本发明涉及药物中间体(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术：
手性醇(s)-3-羟基四氢呋喃(cas号：86087-23-2)是合成阿法替尼、依鲁替尼、福沙那韦、艾格列净等药物的一个重要手性中间体，高光学纯度的(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃在制药工业和新药研发中有着重要用途。
关于(s)-3-羟基四氢呋喃及其对映异构体(r)-(-)-3-羟基四氢呋喃的合成方法已有诸多研究成果。1983年，tadon首次提出光学纯的(s)-和(r)-3-羟基四氢呋喃的合成路线(synthesisofenantiomericallypure(s)-3-hydroxytetrahydrofurananditsrenantiomerfrommalicortartaricacid,vishnuk.tadonetal,j.org.chem,1983,vol.48,2767-2769)。该路线分别以l-苹果酸和d-苹果酸为原料合成(s)-和(r)-3-羟基四氢呋喃，反应路线需要使用氢化铝锂等价格较为昂贵的试剂。为避免反应过程中发生消旋化还需要对仲醇中间体进行保护，步骤长且成本较高，并不适合规模化的生产。另外光学纯的苹果酸价格较为昂贵也是该路线应用于生产时的一个不利因素。
文献(newapproachestotheindustrialsynthesisofhivproteaseinhibitors，honda,yutakaetal，organic&biomolecularchemistry，2004，2(14)，2061-2070)采用了同tadon等类似的合成方法。
许多已公开的合成方法对tadon的合成路线进行了改进。例如，文献((s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成研究，王晓琴等，化学研究与应用[j]，2009，vol.21，no.7，1070-1072)报道采用光学纯的l-苹果酸为起始原料，通过甲酯化反应生成(s)-苹果酸二甲酯，然后利用硼氢化钠还原得到(s)-1,2,4-丁三醇，再在酸性条件下脱水关环得到产物(s)-3-羟基四氢呋喃。该方法起始原料与tadon方法一致，改用硼氢化钠和碳酸钠对苹果酸甲酯进行还原，不再保护仲醇，虽缩短反应步骤但同时也造成了收率的降低。
另一篇文献((s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成工艺的改进，朱升等，合成化学[j]，2008，vol.16，no.5，609-610)采用了与王晓琴等相同的起始原料和路线，同样存在收率较低的问题。
专利cn101367780采用了和王晓琴等、朱升等类似的合成路线。
日本专利jp2006036710公开了一种以2-脱氧-d-苏糖为起始原料，经过(s)-1,2,4-丁三醇 中间体最后得到(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法起始原料价格高、步骤长，并且中间体需要经过色谱柱纯化，并不适合规模化的生产。
文献(手性化合物(s)-3-羟基四氢呋喃的合成，李勇智等，应用化工[j]，2008，vol.37，no.2，191-194)中描述了一种以光学纯的(s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，经过硼氢化钠还原后得到中间体(s)-4-氯-3-羟基丁二醇，然后在酸性条件下80℃反应20小时后得到(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。这种合成方法利用了一种十分昂贵的起始原料(s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，并不适合规模化的生产。
专利cn102477019、wo2008093955、wo2000063199、ep761663等也采用了和李勇智等类似的路线。
专利cn104961711公开了一种(s)-3-羟基四氢呋喃和(r)-3-羟基四氢呋喃的制备方法。该方法以(s)-肉碱或(r)-肉碱为起始原料，经过还原反应后得到相应的(s)-或(r)-2,4-二羟基-n,n,n-三甲基丁胺碱。然后在有机溶剂中加入氯化氢的有机溶剂溶液进行成盐反应，得到相应的(s)-或(r)-2,4-二羟基-n,n,n-三甲基丁胺盐酸盐。最后在极性溶剂中加入碱，加热、关环得到相应的(s)-或(r)-3-羟基四氢呋喃。这种合成方法利用了价格昂贵的光学纯(s)-肉碱或(r)-肉碱作为起始原料，并不适合规模化的生产。
文献(productclass1:boroncompounds.productsubclass1:hydroborane，mattesonetal，scienceofsynthesis，2004，5-79)和文献(productsubclass31:b-alkoxyalkyl-,b-sulfanylalkyl-,andb-aminoalkylboranes，ali,h.abuetal，scienceofsynthesis，2004，881-891)等公开了一种利用硼烷和手性金属催化剂与二氢呋喃反应制备(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法使用的原料、催化剂的价格均十分昂贵，并不具备规模化生产的可行性。
