步骤：将反应体系真空抽干，甲醇洗涤一次， DMF洗涤两次，真空抽干，再与吡啶、醋酸酐以及N，N-二甲基甲酰胺（DMF)混合，于27°C搅 拌，当茚三酮和四氯苯醌检测上述混合物均呈阴性时，真空抽干，依次用DMF、甲醇、DMF、DMF 洗涤，真空抽干即可。其中，所述的吡啶和醋酸酐的摩尔比优选为1:1。所述的N，N-二甲基 甲酰胺与吡啶的体积摩尔比优选为4. 84mL/mmol吡啶。所述的搅拌时间优选为1小时。
[0028] 本发明提供了一种比伐卢定中间体肽树脂C的固相合成方法，其包括以下步骤： 步骤1，在非质子极性溶剂中，将有机碱与肽树脂A进行脱除芴甲氧羰酰基氨基保护基的反 应，得到肽树脂A'；
[0029] 步骤2,在非质子极性溶剂中，缩合剂和催化剂存在的条件下，将步骤1中制得的 肽树脂A'与保护的B进行缩合反应，得到肽树脂C即可；
[0030] 所述的肽树脂A为肽树脂19、肽树脂18、肽树脂17、肽树脂16、肽树脂15、肽树脂 14、 肽树脂13、肽树脂12、肽树脂11、肽树脂10、肽树脂9、肽树脂8、肽树脂7、肽树脂6、肽 树脂5、肽树脂4、肽树脂3、肽树脂2或肽树脂1;
[0031]所述的保护的氛基酸B为RfD-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(R2)-0H、 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-〇H、Fmoc-Asn(R3)-OH、Fmoc-Gly-〇H、Fmoc-Asp(R4)-OH、 Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(R5)-OH、Fmoc-Glu(R6)-OH、Fmoc-Il-OH、Fmoc-Pro-OH、 Fmoc-Glu(R7) -〇H、Fmoc-Glu(R8) -〇H或Fmoc-Tyr(R9) -〇H;
[0032] 所述的肽树脂C为肽树脂20、肽树脂19、肽树脂18、肽树脂17、肽树脂16、肽树脂 15、 肽树脂14、肽树脂13、肽树脂12、肽树脂11、肽树脂10、肽树脂9、肽树脂8、肽树脂7、肽 树脂6、肽树脂5、肽树脂4、肽树脂3或肽树脂2;
[0033]当肽树脂A为肽树脂19时，肽树脂A'为肽树脂19'，保护的氨基酸B为 R1-D-Phe-OH,肽树脂C为肽树脂20;当肽树脂A为肽树脂18时，肽树脂A'为肽树脂18'，保 护的氨基酸B为Fmoc-Pro-OH，肽树脂C为肽树脂19 ;当肽树脂A为肽树脂17时，肽树脂A' 为肽树脂17 '，保护的氨基酸B为Fmoc-Arg(R2) -0H，肽树脂C为肽树脂18 ;当肽树脂A为肽 树脂16时，肽树脂A'为肽树脂16 '，保护的氨基酸B为Fmoc-Pro-OH，肽树脂C为肽树脂17; 当肽树脂A为肽树脂15时，肽树脂A'为肽树脂15'，B为Fmoc-Gly-OH，肽树脂C为肽树脂 16 ;当肽树脂A为肽树脂14时，肽树脂A'为肽树脂14'，保护的氨基酸B为Fmoc-Gly-OH，肽 树脂C为肽树脂15 ;当肽树脂A为肽树脂13时，肽树脂A'为肽树脂13'，B为Fmoc-Gly-OH， 肽树脂C为肽树脂14 ;当肽树脂A为肽树脂12时，肽树脂A'为肽树脂12'，保护的氨基酸B 为Fmoc-Gly-OH，肽树脂C为肽树脂13 ;当肽树脂A为肽树脂11时，肽树脂A'为肽树脂11'， 保护的氨基酸B为Fmoc-Asn(R3) -0H，肽树脂C为肽树脂12 ;当肽树脂A为肽树脂10时，肽 树脂A'为肽树脂10 '，保护的氨基酸B为Fmoc-Gly-OH，肽树脂C为肽树脂11 ;当肽树脂A 为肽树脂9时，肽树脂A'为肽树脂9 '，保护的氨基酸B为Fmoc-Asp(R4) -0H，肽树脂C为肽树 脂10 ;当肽树脂A为肽树脂8时，肽树脂A'为肽树脂8'，保护的氨基酸B为Fmoc-Phe-OH， 肽树脂C为肽树脂9 ;当肽树脂A为肽树脂7时，肽树脂A'为肽树脂7 '，保护的氨基酸B为 Fmoc-Glu(R5) -0H，肽树脂C为肽树脂8 ;当肽树脂A为肽树脂6时，肽树脂A'为肽树脂6'， 保护的氨基酸B为Fmoc-Glu(R6) -0H，肽树脂C为肽树脂7 ;当肽树脂A为肽树脂5时，肽树 脂A'为肽树脂5'，保护的氨基酸B为Fmoc-11-OH，肽树脂C为肽树脂6 ;当肽树脂A为肽 树脂4时，肽树脂A'为肽树脂4'，保护的氨基酸B为Fmoc-Pro-OH，肽树脂C为肽树脂5 ; 当肽树脂A为肽树脂3时，肽树脂A'为肽树脂3'，保护的氨基酸B为Fmoc-Glu(R7) -0H，肽 树脂C为肽树脂4 ;当肽树脂A为肽树脂2时，肽树脂A'为肽树脂2'，保护的氨基酸B为 Fmoc-Glu(R8)-0H，肽树脂C为肽树脂3 ;当肽树脂A为肽树脂1时，A'为肽树脂1'，保护的 氨基酸B为Fmoc-Tyr(R9) -0H，肽树脂C为肽树脂2 ;优选当肽树脂A为肽树脂17时，肽树 脂A'为肽树脂17'，保护的氨基酸B为Fmoc-Arg(R2) -0H，肽树脂C为肽树脂18 ;
[0034]所述的肤树脂 20 为R1-D-Phe-Pro-Arg(R2)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 19 为Fmoc-Pro-Arg(R2) -Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3) -Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R 6)-IIe-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 19'SH-Pro-Arg(R2)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3) _Gly_Asp(R4) _Phe_Glu(R5)_Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)_Glu(R8)_ Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 18 为Fmoc-Arg(R2)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 18，为H-Arg(R2) -Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3) -Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile -Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-R1c1 ;所述的肽树脂 17 为Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly _Asn(R3) _Gly_Asp(R4) _Phe_Glu(R5)_Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)_Glu(R8)_Tyr(R9) -Leu-R10 ； 所述的肽树脂 17' 为H-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6 ^l-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-R1c1 ;所述的肽树脂 16 为Fmoc-Gly-Gly-Gly-Gly _Asn(R3) _Gly_Asp(R4) _Phe_Glu(R5)_Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)_Glu(R8)_Tyr(R9) -Leu-R10 ； 所述的所述的肽树脂 16' 为H-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu( R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 15 为Fmoc-Gly-Gly-Gly-A sn(R3) -Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-R10 ;所 述的肽树脂 15'SH-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 14 为Fmoc-Gly-Gly-Asn(R3) -Gly-Asp(R4 )-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 14' 为 H-Gly-Gly-Asn(R3) -Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9 )-Leu-Rltl ;所述的肤树脂 13 为Fmoc-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 13,为H-Gly-Asn(R3) -Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-R1c1 ;所述的肽树脂 12 为F moc-Asn(R3) -Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-R10 ;所述的肽树脂 12'SH-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 11 为Fmoc-Gly-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-I Ie-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 11' 为H-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu( R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 10 为Fmoc-Asp(R4 )-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 10' 为 H-Asp(R4) -Phe-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树 脂 9 为Fmoc-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-R1c1 ;所述的肽 树脂 9,为H-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽 树脂 8 为Fmoc-Glu(R5)-Glu(R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树 脂 8' 为H-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 7 为Fmoc-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 7,为H-Glu( R6) -Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 6 为Fmoc-Ile-Pro-Glu(R7) -Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 6,为H-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu -Rltl ;所述的肽树脂 5 为Fm0c-Pr0-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-LeU-Rltl ;所述的肽树脂 5' 为 H-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 4 为Fmoc-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr( R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 4' 为H-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9) -Leu-Rltl ;所述的肽树脂 3 为 Fmoc-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 3' 为H-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽 树脂2为Fm0c-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂2'为H-Tyr(R9)-Leu-Rltl ;所述的肽树脂1 为Fmoc-Leu-Rltl ;所述的肽树脂 1' 为H-Leu-Rltl ;
[0035] 其中，R1为氨基保护基，优选叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或苄氧羰基；R2为 胍基保护基，所述的胍基保护基可以为本领域中对胍基进行保护的常规保护基，优选 2, 2, 4, 6, 7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基、4-甲氧...