留所导致的病症，心肌再灌注损伤，痴呆，焦虑症，包括但不限于鼻炎、荨麻疹的过敏性反应，硬皮病，关节炎，和呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD。13.治疗罹患易受腺苷A1受体拮抗的影响而被改善的病理学病况或疾病的受治疗者的方法，包括对所述受治疗者施用有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。14.权利要求10的方法，其中病理学病况或疾病是高血压，缺血，室上性心律不齐，急性肾衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由于体液潴留所导致的病症，心肌再灌注损伤，痴呆，焦虑症和呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD。15.联合产品，包含权利要求1-6中任一项的化合物；以及其它的选自以下的化合物(a)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，(b)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，(c)他汀类，(d)β阻断剂，(e)钙拮抗剂和(f)利尿药，(g)白细胞三烯拮抗剂，(h)皮质类固醇，⑴醛甾酮拮抗剂，(j)组胺拮抗剂，(k)CRTh2拮抗剂，(1)肾素抑制剂，(m)加压素拮抗剂。全文摘要本发明提供了式(I)的化合物，其中R1表示任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卤素原子，直链或直链的任选被取代的低级烷基，环烷基，羟基，直链或直链的任选被取代的低级烷氧基，氰基或-CO2R’，其中R’表示氢原子或直链或支链的任选被取代的低级烷基；R2表示选自以下的基团a)被一个或多个羧基(-COOH)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的低级烷基；b)被一个或多个羧基(-COOH)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的环烷基；c)被一个或多个羧基(-COOH)取代并任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的烷基环烷基或环烷基烷基。文档编号C07D277/56GK101835766SQ200880112677公开日2010年9月15日申请日期2008年9月30日优先权日2007年10月2日发明者J·A·卡马乔高梅兹,L·冈扎雷兹利奥申请人:帕罗生物制药有限公司