文献(mitsunobureactionwith4-(diphenylphosphino)benzoicacid:aseparation-friendlybifunctionalreagentthatservesasbothareductantandapronucleophile，muramotoetal，synthesis，2013，45(7)，931-935)描述了一种利用偶氮二甲酸二甲氧乙酯的光延反应(mistunobureaction)将(r)-3-羟基四氢呋喃转化为(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法利用的反应物偶氮二甲酸二甲氧乙酯价格昂贵，并不适合应用于规模化生产。另外，(r)-3-羟基四氢呋喃本身的制备难度与(s)-3-羟基四氢呋喃接近，并不适合作为规模化生产时的起始原料。
生物催化法也被广泛应用于手性化合物的制备和拆分。文献(useofsmallbutsmart'librariestoenhancetheenantioselectivityofanesterasefrombacillusstearothermophilustowardstetrahydrofuran-3-ylacetate，nobilietal，febsjournal，2013，280(13)，3084-3093)描述 了一种利用来源于嗜热脂肪芽胞杆菌的碳酯酶选择性水解外消旋3-羟基四氢呋喃基-乙酸酯中(s)-构型的酯，从而得到(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。但该催化反应时间长，碳酯酶的来源受到限制，无法应用于规模化的生产。
文献(synthesisofavarietyofopticallyactivehydroxylatedheterocycliccompoundsusingepoxidehydrolasetechnology，pienaaretal，tetrahedronletters，2008，49(48)，6752-6755)描述了一种利用环氧化物水解酶拆分得到(s)-1,2,4-丁三醇，再脱水环化合成(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法需要经过环氧化物中间体，步骤较长且收率较低。使用的酶价格较高，并不适合规模化的生产。
文献(deracemizationofsecondaryalcoholsthroughaconcurrenttandembiocatalyticoxidationandreduction，vossetal，2008，angewandtechemie,internationaledition，47(4)，741-745)描述了一种同时利用醇脱氢酶和还原酶将外消旋的3-羟基四氢呋喃全部转化为(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法需要利用较为昂贵的酶，成本高。制备过程同时有酶和微生物全细胞参与，反应条件要求较高，并不适合应用于规模化的生产。
日本专利jp10337197公开了一种利用脂肪酶进行动力学拆分获得光学纯(s)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法利用微生物发酵得到的脂肪酶选择性的水解外消旋3-羟基四氢呋喃脂肪酸酯中的(r)-3-四氢呋喃基脂肪酸酯，得到(r)-3-羟基四氢呋喃和(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯的混合物；或者利用脂肪酶选择性的酯化外消旋3-羟基四氢呋喃中的(r)-3-羟基四氢呋喃，得到(r)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯和(s)-3-羟基四氢呋喃。从而将外消旋的3-羟基四氢呋喃或其脂肪酸酯与不同构型的异构体分开，再经过萃取、色谱柱分离或蒸馏的方法分得到(s)-3-羟基四氢呋喃。依据该方法拆分后得到的(s)-3-四氢呋喃理论产率只有50％，收率低，并不适合应用于规模化的生产。
文献(anovellipaseenzymepanelexhibitingsuperioractivityandselectivityoverlipasebfromcandidaantarcticaforthekineticresolutionofsecondaryalcohols，o’neilletal，tetrahedron:asymmetry，2012，23，583-586)描述了一种通过南极假丝酵母脂肪酶b催化外消旋3-羟基四氢呋喃中的(r)-3-羟基四氢呋喃与乙酸乙烯酯得到(r)-四氢呋喃基-3-乙酸酯的方法。该方法也属于脂肪酶催化的动力学拆分，同样未能解决制备过程中得到的相反构型中间体的利用问题，整体收率低，并不适合应用于规模化的生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种药物中间体(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，特点为原料成本低、反应步骤短、收率高、产物光学纯度高，是一种适合规模化生产的制备方法。
