一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及能够抑制酪氨酸激酶的药物阿法替尼的晶型 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼二马来酸盐（Afatinib dimaleate)，是表皮生长因子受体（EGFR)和人 表皮生长因子受体2 (HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，被批准用于治疗晚期非小细胞肺 癌（NSCLC)等疾病，其化学名为（2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-{[4-(N, N-二甲基 氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉二马来酸 盐；其结构如式（1)所示：
[0003]
【主权项】
1. 阿法替尼二马来酸盐的晶型I，所述晶型I的X-射线粉末衍射图中在20为 5. 45, 10. 92, 19. 85, 22. 05, 25. 57度的位置有峰，其中衍射角2 0为5. 45度的峰的相对强度 大于90 %，或者大于99 %，或者为100 %。
2. 权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图中在2 0为5. 45, 10. 92, 11. 39, 17 ? 52, 19. 85, 22. 05, 25. 57, 26. 14, 27. 93 度的位置有峰。
3. 权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图中在2 0为5. 45, 6. 22, 7. 32, 10. 9 2, 11. 39, 13. 05, 14. 92, 17. 52, 19. 85, 22. 05, 25. 57, 26. 14, 27. 93 度的位置有峰。
4. 权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图中在2 0为5. 45, 6. 22, 7. 32, 10. 9 2, 11. 39, 13. 05, 14. 92, 16. 82, 17. 52, 19. 85, 22. 05, 25. 57, 26. 14, 27. 93, 29. 64 度的位置有 峰。
5. 权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2 0 为5. 45度的峰的相对强度大于90%，或者大于99%，或者为100%。
6. 权利要求1-5任一所述的晶型I，其热重分析在50°C _125°C间有失重，失重4. 41 %。
7. 权利要求1-5任一所述的晶型I，其热重分析如图2所示。
8. 权利要求1-7任一所述的晶型I的制备方法，包括：将阿法替尼二马来酸盐溶解于 良溶剂中，降温至30°C -零下5°C，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，所述良溶剂选自：醇类溶剂，酮类溶剂，酯类溶剂， 烷烃类溶剂，醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺，水，或其组合；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或 其组合；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮或其组合；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯 或其组合；所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或其组合；所述醚类溶剂选自四 氢呋喃、二氧六环或其组合。
10. 根据权利要求8所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐加热回流溶于二氯甲烷中， 然后降温至25°C_20°C，析出晶体，然后固液分离，所得固体在空气中放置12小时-18小时 风干溶剂，得到晶型I产物。
【专利摘要】本发明一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型，涉及一种可用于治疗非小细胞肺癌的药物阿法替尼二马来酸盐的新晶型、其制备方法、药物组合物等，所述新晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.45度的位置有峰，其相对强度大于90％；并且所述晶型具有较好的流动相和低吸湿性等理化性质，可用于药物制剂。
【IPC分类】C07D405-12
【公开号】CN104744445
【申请号】CN201410839991
【发明人】杨凤智, 张海亮, 罗勇峰
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2014年12月29日