专利名称：作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于调节免疫功能的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及用于调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号转导的组合物和方法。
本领域现状的描述免疫系统的刺激，其包括先天性免疫与获得性免疫中的任何一种或两者的刺激，为能导致对宿主的保护性或不良生理结果的复杂现象。近年来，基于先天性免疫的机制的兴趣已经增大，其被确认为启动并支持适应性免疫。该兴趣已经部分地受到最近发现的称为Toll样受体(TLRs)的高度保守模式识别受体蛋白家族的推动，其确信作为病原体相关分子模式(PAMPs)的受体参与先天性免疫。因此，用于调节先天性免疫的组合物和方法具有很大的重要性，因为它们可影响对病症包括自体免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷的治疗途径。Toll样受体(TLRs)为I型跨膜蛋白，其使得生物体(包括哺乳动物)能够检测微生物和启动先天性免疫反应(Beutler，B.，Nature 2004,430 :257-263)。它们含有同源胞质域和富亮氨酸的胞外域，并且通常形成检测胞外(或内化)信号的同源二聚体并随后借助衔接分子(adaptor molecules)比如MyD88 (髓样分化因子88)启动信号转导级联。在TLRs的胞质域内存在这样的高同源性，最初，提示类似的信号传导途径存在于所有的TLRs (Re, F.，Strominger, J. L.，Immunobiology 2004,209 :191-198)。的确，所有的 TLRs可激活NF- K B和MAP激酶；然而,细胞因子/趋化因子源于TLR激活的释放分布似乎对每一个TLR都是独特的。另外，TLRs刺激的信号转导途径非常类似于细胞因子受体IL-IR诱导的途径。这可能是由于这些受体共有的同源性，即TIR(Toll/IL-lR同源性)域。一旦TIR域在TLRs中被激活并且MyD88被招募，丝氨酸/苏氨酸的IRAK家族的激活导致其最终促进 Ik-B 的降解和 NF-κ B 的激活(Means T. K.等· Life Sci. 2000，68 :241-258)。尽管看来该级联被设计为使得胞外刺激能够促进胞内事件，有证据表明，一些TLRs迁移至其中信号转导也可被启动的核内体。该过程可使得与吞噬的微生物密切接触并与这些受体在先天性免疫反应中所起的作用相符(Underhill, D. M.等，Nature 1999,401:811-815)。该过程也可使宿主核酸由损伤的组织(例如，在炎性疾病中)释放或者凋亡以借助内体递呈(endosomal presentation)引发反应。在哺乳动物中，存在11种协调该快速应答的TLRs。几年前提出的假设现在已被证实(Janeway, C. A. , Jr. , Cold Spring Harb. Syrup. Quant.Biol. 1989,54 :1-13)，即先天性免疫反应通过由微生物引起的TLR激活模式启动获得性免疫反应。因此，由不同群体的传染性生物体呈现的病原体相关分子模式(PAMPs)导致涉及某些细胞因子、趋化因子和生长因子的先天性免疫反应，随后为借助导致抗体产生和细胞毒T细胞生成的抗原递呈调整适应于感染性病原体的精确获得性免疫反应。革兰阴性菌脂多糖(LPS)已经长期被理解为佐剂和免疫刺激物和作为用于诱导类似于感染性休克的哺乳动物体内炎性反应的药理学工具。使用遗传学方法，TLR4被确定为LPS的受体。LPS为TLR4激动剂的发现阐明了 TLR调节对于疫苗和人类疾病疗法的有用性(Aderem, A. ；Ulevitch, R. J. , Nature 2000,406:782-787)。目前已意识到，除了调节某些细胞类型的增殖和凋亡外，各种TLR激动剂还可激活B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞和几种类型的上皮细胞。迄今，TLR7和TLR8，它们有些类似，已经被鉴定为内体隔室中发现的单链RNA的受体，并因此被认为对病毒挑战的免疫反应是重要的。咪喹莫德，一种被批准的局部抗病毒/抗癌药物，最近已经被描述为已经证实在某些皮肤疾病中具有临床疗效的TLR7激动剂(Miller R. L.等，Int. J. Immunopharm. 1999, 21 :1-14)。该小分子药物已经被描述 为ssRNA的结构模拟物。TLR8在2000年第一次被描述(Du, X.等，European CytokineNetwork 2000 (9月)，11 (3) :362-371)并且迅速归因于参与了对病毒感染的先天性免疫反应(Miettinen, M.等，Genes and Immunity 2001(10 月),2(6) :349-355)。最近报道某些具有抗病毒活性的咪唑并喹啉化合物为TLR7和TLR8的配体(HemmiH.等· (2002) Nat. Immunol. 3 :196-200 ；Jurk Μ.等· (2002) Nat. Immunol. 3 :499)。咪唑并喹啉为具有抗病毒和抗肿瘤性能的免疫细胞的有效合成激活剂。使用来自野生型和缺乏MyD88小鼠的巨噬细胞，Hemmi等最近报道两种咪唑并喹啉，咪喹莫德和瑞喹莫德(R848)诱导肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-12(IL-12)并仅激活野生型细胞内与通过TLR激活一致的 NF-icB (Hemmi H.等· (2002) Nat. Immunol. 3 :196-200)。来自缺乏 TLR7 而非其它TLRs的小鼠的巨噬细胞产生不能检测的应答于这些咪唑并喹啉的细胞因子。另外，咪唑并喹啉诱导的脾脏B细胞的剂量-依赖性增殖并激活来自野生型而非TLR7-/-小鼠的细胞中胞内信号转导级联。荧光素酶分析证实了在人类胚胎肾细胞内表达人TLR7，而非TLR2或TLR4，导致应答于瑞喹莫德的NF-KB激活。因此，Hemmi等的发现结果提示这些咪唑并喹啉化合物为可通过TLR7诱导信号转导的TLR7的非天然配体。最近报道R848也是人TLR8的配体(Jurk M.等.(2002) Nat. Immunol. 3 :499)。鉴于调节toll样受体的化合物的巨大治疗潜力，并且不管已经完成的工作，还是存在拓展其用途和治疗益处的实质性持续需要。发明概述本文所描述的组合物用于在体外和体内调节免疫反应。这样的组合物将在多种临床应用中，比如在用于治疗或预防涉及不需要的免疫活性，包括炎性和自身免疫性疾病的方法中发现用途。具体地讲，本发明涉及具有式I的化合物