在合适的反应条件下，脂肪酶水解手性醇脂肪酸酯时具有较高的立体选择性，即只能水解其中一个构型的脂肪酸酯得到相应的手性醇，而不能水解其对映异构体。本发明的方法利用了微生物来源的脂肪酶水解外消旋四氢呋喃基-3-脂肪酸酯中的(r)-异构体得到(r)-3-羟基四氢呋喃与(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯的混合物。
本发明的制备方法中所需要的脂肪酶可方便的通过商业途径获得。脂肪酶在食品加工、制革、污水处理等领域都有广泛应用，来源限制较少。脂肪酶催化活性普遍较高，在保证与底物充分接触的前提下，较小的使用量即能在较短的时间内完成反应。脂肪酶催化的水解反应具有立体选择性高的优点，产物的对映体过量值ee通常可达99％以上。
本发明制备方法的重要创新在于：不需要对脂肪酶催化反应得到产物中的(r)-3-羟基四氢呋喃与(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯进行分离，直接通过下一步光延反应(mitsunobureaction)将混合物中的(r)-3-羟基四氢呋喃转化为(s)-四氢呋喃基-3-羧酸酯，而原有的(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯不受影响。在接下来的反应中，混合物中的(s)-3-羟基四氢呋喃基-羧酸酯和(s)-3-羟基四氢呋喃基-脂肪酸酯均能被水解成终产物(s)-3-羟基四氢呋喃。
在规模化的生产中，本发明的制备方法具有以下意义：
(1)本方法可将外消旋混合物中的(r)-3-羟基四氢呋喃也转化为目标产物(s)-3-羟基四氢呋喃，从而突破了现有酶催化拆分方法最高只能获得50％产率的限制。
(2)在规模化生产中，脂肪酶催化应用于手性物质拆分时遇到的最大挑战是如何高效率、低成本的将目标产物从反应得到混合物中分离。在本例中，考虑到(r)-3-羟基四氢呋喃与(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯十分相近的理化性质，并不能容易的通过重结晶、减压分馏等方式实现高效的分离，而色谱柱分离的方法又不适合规模化生产。本发明的制备方法则完全绕开了相关的分离步骤，使得在规模化生产时利用脂肪酶拆分的方法制备(s)-3-羟基四氢呋喃变的切实可行。
在本发明的制备方法中，光延反应(mitsunobureaction，文献：mitsunobu，synthesis，1981，1-29)可以有效的对(r)-3-羟基四氢呋喃的手性中心进行构型翻转，并且能避免消除反应等副反应的干扰。光延反应所需要的试剂来源广泛，价格相对低廉，适合应用于规模化的生产中。
综上所述，本发明的制备方法采用了“脂肪酶水解+光延反应”的路线，避免了对脂肪酶催化反应所得混合产物进行的复杂的分离操作。通过光延反应对(r)-3-羟基四氢呋喃的构型翻转实现了对相反构型中间体高效率、低成本的利用，使得路线的总收率与现有拆分方法相比提高了一倍以上，明显优于现有方法。本发明的制备方法与以手性物质为起始原料的化 学合成方法相比，本方法利用的原料和试剂价廉易得，路线收率高，步骤切实可行。生产成本较现有的化学合成方法大为降低，是一种能应用于(s)-3-羟基四氢呋喃规模化生产的可行方法。
本发明具体是通过以下技术方案实现的：
制备反应式为：
脱水环化反应：
以1,2,4-丁三醇为原料，搅拌下加入一水合对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或盐酸。脱水环化后，减压蒸馏并收集80～90℃馏分即得3-羟基四氢呋喃(外消旋)。
酯化反应：
将3-羟基四氢呋喃(外消旋)与合适的缚酸剂溶于有机溶剂，冷却到0～4℃，缓慢加入酰化剂，然后升温至25℃。继续搅拌待反应结束，除去酸后得四氢呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)。缚酸剂可选择吡啶、三乙胺、碳酸钾等碱性物质；酰化剂可选择含碳原子数在2～20的脂肪酸的酰氯或酸酐；酰化反应溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非质子性溶剂。酶催化水解反应：
将四氢呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)溶于有机溶剂中。将脂肪酶冻干粉溶于水中，脂肪酶的添加量为底物四氢呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)质量的0.05％～0.2％。搅拌下向脂肪酶的水溶液中加入四氢呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)溶液，加入适量的碱保持反应液ph值为7～8。水解完毕后得到(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物，摩尔比 约为1：1。
光延反应(mitsunobureaction)和酯的水解反应：
