专利名称：2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备和应用方法，具体是一种2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
近年来，随着二型糖尿病综合症和肥胖发生率的急速增加，用于治疗这些疾病的新型化合物的设计研究成为迫切需要。二型糖尿病和肥胖病症这两种病症的产生都和胰岛素抵抗有密切关系。胰岛素抵抗现象存在于人体多种组织当中，如肌肉、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统中，且对于体内葡萄糖稳态具有重要作用。胰岛素信号的传导通过激活胰岛素受体发生，导致胰岛素受体底物蛋白的复原，进而激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B (PKB)和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)，这一系列过程在蛋白酪氨酸磷酸化酶(PTPs)负调节下完成。PIPs包括受体蛋白酪氨酸磷酸酶α (rPTP-α )，白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶(LAR)，SH2结构域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶(SHP2)和蛋白酪氨酸磷酸酶IB (PTP1B)，这几种亚型酶都具有调节胰岛素信号传递作用，其中PTPlB被认为是胰岛素受体作用的关键调节器。PTPlB是第一个从人类胎盘组织中纯化得到的PTP酶。Barford. D.等人在1994 年的((science))杂志第 263 期 1397 页((Crystal structure of human protein tyrosine phosphatase IB)) 一文中提到PTPlB由435个氨基酸残基组成，其中30-278氨基酸组成了催化区域。富含脯氨酸的氨基酸残基将PTPlB靶向定位到内质网的细胞质面。PTPlB的主要结构特征是包含有半胱氨酸(Cys215)，WPD (色氨酸，脯氨酸，天冬氨酸)环和中等芳基磷酸盐结合位点。磷酸酶的选择性来自YRD (酪氨酸，精氨酸，天冬氨酸)基序和入口残基，甘氨酸 259 (Gly259)。PTPlB自从被发现开始就被认为与肥胖和二型糖尿病综合症的胰岛素抵抗有密切关系。进一步检索发现，Elchebly. M.等在1999年的《science》杂志第283期1544 页〈〈Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-ΙΒ gene》一文中提到当敲除老鼠的PTPlB酶后，可以增加胰岛素作用，同时预防了肥胖和糖尿病的发生。因此PTPlB可以作为药物治疗肥胖和二型糖尿病的一个理想的靶点。正因为此，以PTPlB为靶点的抑制剂的研究成为近二十年来的研究热点，然而尽管PTPlB抑制剂研究已经取得很大进展，各种的PTPlB抑制剂相继被报道，有些化合物已经进入临床II期阶段(如ertiprotafib)，但因为副作用较大而停止研究。进一步研究发现。有研究发现，PTPlB的抑制和PPARy的激动可协同作用降低葡萄糖和油脂的水平，作者 Zhong-Yin Zhang 禾口 Seung-Yub Lee 在 2003 年的〈〈Expert Opin. Investig. Drugs))杂志第 12 期 223 页〈〈PTP1B inhibitors as potential therapeutics in the treatment of Type 2 diabates and obesity》一文中发现具有抑制PTPlB作用的化合物在抑制PTPlB的同时，激活了 PPARy，有效的降低了葡萄糖和油脂的水平。因此设计能够同时作用于PTPlB和PPARy靶点的化合物可能会成为治疗糖尿病和肥胖的一个新的研究方向。 传统的具有抑制PTPlB作用的化合物大部分以多个磷酸基团作为头部，尽管这一类化合物活性较好，但同时这类化合物毒副作用很大，我们猜想是由于多个磷酸基团的存在在体内能诱导多个组织中的多种磷酸化酶的作用而诱发不同的副作用。近来避开传统的磷酸类PTPlB抑制剂的新型的PTPlB抑制剂成为研究的一个重要方向，作者^e-aii Lee 等在 2008 年的((Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters))第 18 期 5676 页
((Analogues of 2-phenyl-ethenesulfonic acid phenyl ester have dual functions of inhibiting expression of inducible nitric oxide synthase and activating peroxisome proliferator-activated receptor Y》中提至Ij一类 2_ 苯基-乙烯磺酸酉旨类
化合物，这类化合物在激活PPAR γ受体的同时可抑制PTPlB的活性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一类新型的2-取代乙烯磺酸类化合物及其制备方法和应用。本发明的2-取代乙烯磺酸酯类化合物，以乙烯磺酸酯作为酸性头部，引入不同类型的苯基取代的杂环链状结构增大整个分子的疏水性，是一种新型的安全有效的PTPlB抑制剂；通过初步抑制PTPlB蛋白试验确认本发明所制备的新型化合物具有良好的抑制PTPlB蛋白活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。本发明的目的是通过以下技术方案实现的
本发明涉及的一种2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其结构式为
权利要求
1. 一种2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为
2.根据权利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为式 (XI)所示的结构
3.根据权利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为式 (XD所示的结构
4.根据权利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为式 (XIII)所示的结构
5.根据权利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为式 (XIV)所示的结构
