R4和R5各自独立地选自氢、Cl~C4直链或支链烷基和C3~C7环烷基；更优选 的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环 丙基、环丁基、环戊基和环己基；最优选的，R 3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丙基； R6选自氢和Cl~C4直链或支链烷基，更优选选自氢、甲基和乙基； 或者R5和R6可以连接起来与f 段；
&选自氢、C(=0)R8、C(=0)0R8、C(=0)NR8R 9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团： Cl~C4直链或支链烷基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苄基和苯基，其中，所述取代基 选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支 链卤代烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基；更优选的，R 7选自 氢、C (=0) R8 和 SO2R8 ; R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：Cl~C4 直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苄基、苯 基和5~7元杂芳基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~ C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、 硝基、氨基和羧基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氰基、硝基、氨基和羧基；优选的，R 8和R9各自独立地选自氢、Cl~C4直链或支链烷基、 Cl~C4直链或支链卤代烷基、C3~C7环烷基、苄基和苯基；更优选的，R8和R9各自独立地 选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
3. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体或它们的混合物，其中通式（I)化合物选自下列化合物：
其中，Rn R2、R3、R4、R5、R6和W的定义如权利要求1中所述。
4. 如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体或它们的混合物，其中，
在通式（II)中， R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团
-所述取代 基选自卤素、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链 烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基羰氧基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、NRltlR11、-C (=0) R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选 的，所述取代基选自卤素、Cl~C2烷基、Cl~C2卤代烷基、Cl~C2烷基羰氧基、Cl~C2 烷氧基、Cl~C2卤代烷氧基、NR 1(lRn、-C(=0)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基 连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代 基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰氨 基、氨甲酰基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯 环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环； Rltl和R11各自独立地选自H、Cl~C4直链或支链烷基和-C (=0) R13 ;优选的，Rltl和Rn 各自独立地选自H、Cl~C2烷基和-C (=0) R13 ; R12选自Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2)和Cl~ C4直链或支链烷基氨基；优选的，R12选自Cl~C2烷基、Cl~C2烷氧基、羟基、氨基（NH2) 和Cl~C2烷基氨基； R13选自H和Cl~C4直链或支链烷基;优选的，R13选自H和Cl~C2直链或支链烷基； R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的苯基、Cl~C4直链或支链烷基、C3~ C7环烷基和4~7元杂环基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷基、 Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基羰基、 Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氨基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基；更优选的， R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、 1-乙酰基哌啶-4-基、苯基、4-氟苄基、乙基环己基和二氟取代环己基； R3、R4和R5各自独立地选自氢和Cl~C4直链或支链烷基；更优选的，R 3、R4和R5各自 独立地选自氧、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；最优选的，R3、R4和Rg 各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
在通式（III)中， R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团：
-所述 取代基选自卤素、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支 链烷基羰氧基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、NR1(lRn、-C(=0) R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元环；优 选的，所述取代基选自卤素、Cl~C2烷基、Cl~C2卤代烷基、Cl~C2烷氧基、Cl~C2烷 基羰氧基、Cl~C2卤代烷氧基、NR 1(lRn、-C(=0) R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代 基连同取代基连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述 取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲 酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子 构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环； Rltl和R11各自独立地选自H、Cl~C4直链或支链烷基和-C (=0) R13 ;优选的，Rltl和Rn 各自独立地选自H、Cl~C2烷基和-C (=0) R13 ; R12选自Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2)和Cl~ C4直链或支链烷基氨基；优选的，R12选自Cl~C2烷基、Cl~C2烷氧基、羟基、氨基（NH2) 和Cl~C2烷基氨基； R13选自H和Cl~C4直链或支链烷基;优选的，R13选自H和Cl~C2直链或支链烷基； R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的Cl~C4直链或支链烷基和C3~C7环 烷基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤 代烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基羰基、Cl~C4直链或支链 卤代烷氧基和氨基；更优选的，R 2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡 喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基和二氟取代环己基； R3和R4各自独立地选自氢和Cl~C4直链或支链烷基；更优选的，R3和R 4各自独立地 选自氢*、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；最优选的，R3和&各自独立 地选自氢、甲基和乙基； R5和R6可以连接起来与
片段； R7 选自氢、C (=0) R8、C (=0) 0R8、C (=0) NR8R9 和 SO2R8 ;更优选的，R7 选自氢、C (=0) R8 和 SO2R8 ; R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：Cl~C4 直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、C3~C7环烷基和苄基，其中，所述取代基 选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支 链卤代烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基和氨基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、 甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基和氨基；优选的，R 8和R9各自独立地选自氢、Cl~C4直 链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基和C3~C7环烷基，更优选地，R 8和R9各自独 立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体或它们的混合物，其中通式（I)化合物选自下列化合物：
6. -种制备通式I所示的化合物的方法，其中nmxj的定义如权利要求 1所述，
该方法通过如下流程进行：
1) 将化合物A经亚胺化反应得到亚磺酰亚胺化合物B ; 2) 将亚磺酰亚胺化合物B经Mannich反应得到化合物C ; 3) 将化合物C脱亚磺酰基并进行叔丁氧羰基（BOC)保护得到化合物D ; 4) 将化合物D进行还原酯基反应并氧化得到化合物E ; 5) 将化合物E与化合物
,进行还原氨化反应得到化合物F ;
6) 将化合物F脱保护基,并与 进行缩合反应得到化合物I。
7. -种药物组合物，所述药物组合物含有：选自根据权利要求1-5中任一项所述的化 合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及它们的混合物中的一 种；和任选地药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对 映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备CCR5拮抗剂中的用途。
9. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对 映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的用途。
10. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
【专利摘要】提供了通式（I）所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物，以及以芳杂环甲醛为原料合成所述1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物的方法。所述化合物可以用作CCR5拮抗剂，用于治疗HIV感染。
【IPC分类】A61P31-18, C07D409-14, A61K31-454, C07D401-14, C07D451-04, A61K31-4545, C07D519-00, A61K31-46
【公开号】CN104744451
【申请号】CN201310746752
【发明人】柳红, 吴蓓丽, 郑永唐, 谢欣, 蒋华良, 彭攀峰, 罗荣华, 李静, 李建, 朱亚, 陈颖, 张浩楠, 杨柳萌, 周宇, 陈凯先
【申请人】中国科学院上海药物研究所
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月30日
【公告号】WO2015101265A1