将干燥后的(s)-四氢呋喃基-3-脂肪酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物溶于适量的有机溶剂中，加入适量的三取代膦和羧酸，冷却到0～4℃，缓慢加入适量的偶氮二甲酸酯。继续搅拌待反应完全后，加入碱的水溶液，常温下继续搅拌。反应结束后反应物全部转化为(s)-3-羟基四氢呋喃。其中反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等；三取代膦为三苯基膦、三丁基膦等；偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯；水解用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等。
具体实施例
下述的实施例进一步说明本发明，但不应被看作是以任何方式限制本发明。
实施例1
向5l的反应釜中加入1,2,4-丁三醇1.06kg(10mol)，搅拌下加入催化量的一水合对甲苯磺酸19g(0.1mol)，并加热使之全部溶解在1,2,4-丁三醇中。减压(1.6kpa)下升温到90℃，利用蒸馏装置收集80～90℃馏分，得到3-羟基四氢呋喃，呈无色液体。将收集到的3-羟基四氢呋喃溶解于适量无水二氯甲烷中，加入分子筛干燥后过滤，减压蒸去二氯甲烷得到无水的3-羟基四氢呋喃678g，收率77％。
在25l反应釜中将678g(7.7mol)3-羟基四氢呋喃溶于8l无水二氯甲烷，再加入1.13l(14mol)无水吡啶。冷却反应液到0℃，搅拌下缓慢加入乙酰氯(600ml，8.4mol)的二氯甲烷(2l)溶液。两小时左右滴加完毕后升温至25℃，并继续搅3小时。待反应结束后，向反应液中加入水(10l)，搅拌半小时后静置分层。待完全分层后收集二氯甲烷层，并减压蒸干，得四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)910g，收率91％，呈无色液体。
本专利实施例中所使用的南极假丝酵母脂肪酶a均来自丹麦诺维信(novozymes)公司。在25l反应釜中，将0.9g脂肪酶a冻干粉溶于10l水中，搅拌下加入910g四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)的二氯甲烷溶液(1l)。用碳酸氢钠调节反应液ph值为7.8，并保持反应液温度为30～35℃。搅拌12小时后，加入二氯甲烷(10l)，继续搅拌半小时后过滤。将滤液静置分层，然后收集二氯甲烷，减压蒸去二氯甲烷后得(s)-四氢呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物，干燥后共得793g。取混合物样品1g通过色谱柱分离后分别得到纯度99％以上的(r)-3-羟基四氢呋喃，测定比旋光度的[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。
在反应釜中将790g(s)-四氢呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物溶于无水二氯甲烷(5l)中，加入三苯基膦(1.31kg，5mol)、冰醋酸(0.29l，5mol)。将反应液 冷却到0～4℃，搅拌下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.06l，5mol)的无水二氯甲烷(3l)溶液，并保持反应液温度不超过10℃。一小时后滴加完毕，升温到25℃继续搅拌12小时。反应结束后反应物全部转化为(s)-四氢呋喃基-3-乙酸酯。向反应液中加入水(8l)，搅拌并用氢氧化钠将水层调整至中性。静置后收集二氯甲烷层，减压蒸干后再将产物溶解于甲醇(2l)，加入1l氢氧化钠(1n)溶液。在常温下搅拌3小时后，将反应液ph调节至中性，减压蒸去甲醇后加入二氯甲烷(2l)和水(2l)。收集二氯甲烷层，并将二氯甲烷减压蒸干。干燥后得(s)-3-羟基四氢呋喃511g，收率83％。酶水解、光延反应和碱水解三步总收率为58％。终产物hplc测得纯度99％，gc测定对映体过量值ee＞99％，比旋光度[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。
实施例2
取10kg外消旋1,2,4-丁三醇与190g一水合对甲苯磺酸反应，减压蒸馏后得到6.6kg外消旋3-羟基四氢呋喃。将得到的全部3-羟基四氢呋喃(外消旋)溶解于50l二氯甲烷，加入11l无水吡啶，冷却到0℃后缓慢加入6l乙酰氯，反应结束后得到得到8.6kg四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)。通过10g脂肪酶a冻干粉水溶液催化水解全部的四氢呋喃基-3-己酸酯(外消旋)，反应结束后得到(s)-四氢呋喃基-3-己酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物。将处理后的混合物溶于无水四氢呋喃，加入11.7kg三苯基膦和7.5kg对硝基苯甲酸，冷却到0～4℃，搅拌下加入9.5l偶氮二甲酸二异丙酯，并继续搅拌直到反应结束。再向反应液中加入10l氢氧化钠溶液(1n)，室温下搅拌待水解反应结束，处理后得终产物(s)-3-羟基四氢呋喃5.1kg。从起始原料1,2,4-丁三醇开始的反应总收率为62％。终产物hplc测得纯度99％，gc测定对映体过量值ee＞99％，比旋光度[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。
