专利名称：一种醋甲唑胺合成中间体甲基化物的除臭及精制工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种醋甲唑胺合成中间体甲基化物的除臭及精制工艺，属于精细化工
药物合成领域。
背景技术：
N_(4-甲基-2-苄硫基-厶2-1，3，4-噻二唑啉-5-亚基)_乙酰胺(简称醋甲唑
胺甲基化物)是合成醋甲唑胺的重要原料。对醋甲唑胺甲基化物中连苄基的硫进行氯化和
胺化得到醋甲唑胺。醋甲唑胺甲基化物的结构式如下
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N_(4-甲基-2-苄硫基-八2-1，3，4-噻二唑啉-5-亚基)_乙酰胺的结构式 现有技术中，生产醋甲唑胺的中间体甲基化物，是将5-乙酰胺基-2-苄硫基-1 ， 3，
4-噻二唑(简称乙酰化物)溶解在乙醇溶液中加入氢氧化钾和硫酸二甲酯进行甲基化反
应生成醋甲唑胺甲基化物，反应过程如下
<formula>formula see original document page 3</formula>5-乙酰胺基-2-苄硫基-1, 3， 4-噻二唑 N- (4-甲基-2-苄硫基-A2-1， 3, 4-噻二唑 在这个合成过程中会产生较多的副产物，甲基化中间体臭味的来源是硫醇类物质 在甲基化过程中生成了具有恶臭的甲硫醚类物质。巯醚类物质含量低、臭味重、扩散面广， 严重影响了生产及周围环境。 双氧水具有很强的去杂能力，双氧水的分解产物无污染、无毒、不腐蚀设备。将双 氧水加入到生成甲基化物的溶液中，利用其强氧化性，能对反应过程中产生而释放臭味的 巯醚类物质进行氧化，打开巯醚键，以除去臭味气体。而且双氧水反应后生成的是无毒害、 无剌激作用的水，不会形成二次污染，对环境影响小。
发明内容
本发明的目的是对醋甲唑胺中间体甲基化物合成过程中产生的甲硫醚类物质用双氧水进行氧化，以达到除臭目的的方法。然后在丙酮溶液中重结晶精制得到高纯度的醋 甲唑胺甲基化物。 本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，该工艺是在一 1000ml的反应瓶中 加入10-50g氢氧化钾，50-150ml水，搅拌溶解，加入30_70g乙酰化物，200-300ml的95%乙 醇，搅拌，搅拌时间为50-60分钟；然后加入10-lOOml硫酸二甲酯，热至回流保温反应，时间 为1-4小时；降温至15t:以下，加入氢氧化钠溶液；继续搅拌后，加入一定浓度的过氧化氢 溶液，保温搅拌反应，过滤，滤饼洗1-5次，干燥得类白色至黄色固体。
所述的继续搅拌时间为5-60分钟，所加入的过氧化氢溶液浓度为15-40%，用量 为2-30ml，在加入过氧化氢溶液后保温搅拌反应时间为20-120分钟；在所述干燥得类白色 至黄色固体中加丙酮进行精制工艺。 所述干燥得类白色至黄色固体中加入丙酮约50-300mL搅拌溶解，减压浓縮至有 少量晶体析出时止，在-5 -3(TC条件下结晶3-8小时，滤过、真空干燥，得白色至类白色固 体。 本发明将乙酰化物与硫酸二甲酯反应生成产物甲基化物，在反应完成后加入一定 量的双氧水溶液，与结晶共搅拌适当时间。用双氧水来氧化反应过程中产生的具有恶臭味 的甲硫醚类物质，使之被破坏而除臭。再经过滤洗涤，得到的产物基本去除了这种特臭的异 味。再用丙酮精制，以获得高纯度的甲基化物。 与现有技术相比，具有工艺简单，安全性好，除臭效果显著、不影响得率，环境影响 小等特点，而且双氧水反应后的物质是无毒害、无剌激，不会形成二次污染。