6. 一种制备权利要求4所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)取1摩尔当量的4-溴-3-氧代戊酸甲酯与1摩尔当量的取代苯甲酰胺或取代的硫代苯甲酰胺在甲苯中回流得到5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑；(2)取1.5摩尔当量的四氢铝锂溶于无水乙醚中，0°C条件下加入1摩尔当量的5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑还原得到(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲醇；(3)取1摩尔当量的(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲醇溶于二氯甲烷中， 0°C条件下滴加1.5摩尔当量的甲磺酰氯得到(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲磺酸甲酯；(4)取1摩尔当量的(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲磺酸甲酯、1摩尔当量的羟基取代的苯甲醛与2摩尔当量的碳酸钾在乙腈中回流得到((5-甲基-2-取代苯基嚼唑或噻唑-4-基)甲氧基)-取代苯甲醛；(5)取1摩尔当量的((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基)-取代苯甲酸与1摩尔当量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸酯或甲磺酰胺溶于无水四氢呋喃中，在_78°C下其中队8、R19为氢、C「C5的烷基、芳香基、杂芳香基中的任意一种；R2tl为氢、C「C5的烧基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。滴加1.5摩尔当量的正丁基锂反应得到(反式)-2- (4- ((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基)取代苯基)乙烯磺酸酯或酰胺；(6)取1摩尔当量(反式)-2- (4- ((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基) 取代苯基)乙烯磺酸酯溶于无水四氢呋喃中，滴加3摩尔当量的四丁基氟化铵回流得到(反式)-2- (4- ((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基)取代苯基)乙烯磺酸。
7.一种制备权利要求5所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)取1摩尔当量的2，4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流得到 4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛；(2)取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.5摩尔当量的溴乙酸乙酯在乙腈中回流得到6-(苄氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；(3)取1摩尔当量的6-(苄氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯经钯/碳常温常压下加氢得到6-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；(4)取1摩尔当量的6-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与1.1摩尔当量的(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸甲酯溶于乙腈中，加入2摩尔当量的碳酸钾回流得到6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；(5)取1摩尔当量的6-(2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯经过1.5摩尔当量的四氢铝锂还原得到(6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-基)甲醇；(6)取1摩尔当量的(6-(2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-基) 甲醇经过2摩尔当量的PCC氧化得到6- (2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-甲醛；(7)取1摩尔当量的6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-甲醛与1摩尔当量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸酯溶于无水四氢呋喃中，在_78°C下滴加1. 5 摩尔当量的正丁基锂反应得到(反式)-2- (6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基) 苯并呋喃-2-基)乙烯磺酸酯。
8.—种权利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物在制备用于抑制PTPlB蛋白活性药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述抑制PTPlB蛋白活性药物为用于预防或治疗以PTPlB为靶点的糖尿病或肥胖症的药物。
全文摘要
本发明涉及一种药物化工领域的2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。所述2-取代乙烯磺酸酯类化合物结构式如下式所示，其中R1，R2为取代的芳香类基团，R3为烷基取代的芳香基团，n1为1～4的整数中的任意一种，n2为0、1或2，X为O、取代的烷基或芳香基团，Y为O、S、C、NH中的任意一种；本发明还涉及所述化合物的制备方法以及该化合物在制备用于抑制PTP1B蛋白活性药物中的用途。该类化合物可以用于制备治疗或预防以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症的药物。
文档编号C07D277/26GK102408417SQ201110287718
公开日2012年4月11日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日
发明者傅磊, 刘井宝, 刘文陆, 刘晶晶, 姜发琴, 金焱 申请人:上海交通大学