实施例3
取5kg外消旋1,2,4-丁三醇，加入0.5l浓盐酸反应，减压蒸馏后得到3.3kg外消旋3-羟基四氢呋喃。将得到的全部3-羟基四氢呋喃(外消旋)溶解于20l二氯甲烷，加入5.6l无水吡啶，冷却到0℃后缓慢加入3.8l乙酸酐。反应结束后得到4.15kg四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)。通过4g脂肪酶a冻干粉水溶液催化水解全部的四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)，反应结束后得到(s)-四氢呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物。将处理后的混合物溶于无水四氢呋喃，加入6.5kg三苯基膦和1.5l冰醋酸，冷却到0～4℃，搅拌下加入5l偶氮二甲酸二乙酯，并继续搅拌直到反应结束。再向反应液中加入5l氢氧化钠溶液(1n)，室温下搅拌待水解反应结束，处理后得终产物(s)-3-羟基四氢呋喃2.3kg。从起始原料1,2,4-丁三醇开始的反应总收率为57％。终产物hplc测得纯度99％，gc测定对映体 过量值ee＞99％，比旋光度[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。
实施例4
取8kg外消旋1,2,4-丁三醇与75g苯磺酸反应，减压蒸馏后得到5.1kg外消旋3-羟基四氢呋喃。将得到的全部3-羟基四氢呋喃(外消旋)溶解于30l二氯甲烷，加入9l无水吡啶，冷却到0℃后缓慢加入4.8l乙酰氯。反应结束后得到6.7kg四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)。通过6g脂肪酶a冻干粉水溶液催化水解全部的四氢呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)，反应结束后得到(s)-四氢呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物。将处理后的混合物溶于无水四氢呋喃，加入8.4kg三丁基膦和2.4l冰醋酸，冷却到0～4℃，搅拌下加入8l偶氮二甲酸二异丙酯，并继续搅拌直到反应结束。再向反应液中加入8l氢氧化钠溶液(1n)，室温下搅拌待水解反应结束，处理后得终产物(s)-3-羟基四氢呋喃3.7kg。从起始原料1,2,4-丁三醇开始的反应总收率为56％。终产物hplc测得纯度99％，gc测定对映体过量值ee＞99％，比旋光度[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。
实施例5
取1kg外消旋1,2,4-丁三醇与19g一水合对甲苯磺酸反应，减压蒸馏后得到670g外消旋3-羟基四氢呋喃。将得到的全部3-羟基四氢呋喃(外消旋)溶解于8l二氯甲烷，加入1.1l无水吡啶，冷却到0℃后缓慢加入1.16l正己酰氯，反应结束后得到得到1.2kg四氢呋喃基-3-己酸酯(外消旋)。通过0.9g脂肪酶a冻干粉水溶液催化水解全部的四氢呋喃基-3-己酸酯(外消旋)，反应结束后得到(s)-四氢呋喃基-3-己酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物。将处理后的混合物溶于无水四氢呋喃，加入1.3kg三苯基膦和0.3l冰醋酸，冷却到0～4℃，搅拌下加入1.1l偶氮二甲酸二异丙酯，并继续搅拌直到反应结束。再向反应液中加入1l氢氧化钠溶液(1n)，室温下搅拌待水解反应结束，处理后得终产物(s)-3-羟基四氢呋喃500g。从起始原料1,2,4-丁三醇开始的反应总收率为60％。终产物hplc测得纯度99％，gc测定对映体过量值ee＞99％，比旋光度[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。
实施例6
取1kg外消旋1,2,4-丁三醇与9g甲磺酸反应，减压蒸馏后得到660g外消旋3-羟基四氢呋喃。将得到的全部3-羟基四氢呋喃(外消旋)溶解于8l二氯甲烷，加入1l无水吡啶，冷却到0℃后缓慢加入1l正丁酰氯，反应结束后得到得到1.05kg四氢呋喃基-3-丁酸酯(外消旋)。通过0.8g脂肪酶a冻干粉水溶液催化水解全部的四氢呋喃基-3-丁酸酯(外消旋)，反应结束后得到(s)-四氢呋喃基-3-丁酸酯和(r)-3-羟基四氢呋喃的混合物。将处理后的混合物溶于无水四氢呋喃，加入1.3kg三苯基膦和0.6kg苯甲酸，冷却到0～4℃，搅拌下加入1 l偶氮二甲酸二异丙酯，并继续搅拌直到反应结束。再向反应液中加入1l氢氧化钠溶液(1n)，室温下搅拌待水解反应结束，处理后得终产物(s)-3-羟基四氢呋喃490g。从起始原料1,2,4-丁三醇开始的反应总收率为59％。终产物hplc测得纯度99％，gc测定对映体过量值ee＞99％，比旋光度[α]d24＝17°(c＝2.45，甲醇)。