具体实施例方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍 本发明所述的醋甲唑胺合成中间体甲基化物的制备工艺是在1000ml的反应瓶 中加入10-50g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物，200-300ml 95%乙醇，搅 拌10分钟。然后加入10-100ml硫酸二甲酯，热至回流保温反应1-4小时。降温至15t:，加 入氢氧化钠溶液。继续搅拌10-60分钟后，加入浓度为30%的过氧化氢溶液2-30ml，保温 搅拌反应20-120分钟，过滤，滤饼洗3次，干燥得类白色至黄色固体。在所述的类白色至黄 色固体中加丙酮约50-300mL搅拌溶解，减压浓縮至有少量晶体析出时停止。在-5—3(TC条 件下结晶3-8小时，抽滤，用少量预冷丙酮洗涤晶体，真空干燥1 4小时，得白色固体。
实施例l 在1000ml的反应瓶中加入50g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物， 300ml 95%乙醇，搅拌10分钟。然后加入100ml硫酸二甲酯，升温回流，回流后保温反应1 小时。降温至15t:，加入氢氧化钠溶液。继续搅拌60分钟后，过滤，滤饼洗3次，干燥得类 白色至黄色固体。得率74. 1%，经液相测得纯度79. 2%。臭味很重。加500mL丙酮搅拌溶 解，过滤，减压浓縮至有少量晶体析出时停止。在-2(TC条件下结晶5小时。抽滤，用少量预 冷丙酮洗涤晶体，真空干燥2小时。得白色固体22g，经液相测得纯度98%。
实施例2 在1000ml的反应瓶中加入20g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物， 250ml 95%乙醇，搅拌10分钟。然后加入27ml硫酸二甲酯，升温回流，回流后保温反应1小
4时。降温至15t:，加入氢氧化钠溶液。继续搅拌10分钟后加入浓度为35%的过氧化氢溶液7ml保温搅拌反应110分钟，过滤，滤饼洗3次，干燥得淡黄色至黄色固体。得率65. 1%，经液相测得纯度75. 2% 。臭味比较淡。加300mL丙酮搅拌溶解，减压浓縮，在-2(TC条件下结晶4小时。抽滤，用少量预冷丙酮洗涤晶体，真空干燥3小时。得类白色固体15g，经液相测得纯度98%。
实施例3 在1000ml的反应瓶中加入10g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物，250ml 95%乙醇，搅拌IO分钟。然后加入10ml硫酸二甲酯，热至回流保温反应2小时。降温至15t:，加入氢氧化钠溶液。继续搅拌10分钟后加入浓度为25%的过氧化氢溶液12ml保温搅拌反应50分钟，过滤，滤饼洗3次，干燥得淡黄色至黄色固体。得率74. 5%，经液相测得纯度80.2%。臭味比较淡。加300mL丙酮搅拌溶解，过滤，减压浓縮，在-3(TC条件下结晶4小时。抽滤，用少量预冷丙酮洗涤晶体，真空干燥2.5小时。得类白色固体25g，经液相测得纯度98%。
实施例4 在1000ml的反应瓶中加入30g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物，250ml 95%乙醇，搅拌10分钟。然后加入30ml硫酸二甲酯，加热至回流，回流后保温反应2小时。降温至15t:，加入氢氧化钠溶液。继续搅拌20分钟后，过滤，滤饼洗3次，干燥得淡黄色至黄色固体。得率67. 1%，经液相测得纯度74. 2%，臭味很重。加200mL丙酮搅拌溶解，过滤，减压浓縮至有少量晶体析出时停止。在-2(TC条件下结晶4小时，抽滤，用少量预冷丙酮洗涤晶体，真空干燥2小时。得白色固体23g，经液相测得纯度98%。