OYjQQ $其5 变异构体、对·映体其中
Ynh^ (I)Y为取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代的芳基或取代的杂芳基被一个或多个独立地选自CN、OH、-C ( = 0) R9、卤素和-CH = CHC ( = 0) R9的基团取代；R9 选自烷基、OR15 和 NRiqR11 ；
R15选自H、烷基和-CH2O (烷基)，R10和R11各自独立地为烷基，其中所述烷基被-OH任选取代或者Riq和Rn与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环被一个或多个-OH任选取代；R2 选自 OR14 和 NR6R7 ；R6和R7各自独立地选自H、烧基、环烧基、杂环烧基或节基,其中所述烧基、环烧基或苄基被一个或多个独立地选自-F、-OR8、-NR12SO2R13, -C ( = O) NR12R13的基团任选取代或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环，进一步地，其中所述杂环被一个或多个-OH任选取代；R8选自氢和烷基，和R12、R13和R14各自独立地选自H和烷基，其中所述烷基被-0H任选取代；条件是a)当Y为用
权利要求
1.具有式I的化合物
2.依据权利要求I的化合物，所述化合物具有式
3.依据权利要求I的化合物，所述化合物具有式III
4.依据权利要求5的化合物，所述化合物具有式IV
5.依据权利要求5的化合物，所述化合物具有式V或其互变异构体、对映体或盐，其中U为N或CZ,和Z为卤素。
6.依据权利要求I的化合物，所述化合物具有式VI
7.依据权利要求I的化合物，所述化合物具有式VII
8.依据权利要求7的化合物，其中 Y为取代的芳基或取代的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被一个或多个独立地选自-C ( = O) R9、卤素和-CH = CHC ( = O) R9的基团取代； R9 为 OR15 ； R15选自H、烷基和-CH2O (烷基)；和 R6和R7各自独立地选自H、烷基或链烯基，其中所述烷基或链烯基被一个或多个独立地选自-F或-OH的基团任选取代。
9.依据权利要求7的化合物，其中 Y为取代的芳基，其中所述芳基被-C ( = O) R9取代； R9选自烷基、OR15和NR10R11 ； R15选自H、烷基和-CH2O (烷基)； R10和Rn与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环被一个或多个-OH任选取代；和 R6和R7各自独立地选自H、烷基或链烯基，其中所述烷基或链烯基被一个或多个独立地选自-F或-OH的基团任选取代； 条件是当R9 = NRwR11,并且Rw和R11与它们所连接的氮原子一起形成未取代的吡咯烷环时，那么R6和R7两者不都为丙基。
10.依据权利要求7的化合物，所述化合物具有式VIIa
11.依据权利要求I的化合物，所述化合物选自
12.依据权利要求11的化合物，所述化合物选自
13.依据权利要求11的化合物，所述化合物选自
14.依据权利要求11的化合物，所述化合物选自
15.依据权利要求I的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
16.用于治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病症的药剂盒，其包含 a)包含权利要求I的化合物或其互变异构体、对映体或盐的药用组合物；和 b)任选的使用说明书。
17.药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体一起的权利要求I的化合物或其互变异构体、对映体或盐。
18.治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病症的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的权利要求I的化合物或其互变异构体、对映体或盐。
19.调节患者免疫系统的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的权利要求I的化合物或其互变异构体、对映体或盐。
全文摘要
本申请提供用于调节通过Toll-样受体TLR7和/或TLR8介导的信号转导的组合物和方法。所述组合物和方法具有治疗或预防疾病，包括癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病、移植排斥和移植物抗宿主病。
文档编号C07D401/14GK102781933SQ201080047962
公开日2012年11月14日 申请日期2010年8月18日 优先权日2009年8月18日
发明者C·T·伊里, G·A·多赫蒂, G·迪特施, J·J·豪伯特, L·E·伯盖斯, R·D·格隆伯格, R·赫什伯格, Z·琼斯 申请人:文蒂雷克斯药品公司, 阿雷生物药品公司