二聚化合物的制作方法
【专利说明】二聚化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及用作结合凋亡蛋白抑制剂（IAP)的SMAC蛋白的抑制剂，和/或结合 IAP的活化胱天蛋白酶蛋白的抑制剂的二聚化合物。这些分子有用于改善、治疗或控制癌 症，特别是实体瘤。
[0002] 这些化合物结合IAP蛋白（包括XIAP和cIAP)的BIR2或BIR2和BIR3域，导致 活化或再活化胱天蛋白酶级联，并以此用于治疗包括癌症的增殖性疾病。
[0003] 发明背景
[0004] 癌症是引起肿瘤局部扩张以及潜在的远端转移的非受控细胞生长疾病。癌症细胞 赖以生长的一种机制是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。已将凋亡途径改变与癌细胞抵 抗标准疗法，例如化学疗法或辐射，以及癌症的出现和进展相关联。参见，例如，E.Dean等 人?，"X-linkedinhibitorofapoptosisproteinasatherapeutictarget,''Expert Opin.Ther.Targets(2007) 11(11):1459-1471。
[0005] 凋亡细胞死亡的两种基本途径是内源性途径和外源性途径。内源性凋亡途径的启 动可通过各种机制，包括细胞压力和药物诱导的DNA损伤。外源性途径的启动可通过由趋 化因子活化死亡受体。任一途径的启动导致称作胱天蛋白酶的一类蛋白酶家族的活化。一 旦活化，胱天蛋白酶可用于裂开各种底物，产生导致效应器胱天蛋白酶3和7活化以及最终 的细胞死亡的级联事件。IAP蛋白家族可结合并抑制胱天蛋白酶的活性，从而抑制凋亡。参 见，例如Dean，supra，1460。
[0006] IAP可含有称作杆状病毒IAP重复（BIR)域的至多三个同源结构域拷贝，BIR1、 BIR2和BIR3。原型IAP，cIAP和XIAP的BIR3域，可结合并抑制活化胱天蛋白酶9。相比之下， BIR2域结合并抑制胱天蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(还称作DIABLO)可阻断IAP的BIR2 和BIR3域与活化胱天蛋白酶竞争，导致活化胱天蛋白酶从所述IAP释放并完成凋亡程序。 参见，例如S.Wang，"DesignofSmall-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists"， CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology348,D0I10.1007/82_2010_111, pp.89_113〇
[0007] 已报道肽和小分子结合cIAP和XIAP的BIR3域，模仿Smac蛋白的作用并释放活 化月光天蛋白酶。参见，例如Dean，supra;以及M.Gyrd-Hanse等人.，"IAPs:Fromcaspase inhibitorstomodulatorsofNF-kB,inflammationandcancer, "NatureReview/ Cancer，2010 年 8 月，Vol10:561-574。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明的一方面是式I化合物[0010]
【主权项】
1. 式I化合物 其中
Z选自以下基团： a) 任选被0R3、卤素和Cp6-烷基取代的芳基，和 b) 任选被芳基取代的杂芳基，所述芳基任选被氰基取代；X选自以下基团： a) Cu-烷基， b) Cp6-烷基-芳基-Cp6-烷基 c) 任选被Cp6-烷基和-O-芳基取代的芳基，和 d) 杂芳基； Q选自
R1选自基团H和氰基； R2选自以下基团： a) 任选被芳基取代的Cp6-烷基， b) 任选和苯基稠合的C3_7-环烷基， c) 苯基，和 d) C3_7-环烷基芳基；且 R3是C η-烷基； 或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述化合物，其中 Z选自以下基团： a) 任选被O-Cp6-烷基、卤素和Cp6-烷基取代的芳基，和 b) 任选被氰基-苯基取代的杂芳基； X选自以下基团： a) Cu-烷基， b) Cp6-烷基-芳基-Cp6-烷基 c) 任选被Cp6-烷基和-0-芳基取代的芳基，和 d)杂芳基； Q选自 R1选自基团H和氰基；
R2选自以下基团： a) 任选被芳基取代的Cp6-烷基， b) C3_7-环烷基， c) 苯基，和 d) 四氢萘基（tetralinyl)，和 或其药学上可接受的盐。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述化合物，其中Z是任选被O-C P6-烷基、卤素和 CV6-烷基取代的芳基。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述化合物，其中Z是任选被溴、甲氧基和甲基取代的萘 基。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述化合物，其中Z是6-溴-2-甲氧基-1-萘基。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述化合物，其中X是C η-烷基、杂芳基、芳基、被 CV6-烷基取代的芳基、Cp6-烷基-苯基-Cp6-烷基或苯基-0-苯基。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述化合物，其中X是苯基或萘基。
8. 根据权利要求1-6中任一项所述化合物，其中X是吡嗪基或吡啶基。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述化合物，其中Q是A。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述化合物，其中R 1是H。
11. 根据权利要求1-8中任一项所述化合物，其中Q是B。
12. 根据权利要求1-8和11中任一项所述化合物，其中R2是四氢萘基。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述化合物，其选自由以下构成的组： (2S) _2_ (甲基氨基）-N- [ (3S) -1- [4- [ (3S) _3_ [ [ (2S) _2_ (甲基氨基）丙酰基]氨 基]-5_[ (2-甲基-1-萘基）甲基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂革-1-羰基]苯 甲酰基]-5-[ (2-甲基-1-萘基）甲基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂卓-3-基] 丙酰胺， (2S)-2-氨基-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲 基]-l_[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基）丙 ?覉P 酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂卓-1-羰基]-2, 5-二甲基-苯甲酰 基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂卓_3_基]丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -I- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-5- [4- [ (3S) -I- [ (6-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-7-氰基-3- [[ (2S) -2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-2-氧代-3, 4-二 氛-1，5_苯并二氣杂車_5_幾基]苯甲醜基]_7_氛基_2_氧代_3, 4_二氛_1，5_苯并二 ?J·#* 氮杂丰_3_基]_2_ (甲基氨基）丙酰胺， (2S) -N-[ (3S) -5-[ (2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1-[4-[ (3S) -5-[ (2-甲氧基-1-萘基） 甲基]-3-[[ (2S) _2_(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂車 -1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂$ -3-基]-2-(甲基氨基）丙 酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (5-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [4- [ (3S) -5- [ (5-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-3-[[ (2S) -2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯 并二氣杂卓_1_幾基]苯甲醜基]_4_氧代_2, 3_二氛_1，5_苯并二氣杂卓_3_基]_2_(甲 基氨基）丙酰胺， (2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲 基]-l_[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基） 丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂幕-1-基]-2-氧代-乙基]苯基] 乙酰基]_4_氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂丰_3_基]_2_(甲基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [3- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲 氧基-1-萘基）甲基]-3-[[(2幻-2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二 氛-1，5_苯并二氣杂卓-1-基]_3_氧代-丙醜基]_4_氧代_2, 3_二氛_1，5_苯并二氣杂 卓_3_基]_2_ (甲基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [3- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-3-[[ (2S) -2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯 ? f-. 并二氮杂卓-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯并二氮杂卓-3-基]-2-(甲 基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [4- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-3-[[ (2S) -2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氢-1，5-苯 并二氣杂卓_1_幾基]苯甲醜基]_4_氧代_2, 3_二氛_1，5_苯并二氣杂卓_3_基]_2_(甲 基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [4- [ (3S