实施例5 在1000ml的反应瓶中加入40g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物，250ml 95%乙醇，搅拌IO分钟。然后加入50ml硫酸二甲酯，升温回流，回流后保温反应1小时。降温至15t:，加入氢氧化钠溶液。继续搅拌30分钟后加入浓度为35%的过氧化氢溶液7ml保温搅拌反应50分钟，过滤，滤饼洗3次，干燥得淡黄色至黄色固体。得率76. 1 % ，经液相测得纯度73.2%。臭味比较淡。加300mL丙酮搅拌溶解，减压浓縮至有少量晶体析出时停止。在-3(TC条件下结晶4小时。抽滤，用少量预冷丙酮洗涤晶体，真空干燥1.5小时。得白色固体27g，经液相测得纯度98X。
实施例6 在1000ml的反应瓶中加入20g氢氧化钾，100ml水，搅拌溶解，加入50g乙酰化物，250ml 95%乙醇，搅拌10分钟。然后加入27ml硫酸二甲酯，升温回流，回流后保温反应1小时。降温至15t:，加入氢氧化钠溶液。继续搅拌10分钟后加入浓度为25%的过氧化氢溶液7ml保温搅拌反应110分钟，过滤，滤饼洗3次，干燥得淡黄色至黄色固体。得率72. 1%，经液相测得纯度72.2%。臭味比较淡。加lOOmL丙酮搅拌溶解，减压浓縮至有少量晶体析出时停止。在-3(TC条件下结晶4小时。抽滤，用少量预冷丙酮洗涤晶体，真空干燥3小时。得白色固体23g，经液相测得纯度98% 。
权利要求
一种醋甲唑胺合成中间体甲基化物的除臭及精制工艺，其特征在于该工艺是在一1000ml的反应瓶中加入10-50g氢氧化钾，50-150ml水，搅拌溶解，加入30-70g乙酰化物，200-300ml的95％乙醇，搅拌，搅拌时间为50-60分钟；然后加入10-100ml硫酸二甲酯，热至回流保温反应，时间为1-4小时；降温至15℃以下，加入氢氧化钠溶液；继续搅拌后，加入一定浓度的过氧化氢溶液，保温搅拌反应，过滤，滤饼洗1-5次，干燥得类白色至黄色固体。
2. 根据权利要求1所述的醋甲唑胺合成中间体甲基化物的除臭及精制工艺，其特征 在于所述的继续搅拌时间为5-60分钟，所加入的过氧化氢溶液浓度为15-40%，用量为 2-30ml，在加入过氧化氢溶液后保温搅拌反应时间为20-120分钟；再在所述类白色至黄色 固体中加丙酮进行精制工艺。
3. 根据权利要求2所述的醋甲唑胺合成中间体甲基化物的除臭及精制工艺，其特征在 于在所述干燥得类白色至黄色固体中加入丙酮约50-300mL搅拌溶解，减压浓縮至有少量 晶体析出时止，在-5 _30°〇条件下结晶3-8小时，滤过、真空干燥，得白色至类白色固体。
全文摘要
一种醋甲唑胺合成中间体甲基化物的除臭及精制工艺，该工艺是在1000ml的反应瓶中加入10-50g氢氧化钾，50-150ml水，搅拌溶解，加入30-70g乙酰化物，200-300ml 95％乙醇，搅拌5-60分钟；然后加入10-100ml硫酸二甲酯，热至回流保温反应1-4小时；降温至15℃以下，加入氢氧化钠溶液；继续搅拌5-60分钟；再加入浓度为15-40％的过氧化氢溶液2-30ml，保温搅拌反应20-120分钟，过滤，滤饼洗1-5次，干燥得类白色至黄色固体；另在所述类白色至黄色固体中加丙酮50-300mL搅拌溶解，减压浓缩，在-5-30℃条件下结晶3-8小时；抽滤，用冷丙酮洗涤晶体，真空干燥2小时，得到类白色至白色固体；它具有工艺简单，除臭效果好、得率高，环境影响小等特点。
文档编号C07D285/135GK101774982SQ20101003963
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者徐承智, 文华, 胡晓岚, 虞英民, 陈丹龙, 陈吾明, 陈松年 申请人:杭州保灵集团有限公司